Carboplatino Aurobindo Italia

** I pazienti sono considerati fortemente pretrattati se hanno ricevuto uno dei seguenti agenti:

La terapia con Carboplatino Aurobindo Italia deve essere interrotta in caso di tumore non responsivo, malattia in progressione e/o insorgenza di effetti indesiderati non tollerabili.

La terapia non deve essere ripetuta prima di quattro settimane dalla fine dell'ultimo ciclo di carboplatino e/o fino a quando la conta dei neutrofili non sia almeno di 2.000 cellule/mm³ e quella delle piastrine di almeno

100.000 cellule/mm³.

Una riduzione del dosaggio iniziale pari al 20-25% è consigliabile per quei pazienti che presentano fattori di rischio come precedenti trattamenti mielosoppressivi o condizioni generali scadenti (ECOG-Zubrod 2-4 o Karnofsky inferiore a 80).

Durante i cicli iniziali di trattamento con carboplatino si consiglia di determinare il nadir ematologico con controlli settimanali della conta ematica al fine di effettuare i successivi adeguamenti di dosaggio.

Aghi o set per infusione contenenti parti in alluminio che possono venire a diretto contatto con carboplatino non devono essere usati per la preparazione o la somministrazione. L'alluminio può interagire con l'iniezione di carboplatino causando formazione di precipitati e/o perdita di attività.

Per la preparazione e la somministrazione devono essere rispettate le misure di sicurezza per le sostanze pericolose. La preparazione deve essere eseguita da personale specializzato in un utilizzo sicuro, indossando guanti protettivi, maschera facciale e indumenti protettivi.

I pazienti con valori di clearance della creatinina inferiori a 60 ml/min sono a maggior rischio di grave mielosoppressione. La frequenza di grave leucopenia, neutropenia o trombocitopenia può essere mantenuta intorno al 25% con le seguenti raccomandazioni sul dosaggio:

Non sono disponibili dati sufficienti a suggerire uno schema posologico sull'uso di carboplatino per iniezione in pazienti con clearance della creatinina uguale o inferiore a 15 ml/min.

Le suddette raccomandazioni posologiche si riferiscono al ciclo iniziale di trattamento. I successivi dosaggi dovranno essere aggiustati in base alla tolleranza del paziente e ad un livello di mielosoppressione accettabile.

Per un uso ottimale di carboplatino in associazione con altri farmaci mielosoppressivi occorre effettuare aggiustamenti di dosaggio in base al regime e al programma adottati.

Nei pazienti di età superiore a 65 anni, durante il primo e i successivi cicli terapeutici è necessario un aggiustamento della dose di carboplatino in base alle condizioni generali e alla funzionalità renale.

Non sono disponibili dati sufficienti per consigliare un dosaggio nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

Carboplatino deve essere usato unicamente per via endovenosa.

Il medicinale deve essere diluito prima dell'infusione. Per le informazioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

Per la preparazione e la somministrazione devono essere rispettate le misure di sicurezza per le sostanze pericolose. La preparazione deve essere eseguita da personale specializzato in un utilizzo sicuro, indossando guanti protettivi, maschera facciale e indumenti protettivi.

La terapia di carboplatino per iniezione in combinazione con altre forme di trattamento mielosoppressivo deve essere pianificata con molta attenzione in termini di dosaggi e tempi, al fine di ridurre al minimo gli effetti additivi.

Nei pazienti che soffrono di grave mielosoppressione può essere necessaria una terapia trasfusionale di supporto.

In pazienti trattati con carboplatino è stata segnalata anemia emolitica con presenza di anticorpi sierologici indotti dal farmaco. Questo evento può essere fatale.

Leucemia promielocitica acuta e sindrome mielodisplastica (SMD)/leucemia mieloide acuta (LMA) sono state segnalate anni dopo la terapia con carboplatino e altri trattamenti antineoplastici.

Gli effetti mielosoppressivi possono sommarsi a quelli della chemioterapia concomitante. I pazienti con mielosoppressione grave e persistente sono ad alto rischio di complicanze infettive, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). Se si verifica uno qualsiasi di questi eventi, la somministrazione di carboplatino deve essere sospesa e si deve prendere in considerazione la modifica della dose o l'interruzione del trattamento.

Con il carboplatino si può riscontrare compromissione della funzionalità renale ed epatica. Dosi molto elevate di carboplatino (≥ 5 volte la dose raccomandata in monoterapia) hanno provocato gravi alterazioni della funzionalità epatica e/o renale. Non è chiaro se un programma di idratazione appropriato possa superare gli effetti sulla funzione renale. In presenza di alterazione da moderata a grave nei test di funzionalità renale o epatica, è necessaria la riduzione della dose o l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l'effetto del carboplatino sul sistema emopoietico è più pronunciato e ad azione prolungata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. In questo gruppo a rischio, la terapia con carboplatino deve essere eseguita con particolare cautela (vedere paragrafo 4.2). Sebbene non sia stata riscontrata alcuna evidenza clinica sulla nefrotossicità composita, si raccomanda di non associare carboplatino con aminoglicosidi o altri composti nefrotossici (vedere paragrafo 4.5).

La compromissione della funzionalità renale è più probabile nei pazienti che hanno precedentemente manifestato nefrotossicità a seguito della terapia con cisplatino.

Malattia veno-occlusiva epatica

Sono stati segnalati casi di malattia veno-occlusiva epatica (sindrome da ostruzione sinusoidale), alcuni dei quali sono stati fatali. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di anomalie della funzionalità epatica o ipertensione portale non chiaramente dovuti alle metastasi epatiche.

Come con altri medicinali a base di platino, possono verificarsi reazioni allergiche che compaiono più spesso durante la perfusione e richiedono l'interruzione della perfusione e un appropriato trattamento sintomatico. Sono state segnalate rare reazioni allergiche al carboplatino, ad es. eruzione cutanea eritematosa, febbre senza causa apparente o prurito. Raramente si sono verificati anafilassi, angioedema e reazioni anafilattoidi inclusi broncospasmo, orticaria ed edema facciale. Reazioni crociate, talvolta fatali, sono state riportate con tutti i composti del platino (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere osservati attentamente per possibili reazioni allergiche e gestiti con un'appropriata terapia di supporto, inclusi antistaminici, adrenalina e/o glucocorticoidi.

È probabile che l'incidenza e la gravità della tossicità siano maggiori nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza trattamenti estesi per la loro malattia, che presentano scarse condizioni generali e che sono in età avanzata. I parametri della funzionalità renale devono essere valutati prima, durante e dopo la terapia con carboplatino.

Sebbene la tossicità neurologica periferica sia generalmente comune e lieve, limitata alla parestesia e alla diminuzione dei riflessi osteotendinei, la sua frequenza è aumentata nei pazienti di età superiore ai 65 anni e/o nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino. Il monitoraggio e gli esami neurologici devono essere effettuati a intervalli regolari.

Disturbi visivi, compresa la perdita della vista, sono stati riportati dopo l'uso di carboplatino per iniezione a dosi superiori a quelle raccomandate nei pazienti con compromissione renale. La vista sembra ripristinarsi totalmente o in misura significativa entro poche settimane dall'interruzione di queste alte dosi.

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS)

Casi di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) sono stati segnalati in pazienti trattati con carboplatino in chemioterapia di combinazione. La RPLS è una condizione neurologica rara, reversibile dopo l'interruzione del trattamento, in rapida evoluzione, che può includere convulsioni, ipertensione, mal di testa, confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS si basa sulla conferma mediante imaging cerebrale, preferibilmente MRI (Magnetic Resonance Imaging).

Difetti dell'udito sono stati riportati durante la terapia con carboplatino.

Ototossicità nei bambini

L'ototossicità può essere più pronunciata nei bambini. Casi di perdita dell'udito ad insorgenza tardiva sono stati riportati in pazienti pediatrici. In questa popolazione è raccomandato un follow-up audiometrico a lungo termine.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Successivamente alla sua immissione in commercio, in pazienti ai quali viene somministrato carboplatino da solo o in combinazione con altri agenti chemioterapici, è stata segnalata la sindrome da lisi tumorale (SLT). I pazienti ad alto rischio di SLT, quali i pazienti con alto tasso proliferativo, carico tumorale elevato e alta sensibilità agli agenti citotossici, devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate le precauzioni appropriate.

Negli studi che prevedevano la terapia di combinazione con carboplatino e ciclofosfamide, i pazienti anziani trattati con carboplatino avevano maggiori probabilità di sviluppare trombocitopenia grave rispetto ai pazienti più giovani. Poiché la funzione renale è spesso ridotta negli anziani, questa deve essere considerata quando si determina il dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi da agenti chemioterapici, compreso il carboplatino, può provocare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti trattati con carboplatino. Possono essere somministrati vaccini inattivati; tuttavia, la risposta a questi vaccini può essere ridotta.

Reazioni di ipersensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità che sono progredite fino alla sindrome di Kounis (arteriospasmo coronarico allergico acuto che può provocare infarto del miocardio, vedere paragrafo 4.8).

Il potenziale cancerogeno del carboplatino non è stato studiato, ma è stato segnalato che composti con meccanismi di azione e mutagenicità simili sono cancerogeni (vedere paragrafo 5.3).

La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di carboplatino nei bambini non sono dimostrate.

Il carboplatino può causare nausea e vomito. È stato riportato che la premedicazione con antiemetici è utile nel ridurre l'incidenza e l'intensità di questi effetti.

Strumentazioni contenenti alluminio non devono essere utilizzate durante la preparazione e la somministrazione di carboplatino (vedere paragrafo 6.2). L'alluminio può interagire con l'iniezione di carboplatino causando formazione di precipitati e/o perdita di attività.

Si raccomanda agli uomini in età sessualmente matura trattati con carboplatino di non procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo, e di chiedere consigli sulla conservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con carboplatino.

Le donne in età fertile devono essere avvisate di non intraprendere una gravidanza. Il carboplatino non deve essere somministrato a donne in gravidanza o in età fertile che potrebbero iniziare una gravidanza, a meno che i potenziali benefici per la madre non superino i possibili rischi per il feto.

Se questo medicinale viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante il trattamento con questo medicinale, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

È stata osservata anemia, con valori di emoglobina inferiori a 8 g/dl, nel 15% dei pazienti con valori ematologici basali nella norma. L'incidenza di anemia aumenta con l'aumentare dell'esposizione a carboplatino per iniezione.

Reazioni allergiche:

Reazioni di tipo anafilattico, a volte fatali, possono verificarsi più spesso nei minuti successivi all'iniezione del medicinale: edema facciale, dispnea, tachicardia, bassa pressione sanguigna, orticaria, shock anafilattico, broncospasmo (vedere paragrafo 4.4).

Queste reazioni sono analoghe a quelle osservate dopo somministrazione di altri composti contenenti platino e devono essere gestite con un'appropriata terapia di supporto.

Elettroliti:

Diminuzioni di sodio, potassio, calcio e magnesio si osservano rispettivamente nel 29%, 20%, 22% e 29% dei pazienti. In particolare, sono stati riportati casi di iponatriemia precoce. Le perdite di elettroliti sono minori e per lo più seguono un decorso senza sintomi clinici.

Neurotossicità:

La neuropatia periferica (principalmente parestesie e diminuzione dei riflessi osteotendinei) si è verificata nel 4% dei pazienti a cui è stato somministrato carboplatino per iniezione. I pazienti di età superiore ai 65 anni e i pazienti precedentemente trattati con cisplatino, così come quelli sottoposti a trattamento prolungato con carboplatino per iniezione, sembrano essere maggiormente a rischio.

Nell'1% dei pazienti si sono verificati disturbi sensoriali clinicamente significativi (cioè disturbi visivi e alterazioni del gusto).

La frequenza complessiva degli effetti collaterali neurologici sembra essere aumentata nei pazienti che ricevono carboplatino per iniezione in combinazione. Ciò può anche essere correlato ad un'esposizione cumulativa più lunga.

Ototossicità:

Difetti uditivi al di fuori della gamma del parlato con disturbi nella gamma ad alta frequenza (4.000-8.000 Hz) sono stati riscontrati in indagini audiometriche seriali con una frequenza del 15%. Sono stati segnalati casi molto rari di ipoacusia.

Nei pazienti con apparato uditivo predanneggiato a causa del cisplatino, durante il trattamento con carboplatino talvolta si verifica un'ulteriore esacerbazione della funzione uditiva.

Il vomito si verifica nel 65% dei pazienti, in un terzo dei quali è grave. La nausea si verifica in un ulteriore 15%. I pazienti precedentemente trattati (in particolare quelli pretrattati con cisplatino) sembrano essere più inclini a manifestare vomito. Nausea e vomito sono generalmente ritardati fino a 6-12 ore dopo la somministrazione di carboplatino.

Questi effetti generalmente scompaiono entro 24 ore dal trattamento e normalmente rispondono o possono essere prevenuti dai medicinali antiemetici. Il vomito è più probabile quando carboplatino per iniezione viene somministrato in combinazione con altri composti emetizzanti. Ulteriori disturbi gastrointestinali sono stati dolore nell'8% dei pazienti, diarrea e costipazione nel 6% dei pazienti.

In pazienti con valori basali normali, sono state osservate alterazioni della funzionalità epatica, tra cui aumento della bilirubina totale nel 5%, SGOT nel 15% e fosfatasi alcalina nel 24% dei pazienti. Queste alterazioni erano generalmente lievi e reversibili in circa la metà dei pazienti.

In un numero limitato di pazienti che hanno ricevuto dosi molto elevate di carboplatino per iniezione e trapianto autologo di midollo osseo, si è verificato un grave aumento dei test di funzionalità epatica.

Raro: Dopo somministrazione di alte dosi di carboplatino si sono verificati casi di necrosi acuta e fulminante delle cellule epatiche.

Quando somministrato alle dosi abituali, lo sviluppo di una funzione renale anormale è stato raro, nonostante il fatto che il carboplatino per iniezione sia stato somministrato senza idratazione di liquidi ad alto volume e/o diuresi forzata. L'aumento di creatinina sierica si verifica nel 6% dei pazienti, l'aumento di azoto ureico nel sangue nel 14% e di acido urico nel 5% dei pazienti. Questi effetti sono generalmente lievi e sono reversibili in circa la metà dei pazienti. La clearance della creatinina ha dimostrato di essere la misura della funzionalità renale più sensibile nei pazienti che ricevono carboplatino per iniezione. Il ventisette percento (27%) dei pazienti che hanno un valore basale di 60 ml/min o superiore, sperimenta una riduzione della clearance della creatinina durante la terapia con carboplatino per iniezione. L'incidenza e la gravità della nefrotossicità possono aumentare nei pazienti con funzionalità renale già compromessa prima del trattamento con carboplatino. Non è chiaro se un programma di idratazione appropriato possa superare tale effetto, ma è necessaria una riduzione del dosaggio o l'interruzione della terapia in presenza di moderata alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina 41-59 ml/min) o grave compromissione renale (clearance della creatinina 21-40 ml/min). Il carboplatino è controindicato nei pazienti con una clearance della creatinina pari o inferiore a 20 ml/min.

Sono stati segnalati tumori maligni acuti secondari dopo terapie combinate citostatiche contenenti carboplatino.

Occasionalmente sono stati osservati alopecia, febbre e brividi, mucosite, astenia, malessere e disgeusia.

Sono stati segnalati casi isolati di sindrome emolitico-uremica.

Sono stati segnalati casi isolati di incidenti cardiovascolari (insufficienza cardiaca, embolia) e casi isolati di incidenti cerebrovascolari.

Sono stati segnalati casi di ipertensione. Reazioni locali:

Sono state segnalate reazioni al sito di iniezione (bruciore, dolore, arrossamento, gonfiore, orticaria, necrosi in relazione allo stravaso).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Si sono verificati anche i seguenti effetti indesiderati non ematologici: disturbi della funzionalità renale con riduzione del 50% della velocità di filtrazione glomerulare, neuropatia, ototossicità, perdita della vista, iperbilirubinemia, mucosite, diarrea, nausea e vomito con cefalea, eritema e grave infezione. Nella maggior parte dei casi, i disturbi dell'udito sono stati transitori e reversibili.

Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio di carboplatino. Le complicanze previste del sovradosaggio sarebbero correlate alla mielosoppressione, così come alla compromissione della funzione epatica, renale e uditiva. Il trapianto di midollo osseo e le trasfusioni (trombociti, sangue) possono essere misure efficaci per gestire gli effetti collaterali ematologici. L'uso di dosi di carboplatino per iniezione superiori a quelle raccomandate è stato associato a perdita della vista (vedere paragrafo 4.4).