Cidofovir Tillomed

Cidofovir è indicato per il trattamento della retinite da citomegalovirus (CMV) negli adulti affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), senza disfunzioni renali. Deve essere utilizzato solo nel caso in cui altri medicinali siano considerati non idonei.

La terapia deve essere prescritta da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Prima di ciascuna somministrazione di Cidofovir, devono essere controllati i livelli di creatinina sierica e di proteinuria. Cidofovir deve essere somministrato insieme a probenecid per via orale e ad una soluzione salina per via endovenosa come descritto di seguito (vedere paragrafo 4.4. per le raccomandazioni su un uso appropriato e paragrafo 6.6. per le informazioni relative alla fornitura di probenecid).

Terapia d'attacco. Si consiglia una dose di cidofovir pari a 5 mg/kg di peso corporeo (tramite infusione endovenosa a velocità costante nell'arco di 1 ora) da somministrare una volta alla settimana per due settimane consecutive.

Terapia di mantenimento. A cominciare da due settimane dopo il termine della terapia d'attacco, la dose di mantenimento consigliata è pari a 5 mg/kg di peso corporeo (tramite infusione endovenosa a velocità costante nell'arco di 1 ora) da somministrare una volta ogni due settimane. La sospensione del trattamento di mantenimento con cidofovir deve essere considerato in conformità con le raccomandazioni locali per la gestione di pazienti con infezione da HIV.

La sicurezza e l'efficacia di cidofovir per il trattamento dell'infezione da CMV nei pazienti di età superiore ai 60 anni non sono state ancora stabilite. Dato che i soggetti anziani presentano spesso una riduzione della funzione glomerulare, occorre valutare con particolare attenzione la funzionalità renale di questi pazienti, sia prima che durante la somministrazione del medicinale.

L'insufficienza renale [clearance della creatinina ≤ 55 ml/min o proteinuria ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl)] è una controindicazione all'uso di cidofovir (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

Non sono state stabilite la sicurezza d'impiego e l'efficacia di cidofovir nei pazienti con malattie epatiche e pertanto il suo uso deve essere effettuato con cautela in questa popolazione di pazienti.

La sicurezza e l'efficacia di cidofovir nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Cidofovir non è raccomandato per l'uso nei bambini al di sotto di 18 anni di età.

Si raccomanda di adottare adeguate precauzioni, incluso l'uso di attrezzature di sicurezza appropriate per la preparazione, la somministrazione e lo smaltimento di cidofovir. La preparazione di cidofovir soluzione ricostituita deve essere eseguita in una cappa di sicurezza biologica a flusso laminare. Il personale addetto alla preparazione della soluzione ricostituita deve indossare guanti chirurgici, occhiali di sicurezza e un camice per sala operatoria aperto dietro e munito di polsini. Se cidofovir viene a contatto con la pelle o le mucose, sciacquare abbondantemente con acqua le parti colpite. (Vedere paragrafo 6.6.)

Cidofovir Tillomed 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato esclusivamente per infusione endovenosa. Non devono essere superate le dosi, la frequenza e la velocità di infusione raccomandate. Prima della somministrazione, cidofovir deve essere diluito in 100 ml di soluzione salina allo 0,9% (isotonica). Somministrare al paziente l'intero volume per via endovenosa, a velocità costante nell'arco di 1 ora, utilizzando una pompa per infusione standard. Al fine di minimizzare la potenziale nefrotossicità del medicinale, ciascuna infusione di Cidofovir Tillomed 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere preceduta dalla somministrazione orale di probenecid e dalla preidratazione per via endovenosa con soluzione salina (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione di Cidofovir è controindicata in pazienti che non possono assumere probenecid o altri medicinali contenenti zolfo (vedere paragrafo 4.4. Prevenzione della nefrotossicità).

Cidofovir è controindicato nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).

La somministrazione concomitante di cidofovir ed altri agenti potenzialmente nefrotossici è controindicata (vedere paragrafo 4.4.)

L'iniezione endo-oculare diretta di cidofovir è controindicata e potrebbe comportare una significativa diminuzione della pressione endo-oculare e una compromissione della vista.

Cidofovir Tillomed 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere usato solamente per infusione endovenosa e non deve essere somministrato mediante altre vie, inclusa l'iniezione endo-oculare o la via topica. L'infusione del medicinale deve essere praticata solamente in vene con adeguato flusso ematico che consenta una rapida diluizione e distribuzione.

La sicurezza d'impiego e l'efficacia di cidofovir non sono state dimostrate in malattie diverse dalla retinite da CMV negli adulti con AIDS.

Il trattamento con cidofovir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina ≤ 55 ml/min o con proteinuria ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl) perché non si conoscono i dosaggi ottimali per la terapia d'attacco e di mantenimento nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave. L'efficacia e la sicurezza di cidofovir in queste condizioni non sono state stabilite.

È stato osservato che l'emodialisi ad alto flusso riduce i livelli sierici di cidofovir di circa il 75%. La frazione della dose estratta durante l'emodialisi è pari a 51,9 ± 11,0%.

La nefrotossicità dose-dipendente è la principale tossicità dose-limitante correlata alla somministrazione di cidofovir (vedere paragrafo 4.8). La sicurezza di cidofovir non è stata valutata in pazienti in trattamento con altri agenti noti per essere potenzialmente nefrotossici (ad es. tenofovir, aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, pentamidina per via endovenosa, adefovir e vancomicina).

Cidofovir non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali che contengono tenofovir disoproxil fumarato per il rischio di sindrome di Fanconi (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda di interrompere la somministrazione degli agenti potenzialmente nefrotossici almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con cidofovir.

I pazienti in trattamento alla dose di 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg o 10 mg/kg che non assumevano contemporaneamente probenecid hanno sviluppato evidenze di danni a carico delle cellule tubulari prossimali, inclusa glicosuria, e riduzioni della fosfatasi sierica, acido urico e bicarbonato, ed aumenti della creatinina sierica. I segni di nefrotossicità sono stati parzialmente reversibili in alcuni pazienti. L'uso concomitante di probenecid è essenziale per ridurre la nefrotossicità pronunciata di cidofovir in modo tale da ottenere una terapia a base di cidofovir con rapporto rischio/beneficio accettabile.

La terapia deve essere accompagnata dalla somministrazione di probenecid per via orale e da un'adeguata pre-idratazione con soluzione fisiologica per via endovenosa (vedere paragrafo 6.6. per informazioni sulla fornitura di probenecid) insieme ad ogni dose di cidofovir. Tutti gli studi clinici relativi alla valutazione dell'efficacia clinica sono stati eseguiti usando probenecid in concomitanza con cidofovir. Due grammi di probenecid devono essere somministrati 3 ore prima della dose di cidofovir e 1 grammo somministrato dopo 2 e 8 ore dal termine dell'infusione di 1 ora di cidofovir (per un totale di 4 grammi). Al fine di ridurre la potenziale nausea e/o vomito associato con la somministrazione di probenecid, i pazienti devono essere incoraggiati ad assumere cibo prima di ogni dose di probenecid. Potrebbe essere necessario l'uso di anti-emetici.

In pazienti che sviluppano sintomi di allergia o ipersensibilità al probenecid (per esempio eruzione cutanea, febbre, brividi e anafilassi) occorre prendere in considerazione l'impiego profilattico o terapeutico di un appropriato antistaminico e/o paracetamolo.

La somministrazione di cidofovir è controindicata in pazienti che non sono in grado di ricevere probenecid a causa di una ipersensibilità clinicamente significativa al principio attivo o al medicinale o ad altri medicinali contenenti zolfo. L'uso di cidofovir senza somministrazione concomitante di probenecid non è stato verificato clinicamente. Non si raccomanda di utilizzare un programma di desensibilizzazione al probenecid.

In aggiunta al probenecid i pazienti devono ricevere un totale di 1 litro di soluzione salina allo 0,9% (isotonica) per via endovenosa immediatamente prima di ciascuna infusione di cidofovir. I pazienti che possono tollerare un carico di fluidi addizionale possono ricevere fino ad un totale di 2 litri di soluzione salina allo 0,9% per via endovenosa con ciascuna dose di cidofovir. Un primo litro di soluzione salina dovrebbe essere infuso in 1 ora immediatamente prima della infusione di cidofovir e un secondo litro, se somministrato, in 1-3 ore iniziando simultaneamente con l'infusione di cidofovir o iniziando immediatamente dopo l'infusione di cidofovir.

La terapia con cidofovir dovrebbe essere interrotta ed è consigliata una idratazione per via endovenosa se la creatinina sierica aumenta di ≥ 44 μmol/l (≥ 0,5 mg/dl) o se si sviluppa una proteinuria persistente ≥ 2+. Nei pazienti che mostrano proteinuria ≥ 2+ deve essere effettuata una idratazione endovenosa e ripetuto il test. Se in seguito a idratazione si osserva ancora una proteinuria ≥ 2+ la terapia con cidofovir deve essere interrotta. La somministrazione continua di cidofovir a pazienti con proteinuria persistente ≥ 2+ seguita da idratazione endovenosa potrebbe condurre a una ulteriore evidenza di danno del tubulo prossimale, con glicosuria, diminuzione del fosfato sierico, acido urico e bicarbonato ed aumenti della creatinina sierica.

In caso di alterazioni della funzionalità renale è necessario sospendere ed eventualmente interrompere il trattamento. Per i pazienti che presentano una guarigione completa della tossicità renale associata al trattamento con cidofovir, il rapporto rischio-beneficio di una ripresa del trattamento non è stato ancora valutato.

La proteinuria sembra essere un indicatore precoce e sensibile della nefrotossicità indotta da cidofovir. Nei pazienti in trattamento con cidofovir si devono determinare la creatinina sierica ed i livelli di proteinuria su campioni prelevati nelle 24 ore che precedono la somministrazione di ogni singola dose di cidofovir. La conta differenziale dei leucociti deve essere anch'essa eseguita prima di ogni dose di cidofovir (vedere paragrafo 4.8).

Eventi oculari Ai pazienti in trattamento con cidofovir devono essere richiesti esami oftalmologici di follow-up su base regolare per la possibile comparsa di uveite/irite e ipotonia oculare. In caso di uveite/irite la somministrazione di cidofovir deve essere interrotta se non si ottiene risposta al trattamento con corticosteroidi somministrati per via topica, oppure se le condizioni peggiorano o se dopo un trattamento con risultati positivi, si ripresenta irite/uveite.

Cidofovir deve essere considerato potenzialmente cancerogeno nell'uomo (vedere paragrafo 5.3).

Occorre valutare con cautela se sia opportuno o meno instaurare una terapia con cidofovir in pazienti affetti da diabete mellito, in quanto si tratta di soggetti potenzialmente esposti ad un maggior rischio di sviluppare ipotonia oculare.

I pazienti di sesso maschile devono essere avvertiti che cidofovir ha causato riduzione del peso testicolare e ipospermia nell'animale. Sebbene queste alterazioni non siano state osservate negli studi clinici con cidofovir, tuttavia potrebbero verificarsi anche nei soggetti umani e provocare infertilità. Gli uomini devono essere avvertiti della necessità di fare uso di metodi contraccettivi di barriera durante e nei 3 mesi che seguono il trattamento con cidofovir (vedere paragrafo 4.6 e 5.3).

Deve proseguire l'impiego delle necessarie misure precauzionali per prevenire la trasmissione dell'HIV.

Ogni flaconcino di questo medicinale contiene 57 mg di sodio per flaconcino (5 ml) equivalenti al 3 % dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS, pari a 2 g di sodio per un adulto.

Vi è il rischio che l'uso concomitante di cidofovir con medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato possa portare ad una interazione medicinale dinamica e aumentare il rischio di sindrome di Fanconi (vedere paragrafo 4.4).

Probenecid aumenta l'AUC di zidovudina. I pazienti in trattamento con entrambi i medicinali devono essere attentamente monitorati per il rischio di tossicità ematologica indotta da zidovudina.

Per le appropriate raccomandazioni degli altri NRTI somministrati insieme a probenecid, si rimanda ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Le interazioni di cidofovir/probenecid e dei medicinali anti-HIV o dei medicinali utilizzati per il trattamento delle comuni infezioni virali croniche in questa popolazione, come HCV e l'epatite HBV correlata, non sono state studiate mediante sperimentazione clinica.

È noto che probenecid aumenta l'esposizione a molte sostanze (ad esempio, paracetamolo, aciclovir, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, acido aminosalicilico, barbiturici, benzodiazepine, bumetamide, clofibrato, metotrexato, famotidina, furosemide, agenti anti-infiammatori non steroidei, teofillina e zidovudina).

Pertanto, quando cidofovir/probenecid vengono prescritti insieme ad altri medicinali, è importante che il medico consulti il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del probenecid (o un appropriato testo di riferimento sui medicinali) e le informazioni sulla prescrizione degli altri medicinali somministrati insieme per ottenere informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali ed altre informazioni specifiche di quel prodotto.

A causa del potenziale genotossico del Cidofovir (vedere il paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con cidofovir e per un mese dopo il completamento del trattamento.

Si raccomanda agli uomini di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non concepire un bambino durante il trattamento con cidofovir e per tre mesi dopo il completamento del trattamento.

I dati relativi all'uso di cidofovir in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Cidofovir non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non è noto se cidofovir/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con cidofovir.

Non ci sono studi di fertilità con cidofovir nell'uomo o nella donna. I pazienti di sesso maschile devono essere avvertiti che cidofovir ha causato riduzione del peso testicolare e ipospermia nell'animale. Sebbene queste alterazioni non siano state osservate negli studi clinici con cidofovir, tuttavia potrebbero verificarsi anche nei soggetti umani e provocare infertilità.

Cidofovir altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con cidofovir è possibile che si verifichino reazioni avverse come ad esempio l'astenia. Si raccomanda al medico di parlare di questa eventualità con i pazienti e di consigliarli in base alle condizioni patologiche individuali e al grado di tolleranza al medicinale

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate nel corso degli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing e suddivise secondo Sistema Organo Classe (SOC) e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse identificate nell'esperienza post-marketing sono riportate in corsivo.

Nel corso della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di insufficienza renale (oltre ad eventi possibilmente causati dall'insufficienza renale, ad es. aumento della creatinina, proteinuria, glicosuria), alcuni dei quali fatali. Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta dopo solo una o due dosi di cidofovir.

In caso di glicosuria, proteinuria/aminoaciduria, ipouricemia, ipofosfatemia e/o ipopotassiemia è necessario prendere subito in considerazione un'eventuale sindrome di Fanconi correlata a cidofovir.

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate al probenecid sulla base dell'esperienza relativa agli studi clinici:

Inoltre, il probenecid può anche causare altre reazioni avverse incluse anoressia, dolore gengivale, rossore al viso, alopecia, capogiri, anemia e pollachiuria. Si sono verificate reazioni di ipersensibilità quali dermatite, prurito, orticaria e, raramente, anafilassi e sindrome di Stevens Johnson. Ci sono state segnalazioni di leucopenia, necrosi epatica, sindrome nefrotica e anemia aplastica. Si è verificata anche anemia emolitica che può essere associata a carenza di G6PD. Pertanto, quando probenecid viene somministrato insieme a cidofovir, è importante che il medico consulti il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del probenecid (o un appropriato testo di riferimento sui medicinali) per informazioni complete sul profilo di sicurezza del medicinale e sulle altre caratteristiche del prodotto.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Sono stati riportati due casi di sovradosaggio di Cidofovir. In entrambi i casi, il sovradosaggio si è verificato durante la prima dose di induzione e non sono state somministrate altre dosi di cidofovir. Un paziente aveva ricevuto una dose singola di 16,4 mg/kg e l'altro paziente aveva ricevuto una dose singola di 17,3 mg/kg.

Uno di questi pazienti aveva evidenziato una lieve alterazione transitoria della funzionalità renale, mentre nell'altro paziente non era stata riscontrata alcuna alterazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).

Entrambi i pazienti sono stati ospedalizzati e trattati con dosi profilattiche di probenecid per via orale e idratazione intensa per un periodo da 3 a 7 giorni.

2 anni.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 36 ore a 2-8ºC.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'impiego sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e convalidate. Il congelamento non è raccomandato. Prima dell'uso, è necessario riportare a temperatura ambiente le soluzioni precedentemente conservate in frigorifero.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non refrigerare o congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere paragrafo 6.3.

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili