Blincyto

BLINCYTO è indicato in monoterapia per il trattamento di adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, positiva per CD19. I pazienti con LLA da precursori delle cellule B positiva per il cromosoma Philadelphia devono non aver risposto al trattamento con almeno 2 inibitori della tirosin chinasi (TKI) e non devono avere opzioni di trattamento alternative.

BLINCYTO è indicato in monoterapia per il trattamento di adulti con LLA da precursori delle cellule B negativa per il cromosoma Philadelphia, positiva per il CD19, in prima o seconda remissione completa con malattia minima residua (MRD), superiore o uguale allo 0,1%.

BLINCYTO è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno con LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, positiva per CD19, negativa per il cromosoma Philadelphia, in recidiva dopo aver ricevuto almeno due precedenti terapie o in recidiva dopo allotrapianto di cellule staminali ematopoietiche.

BLINCYTO è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno con LLA da precursori delle cellule B in prima recidiva ad alto rischio, positiva per CD19, negativa per il cromosoma Philadelphia, come parte della terapia di consolidamento (vedere paragrafo 4.2).

Il trattamento deve essere iniziato sotto la direzione e la supervisione di medici esperti nel trattamento delle malattie ematologiche maligne. Ai pazienti trattati con BLINCYTO devono essere forniti l'opuscolo educazionale per pazienti e assistenti domiciliari e la scheda paziente.

Per il trattamento della LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria si raccomanda il ricovero in fase di inizio, almeno per i primi 9 giorni del primo ciclo e per i primi 2 giorni del secondo ciclo.

Per il trattamento della LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva e negativa per il cromosoma Philadelphia si raccomanda il ricovero almeno per i primi 3 giorni del primo ciclo e per i primi 2 giorni dei cicli successivi.

Per i pazienti pediatrici con LLA da precursori delle cellule B in prima recidiva ad alto rischio, si raccomanda il ricovero almeno per i primi 3 giorni del ciclo.

In pazienti con storia o presenza di patologie del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.4) si raccomanda il ricovero per almeno i primi 14 giorni del primo ciclo. Nel secondo ciclo, si raccomanda il ricovero per un minimo di 2 giorni e la valutazione clinica deve essere basata sulla tollerabilità a BLINCYTO nel primo ciclo. Si deve prestare cautela in quanto sono stati osservati casi di manifestazione tardiva dei primi eventi neurologici.

Per l'inizio e la ripresa di tutti i cicli successivi (ad es., se il trattamento viene interrotto per 4 o più ore) si raccomanda la supervisione di un operatore sanitario o il ricovero.

I pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria possono ricevere 2 cicli di trattamento. Ciascun ciclo di trattamento consiste in 28 giorni (4 settimane) di infusione continua. Ogni ciclo di trattamento è separato dal successivo da un intervallo di 14 giorni (2 settimane) libero da trattamento.

I pazienti che ottengono una remissione completa (CR/CRh*) dopo 2 cicli di trattamento possono essere sottoposti fino a 3 cicli aggiuntivi di terapia di consolidamento con BLINCYTO, sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale.

La dose giornaliera raccomandata dipende dal peso corporeo (vedere tabella 1). I pazienti con peso pari o superiore a 45 kg ricevono una dose fissa, mentre per i pazienti con peso inferiore a 45 kg la dose è calcolata utilizzando la superficie corporea (Body Surface Area, BSA).

I pazienti pediatrici con LLA da precursori delle cellule B in prima recidiva ad alto rischio possono essere sottoposti a 1 ciclo di trattamento con BLINCYTO dopo terapia di induzione e 2 blocchi di chemioterapia di consolidamento. Ciascun ciclo di trattamento consiste in 28 giorni (4 settimane) di infusione continua. In tabella 2 è indicata la dose giornaliera raccomandata a seconda del peso corporeo per i pazienti pediatrici.

In pazienti adulti deve essere somministrato desametasone 20 mg endovena 1 ora prima dell'inizio di ciascun ciclo di terapia con BLINCYTO.

In pazienti pediatrici deve essere somministrato desametasone 10 mg/m² (non superiore a 20 mg) per via orale o endovenosa da 6 a 12 ore prima dell'inizio della terapia con BLINCYTO (giorno 1, ciclo 1). In seguito deve essere somministrato desametasone 5 mg/m² per via orale o endovenosa entro 30 minuti prima dell'inizio della terapia con BLINCYTO (giorno 1, ciclo 1).

È raccomandato l'uso di antipiretici (ad es., paracetamolo) per la riduzione della piressia durante le prime 48 ore di ogni ciclo di trattamento.

La profilassi chemioterapica intratecale è raccomandata prima e durante il trattamento con BLINCYTO per prevenire una recidiva di LLA a carico del sistema nervoso centrale.

Trattare con desametasone (non superare i 24 mg/die) i pazienti con ≥ 50% di blasti leucemici nel midollo osseo o conte di blasti leucemici nel sangue periferico > 15.000/microlitro.

Quando si considera di usare BLINCYTO come trattamento della LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva e negativa per il cromosoma Philadelphia, si deve confermare la MRD quantificabile con un saggio validato con una sensibilità minima di 10^-4 (vedere paragrafo 5.1). I test clinici della MRD, indipendentemente dalla tecnica scelta, devono essere eseguiti da un laboratorio qualificato che abbia familiarità con la tecnica usata, seguendo le linee guida tecniche stabilite.

I pazienti possono ricevere 1 ciclo di trattamento di induzione seguito da un massimo di 3 cicli aggiuntivi di trattamento di consolidamento con BLINCYTO. Un singolo ciclo di trattamento di induzione o consolidamento con BLINCYTO è di 28 giorni (4 settimane) di infusione endovenosa continua seguito da 14 giorni (2 settimane) di intervallo libero da trattamento (totale 42 giorni). La maggioranza dei pazienti che risponde a Blinatumomab raggiunge una risposta dopo 1 ciclo (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, il medico curante deve valutare i possibili benefici e rischi associati a continuare la terapia in pazienti che non mostrano miglioramento ematologico e/o clinico dopo 1 ciclo di trattamento.

Dose raccomandata (per pazienti di almeno 45 kg di peso):

Deve essere somministrato prednisone 100 mg endovena o equivalente (per es., desametasone 16 mg) 1 ora prima dell'inizio di ciascun ciclo di terapia con BLINCYTO.

È raccomandato l'uso di antipiretici (ad es., paracetamolo) per la riduzione della piressia durante le prime 48 ore di ogni ciclo di trattamento.

La profilassi chemioterapica intratecale è raccomandata prima e durante il trattamento con BLINCYTO per prevenire una recidiva di LLA a carico del sistema nervoso centrale.

Per pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria e pazienti con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva e negativa per il cromosoma Philadelphia che ricevono BLINCYTO si deve valutare la sospensione temporanea o definitiva di BLINCYTO, come opportuna, nel caso si manifestino le seguenti tossicità severe (grado 3) o pericolose per la vita (grado 4) (vedere paragrafo 4.4): sindrome da rilascio di citochine, sindrome da lisi tumorale, tossicità neurologica, livelli elevati di enzimi epatici e qualsiasi altra tossicità clinicamente rilevante.

Se l'interruzione del trattamento dopo una reazione avversa non si protrae per più di 7 giorni, proseguire lo stesso ciclo fino a un totale di 28 giorni di infusione inclusi il giorno precedente e il giorno successivo all'interruzione di tale ciclo. Se l'interruzione dovuta a reazione avversa si protrae per più di 7 giorni, iniziare un nuovo ciclo. Se la tossicità impiega più di 14 giorni a risolversi, sospendere definitivamente il trattamento con BLINCYTO, salvo diversa indicazione descritta nella tabella seguente.

* Sulla base della versione 4.0 del Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) dell'NCI. Il grado 3 è grave e il grado 4 è potenzialmente fatale.

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni), vedere paragrafo 5.1. L'esperienza con BLINCYTO in pazienti di età ≥ 75 anni è limitata.

Sulla base delle analisi di farmacocinetica non risulta necessario un aggiustamento della dose in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO non sono state studiate in pazienti con grave danno renale.

Sulla base delle analisi di farmacocinetica, non ci si aspetta che la funzionalità epatica basale produca un effetto sull'esposizione a blinatumomab e non risulta necessario un aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafo 5.2).La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO non sono state studiate in pazienti con grave compromissione epatica.

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO nei bambini di età < 1 anno non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati relativi ai bambini di età < 7 mesi. Nei paragrafi 4.8 e 5.1 sono riportati i dati al momento disponibili sui bambini.

BLINCYTO è per uso endovenoso.

Per le istruzioni sulla manipolazione e sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Somministrare BLINCYTO come infusione endovenosa continua a velocità costante utilizzando una pompa per infusione in un intervallo di massimo 96 ore. La pompa deve essere programmabile, non elastomerica e dotata di funzione di blocco e allarme.

Il volume iniziale (270 mL) è maggiore del volume da somministrare al paziente (240 mL) per tenere conto dell'inserimento del catetere endovenoso e per assicurare che il paziente riceva la dose completa di BLINCYTO.

Eseguire l'infusione della soluzione per infusione finale preparata di BLINCYTO secondo le istruzioni indicate sull'etichetta della farmacia sulla sacca preparata ad una delle seguenti velocità di infusione costanti:

Somministrare la soluzione per infusione finale preparata di BLINCYTO utilizzando un catetere endovenoso con filtro in linea da 0,2 micrometri sterile, non pirogeno e a basso legame proteico.

La durata dell'infusione dovrà essere selezionata dal medico curante, tenendo conto della frequenza di sostituzione delle sacche per infusione e del peso del paziente. La dose terapeutica da raggiungere di BLINCYTO somministrata non cambia.

La sacca per infusione deve essere sostituita da un operatore sanitario almeno ogni 96 ore per questioni di sterilità.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Sono stati osservati eventi neurologici, alcuni dei quali con esito fatale. Gli eventi neurologici di grado 3 (CTCAE versione 4.0) o superiore (severi o pericolosi per la vita) che si sono manifestati in seguito all'inizio della somministrazione di Blinatumomab includevano encefalopatia, crisi convulsive, disturbi del linguaggio, disturbi della coscienza, confusione e disorientamento, e disturbi della coordinazione e dell'equilibrio. Tra i pazienti che hanno sperimentato un evento neurologico, il tempo mediano al primo evento è stato entro le prime 2 settimane di trattamento e la maggior parte degli eventi si è risolta dopo l'interruzione del trattamento ed ha portato raramente all'interruzione del trattamento con BLINCYTO.

I pazienti anziani possono essere più suscettibili agli eventi neurologici gravi come disturbo cognitivo, encefalopatia e confusione.

I pazienti con una storia medica di segni e sintomi neurologici (come capogiro, ipoestesia, iporeflessia, tremore, disestesia, parestesia e compromissione della memoria) hanno evidenziato un'incidenza più elevata di eventi neurologici (come tremore, capogiro, stato confusionale, encefalopatia ed atassia). Tra questi pazienti, il tempo mediano al primo evento neurologico è stato entro il primo ciclo di trattamento.

L'esperienza in pazienti con anamnesi di pregressa o attuale patologia del SNC clinicamente rilevante (ad es., epilessia, crisi convulsive, paresi, afasia, ictus, severi danni cerebrali, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome organica cerebrale e psicosi) è limitata a causa dell'esclusione di tali soggetti dagli studi clinici. Esiste la possibilità di un rischio di eventi neurologici più elevato in questa popolazione. I benefici potenziali del trattamento devono essere accuratamente valutati rispetto al rischio di eventi neurologici e particolare cautela deve essere adottata quando BLINCYTO viene somministrato a questi pazienti.

L'esperienza con blinatumomab in pazienti con documentata LLA attiva del SNC o del liquido cerebrospinale (LCS) è limitata. Si ha, tuttavia, esperienza di pazienti trattati con blinatumomab nel contesto degli studi clinici dopo l'eliminazione dei blasti a livello di LCS mediante terapia mirata del SNC (ad es., chemioterapia intratecale). Una volta eliminati i blasti dal LCS, pertanto, è possibile iniziare il trattamento con BLINCYTO.

Si raccomanda di eseguire nei pazienti un esame neurologico prima dell'inizio della terapia con BLINCYTO e di monitorare clinicamente i pazienti per la presenza di segni e sintomi di eventi neurologici (ad es., test di scrittura). La gestione finalizzata alla risoluzione di tali segni e sintomi può richiedere la sospensione temporanea o l'interruzione definitiva di BLINCYTO (vedere paragrafo 4.2). In caso di crisi convulsiva, si raccomanda la profilassi secondaria con anticonvulsivanti adeguati (ad es., levetiracetam).

Nei pazienti trattati con blinatumomab sono state osservate infezioni gravi, incluse sepsi, polmonite, batteriemia, infezioni opportunistiche e infezioni nella sede del catetere vascolare, in taluni casi pericolosi per la vita o fatali. I pazienti adulti con un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 2 al basale hanno sperimentato un'incidenza più alta di infezioni gravi rispetto ai pazienti con un performance status ECOG < 2. L'esperienza con BLINCYTO in pazienti con infezione non controllata attiva è limitata.

I pazienti trattati con BLINCYTO devono essere sottoposti a monitoraggio clinico per la comparsa di segni e sintomi di infezione e trattati come opportuno. La gestione delle infezioni può implicare l'interruzione momentanea o la sospensione di BLINCYTO (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con BLINCYTO è stata riportata sindrome da rilascio di citochine (CRS), evento che può essere pericoloso per la vita o fatale (grado ≥ 4) (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse gravi che possono essere segni e sintomi di sindrome da rilascio di citochine (CRS) includono piressia, astenia, cefalea, ipotensione, aumento della bilirubina totale e nausea; con frequenza non comune, tali eventi hanno portato alla interruzione di BLINCYTO. Il tempo mediano all'insorgenza di una sindrome da rilascio di citochine (CRS) è stato di 2 giorni. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni o sintomi riconducibili a tali eventi.

La coagulazione intravascolare disseminata (CID) e la sindrome da perdita capillare (CLS, ad es., ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione) sono state comunemente associate alla sindrome da rilascio di citochine (CRS) (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con sindrome da perdita capillare si deve intervenire con tempestività.

Nel contesto della sindrome da rilascio di citochine sono stati riportati con frequenza non comune episodi di istiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (MAS).

Le reazioni all'infusione possono essere clinicamente indistinguibili dalle manifestazioni di una sindrome da rilascio di citochine (CRS) (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni all'infusione sono state generalmente rapide, con insorgenza nelle 48 ore successive all'inizio dell'infusione. In alcuni pazienti, tuttavia, sono state riportate reazioni all'infusione con esordio tardivo o nei cicli successivi. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la comparsa di reazioni da infusione, in particolare contestualmente all'inizio del primo e del secondo ciclo di trattamento, e devono essere opportunamente trattati. L'uso di antipiretici (ad es., paracetamolo) è raccomandato per aiutare a ridurre la piressia durante le prime 48 ore di ciascun ciclo. Per ridurre il rischio di CRS, è importante iniziare il trattamento con BLINCYTO (ciclo 1, giorni 1-7) alla dose iniziale raccomandata nel paragrafo 4.2.

La gestione di tali eventi può richiedere l'interruzione momentanea o la sospensione di BLINCYTO (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con BLINCYTO è stata osservata sindrome da lisi tumorale (TLS), evento che può essere pericoloso per la vita o fatale (grado ≥ 4).

Durante il trattamento con BLINCYTO devono essere adottate misure profilattiche adeguate, tra cui l'idratazione massiva e la terapia anti-iperuricemica (ad es., con allopurinolo o rasburicase), per la prevenzione e il trattamento della sindrome da lisi tumorale (TLS), in particolare nei pazienti con leucocitosi più elevata o un elevato carico tumorale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi da sindrome da lisi tumorale (TLS), prestando attenzione anche alla funzionalità renale e al bilancio dei fluidi nelle 48 ore immediatamente successive alla prima infusione. Negli studi clinici, i pazienti con danno renale moderato hanno evidenziato un'incidenza aumentata di sindrome da lisi tumorale (TLS), rispetto ai pazienti con danno renale lieve o funzionalità renale nella norma. La gestione di tali eventi può implicare la momentanea interruzione o la sospensione di BLINCYTO (vedere paragrafo 4.2).

Eventi di neutropenia e neutropenia febbrile, in taluni casi potenzialmente fatali, sono stati osservati in pazienti trattati con BLINCYTO. I parametri di laboratorio (inclusi conta leucocitaria e conta assoluta dei neutrofili, ma non limitatamente a questi) devono essere monitorati di routine durante l'infusione di BLINCYTO, in particolare durante i primi 9 giorni del primo ciclo e trattati come opportuno.

Il trattamento con BLINCYTO è stato associato ad aumenti transitori degli enzimi epatici. La maggior parte degli eventi è stata osservata durante la prima settimana dopo l'inizio del trattamento e non ha richiesto l'interruzione o la sospensione di BLINCYTO (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda il monitoraggio dei valori di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamil transferasi (GGT) e bilirubinemia totale prima dell'inizio e nel corso del trattamento con BLINCYTO, in particolare nelle prime 48 ore dei primi 2 cicli. La gestione di tali eventi può implicare la momentanea interruzione o la sospensione di BLINCYTO (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici e nel contesto successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di pancreatite, pericolosa per la vita o fatale. Una terapia steroidea ad alto dosaggio può aver contribuito, in alcuni casi, alla pancreatite.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di pancreatite. La valutazione del paziente può includere esame fisico, esami di laboratorio per la valutazione dell'amilasi sierica e della lipasi sierica ed esami strumentali dell'addome, quali ecografia e ulteriori appropriate misure diagnostiche. La gestione della pancreatite può richiedere l'interruzione momentanea o la sospensione di BLINCYTO (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con BLINCYTO, studi di risonanza magnetica (RM) dell'encefalo hanno evidenziato modificazioni indicative di leucoencefalopatia, in particolare nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia encefalica e chemioterapia anti-leucemica (incluso metotrexato sistemico ad alte dosi o citarabina intratecale). La rilevanza clinica di tali modificazioni dei reperti di imaging non è nota.

A causa del rischio potenziale di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi. In caso di eventi sospetti, valutare l'opportunità di una consulenza neurologica, di una valutazione RM cerebrale e di un esame del liquido cerebrospinale (CSF), vedere paragrafo 4.8.

In pazienti in recidiva trattati con BLINCYTO è stata riportata LLA da precursori delle cellule B negativa per CD19. Al momento dell'analisi del midollo osseo, è necessario prestare particolare attenzione alla valutazione dell'espressione del CD19.

Sono stati riportati rari eventi di conversione (lineage switch) da LLA a LMA in pazienti in recidiva trattati con BLINCYTO, inclusi pazienti che non presentavano anomalie immunofenotipiche e/o citogenetiche alla diagnosi iniziale. Tutti i pazienti in recidiva devono essere monitorati per la presenza di LMA.

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo la terapia con BLINCYTO non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia con BLINCYTO, durante il trattamento e fino al ritorno dei valori dei linfociti B nei range di normalità dopo l'ultimo ciclo di trattamento.

A causa della potenziale deplezione dei linfociti B nei neonati a seguito dell'esposizione a blinatumomab durante la gravidanza, i neonati devono essere monitorati per la deplezione dei linfociti B e l'immunizzazione con vaccini virali vivi deve essere rimandata fino a quando la conta dei linfociti B nei neonati è ripristinata (vedere paragrafo 4.6).

Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante e per almeno le 48 ore successive alla fine del trattamento con BLINCYTO (vedere paragrafo 4.6).

Sono stati osservati errori terapeutici contestualmente al trattamento con BLINCYTO. È molto importante seguire scrupolosamente le istruzioni relative alla preparazione (comprese ricostituzione e diluizione) e alla somministrazione per ridurre al minimo gli errori terapeutici (incluso sottodosaggio e sovradosaggio) (vedere paragrafo 4.2).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio in un'infusione di 24 ore, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Non sono stati effettuati studi formali di interazione. I risultati ottenuti da esami in vitro su epatociti umani suggeriscono che blinatumomab non influisce sulle attività degli enzimi CYP450.

L'inizio della terapia con BLINCYTO induce un rilascio transitorio di citochine durante i primi giorni di trattamento che può esercitare un effetto soppressivo sugli enzimi CYP450. I pazienti in trattamento con medicinali che sono substrati di CYP450 e substrati di trasportatori con un basso indice terapeutico devono essere monitorati per la comparsa di effetti avversi (ad es., warfarin) o per le concentrazioni di farmaco (ad es., ciclosporina) in tale periodo. La dose del medicinale concomitante deve essere modificata secondo necessità.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e per almeno le 48 ore successive alla fine del trattamento con Blinatumomab (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva con blinatumomab. Da uno studio di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale condotto sul topo, la molecola surrogata murina ha attraversato la placenta e non ha indotto embriotossicità o teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Nel topo in gravidanza è stata osservata l'attesa deplezione dei linfociti B e T, ma gli effetti ematologici non sono stati valutati nel feto.

I dati relativi all'uso di blinatumomab in donne in gravidanza non esistono.

Blinatumomab non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale giustifichi il rischio potenziale per il feto.

In caso di esposizione al medicinale durante la gravidanza, nei neonati è possibile la deplezione dei linfociti B a causa delle proprietà farmacologiche del prodotto. Di conseguenza, nei neonati i linfociti B devono essere monitorati e l'immunizzazione con vaccini virali vivi deve essere rimandata fino a quando la conta dei linfociti B è ripristinata (vedere paragrafo 4.4).

Non è noto se blinatumomab o i metaboliti siano escreti nel latte materno. In base alle sue proprietà farmacologiche non è possibile escludere un rischio per i lattanti. Di conseguenza, come misura precauzionale, l'allattamento con latte materno è controindicato durante e per almeno le 48 ore successive alla fine del trattamento con blinatumomab.

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di blinatumomab sulla fertilità. Studi di tossicità a 13 settimane con la molecola surrogata murina non hanno evidenziato effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili o femminili del topo (vedere paragrafo 5.3).

Blinatumomab compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Possono insorgere confusione e disorientamento, disturbi della coordinazione e dell'equilibrio, rischio di crisi convulsive e disturbi della coscienza (vedere paragrafo 4.4). A causa della potenziale insorgenza di eventi neurologici, i pazienti trattati con blinatumomab dovranno evitare di mettersi alla guida e di svolgere occupazioni o attività pericolose come guidare o manovrare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi durante il periodo di somministrazione di blinatumomab. I pazienti devono essere informati della possibilità di incorrere in eventi neurologici.

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state identificate in studi clinici su pazienti con LLA da precursori delle cellule B (N = 1.045).

Le reazioni avverse più gravi che possono verificarsi durante il trattamento con Blinatumomab includono: infezioni (22,6%), eventi neurologici (12,2%), neutropenia/neutropenia febbrile (9,1%), sindrome da rilascio di citochine (2,7%) e sindrome da lisi tumorale (0,8%).

Le reazioni avverse più comuni sono state: piressia (70,8%), infezioni – patogene non specificate (41,4%), reazioni correlate all'infusione (33,4%), cefalea (32,7%), nausea (23,9%), anemia (23,3%), trombocitopenia (21,6%), edema (21,4%), neutropenia (20,8%), neutropenia febbrile (20,4%), diarrea (19,7%), vomito (19,0%), eruzione cutanea (18,0%), enzima epatico aumentato (17,2%), tosse (15,0%), patologie infettive batteriche (14,1%), tremore (14,1%), sindrome da rilascio di citochine (13,8%), leucopenia (13,8%), stipsi (13,5%), immunoglobuline ridotte (13,4%), patologie infettive virali (13,3%), ipotensione (13,0%), dolore dorsale (12,5%), brividi (11,7%), dolore addominale (10,6%), tachicardia (10,6%), insonnia (10,4%), dolore alle estremità (10,1%) e patologie infettive da funghi (9,6%).

Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza. Le categorie di frequenza sono state determinate sulla base del tasso grezzo di incidenza riportato per ciascuna reazione avversa in studi clinici su pazienti con LLA da precursori delle cellule B (N = 1.045). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

^a Ulteriori informazioni sono riportate in “Descrizione di reazioni avverse selezionate“.

^b Termini MedDRA di gruppi di alto livello (MedDRA versione 23.0).

I termini degli eventi che rappresentano lo stesso concetto medico o la stessa condizione medica sono stati raggruppati insieme e riportati come una reazione avversa unica nella tabella sopra. I termini che contribuiscono alla relativa reazione avversa sono indicati sotto:

¹ Anemia include anemia ed emoglobina ridotta.

² Neutropenia include neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.

³ Trombocitopenia include conta piastrinica diminuita e trombocitopenia.

⁴ Leucopenia include leucopenia e conta leucocitaria diminuita.

⁵ Leucocitosi include leucocitosi e conta leucocitaria aumentata.

⁶ Linfocitopenia include conta linfocitaria diminuita e linfocitopenia.

⁷ Tachicardia include tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, tachicardia, tachicardia atriale e tachicardia ventricolare.

⁸ Ipotensione include pressione arteriosa ridotta e ipotensione.

⁹ Ipertensione include pressione arteriosa aumentata e ipertensione.

¹⁰ Iperbilirubinemia include bilirubina ematica aumentata e iperbilirubinemia.

¹¹ Eruzione cutanea include eritema, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, esantema maculare, esantema maculo-papulare, esantema pruriginoso, eruzione cutanea in sede di catetere, esantema pustoloso, eruzione cutanea genitale, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea vescicolare.

¹² Piressia include temperatura corporea aumentata e piressia.

¹³ Edema include edema del midollo osseo, edema periorbitale, edema delle palpebre, edema dell'occhio, edema delle labbra, edema del viso, edema localizzato, edema generalizzato, edema, edema periferico, edema in sede di infusione, rene edematoso, edema dello scroto, edema genitale, edema polmonare, edema della laringe, angioedema, edema periorale e linfedema.

¹⁴ Dolore toracico include fastidio al torace, dolore toracico, dolore toracico muscolo-scheletrico e dolore al torace non cardiaco.

¹⁵ Enzima epatico aumentato include alanina amminotrasferasi aumentata, aspartato amminotrasferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzima epatico aumentato, test della funzionalità epatica aumentato e transaminasi aumentate.

¹⁶ Immunoglobuline ridotte include immunoglobuline G ematiche ridotte, immunoglobuline A ematiche ridotte, immunoglobuline M ematiche ridotte, globuline ridotte, ipogammaglobulinemia, ipoglobulinemia e immunoglobuline ridotte.

¹⁷ Reazioni correlate all'infusione è un termine composito che include il termine reazione correlata all'infusione e i seguenti eventi che si verificano con le prime 48 ore di infusione e durano ≤ 2 giorni: piressia, sindrome da rilascio di citochine, ipotensione, mialgia, lesione renale acuta, ipertensione, eruzione cutanea, tachipnea, tumefazione del viso, edema della faccia ed esantema eritematoso.

Nello studio clinico randomizzato di fase III (N = 267) e nello studio clinico di fase II a braccio singolo (N = 189) su pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia trattati con BLINCYTO, il 66,0% dei pazienti ha sperimentato una o più reazioni avverse neurologiche (inclusi disturbi psichiatrici), principalmente a carico del SNC. Reazioni neurologiche avverse gravi e di grado ≥ 3 sono state osservate rispettivamente nel 11,6% e nel 12,1% dei pazienti, di cui le reazioni avverse gravi più comuni sono state encefalopatia, tremore, afasia e stato confusionale. La maggior parte degli eventi neurologici (80,5%) è stata clinicamente reversibile e si è risolta in seguito all'interruzione di BLINCYTO. Il tempo mediano al primo evento è stato entro le prime 2 settimane di trattamento. Un caso di encefalopatia fatale è stato riportato in un precedente studio clinico di fase II a braccio singolo.

Eventi neurologici sono stati riportati nel 62,2% dei pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria positiva per il cromosoma Philadelphia (N = 45). Sono stati riportati eventi neurologici gravi e di grado ≥ 3 ciascuno nel 13,3% dei pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria positiva per il cromosoma Philadelphia.

Sono stati riportati eventi neurologici nel 71,5% dei pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva (N = 137), il 22,6% dei pazienti ha manifestato eventi gravi. Eventi di grado ≥ 3 e ≥ 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 16,1% e nel 2,2% dei pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva.

Per informazioni sulla gestione clinica degli eventi neurologici, vedere paragrafo 4.4.

In pazienti trattati con BLINCYTO sono state riportate infezioni virali, batteriche e micotiche pericolose per la vita o fatali (grado ≥ 4). Sono state inoltre osservate riattivazioni di infezioni virali (ad es. Polioma (BK)) nello studio clinico di fase II in adulti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia. Pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia con un performance status ECOG al basale di 2 hanno sperimentato un'incidenza più alta di infezioni gravi rispetto ai pazienti con un performance status ECOG < 2. Per la gestione clinica delle infezioni, vedere paragrafo 4.4.

Nello studio clinico randomizzato di fase III (N = 267) e nello studio clinico di fase II a braccio singolo (N = 189) su pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia trattati con BLINCYTO, il 14,7% dei pazienti ha manifestato reazioni di sindrome da rilascio di citochine (CRS). CRS gravi sono state riportate nel 2,4% dei pazienti con un tempo mediano di insorgenza di 2 giorni.

La sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nell'8,9% di pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria positiva per il cromosoma Philadelphia (N = 45), il 2,2% dei pazienti ha manifestato eventi gravi. Non sono stati riportati eventi di grado ≥ 3 o ≥ 4.

La sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 2,9% dei pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva (N = 137). Eventi di grado 3 e gravi sono stati riportati nell'1,5%, di ciascun paziente adulto con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva; non sono stati riportati eventi di grado ≥ 4.

La sindrome da perdita capillare è stata osservata in 1 paziente nello studio clinico di fase II su pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia e in 1 paziente nello studio clinico di fase II con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva. Non è stata osservata sindrome da perdita capillare in pazienti adulti nello studio clinico di fase II su pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria positiva per il cromosoma Philadelphia.

Per la gestione clinica della sindrome da rilascio di citochine, vedere paragrafo 4.4.

Nello studio clinico randomizzato di fase III (N = 267) e nello studio clinico di fase II a braccio singolo (N = 189) su pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia, trattati con BLINCYTO, il 22,4% dei pazienti ha riportato un aumento degli enzimi epatici e segni/sintomi associati. Reazioni avverse gravi e di grado ≥ 3 (come ALT aumentata, AST aumentata e aumento della bilirubinemia) sono state osservate rispettivamente nel 1,5% e nel 13,6% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento è stato di 4 giorni dopo l'inizio del trattamento con BLINCYTO.

Eventi di incremento degli enzimi epatici sono stati riportati nel 17,8% dei pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria positiva per il cromosoma Philadelphia (N = 45), il 2,2% dei pazienti ha manifestato eventi gravi. Eventi di grado ≥ 3 e ≥ 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,3% e nel 6,7% dei pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria positiva per il cromosoma Philadelphia.

Eventi di incremento degli enzimi epatici sono stati riportati nel 12,4% dei pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva (N = 137). Eventi di grado ≥ 3 e ≥ 4 sono stati riportati, rispettivamente, nell'8,0% e nel 4,4% dei pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva.

Le reazioni avverse epatiche sono state generalmente di breve durata ed a rapida risoluzione, spesso senza che il trattamento con BLINCYTO fosse interrotto.

Per la gestione clinica degli enzimi epatici aumentati, vedere paragrafo 4.4.

In pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici e nel contesto successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di pancreatite, pericolosa per la vita o fatale. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 7,5 giorni. Per la gestione clinica della pancreatite, vedere paragrafo 4.4.

È stata riportata leucoencefalopatia. I pazienti con reperti di RM/TC encefalo coerenti con leucoencefalopatia hanno sperimentato gravi reazioni avverse concomitanti tra cui stato confusionale, tremore, disturbo cognitivo, encefalopatia e convulsioni. Malgrado esista un potenziale rischio di sviluppare leucoencefalopatia multifocale progressiva, negli studi clinici non sono stati riportati casi confermati.

BLINCYTO è stato valutato in pazienti pediatrici con LLA da precursori delle cellule B refrattaria o recidivante in uno studio di valutazione/incremento della dose, a braccio singolo, di fase I/II (MT103-205), in cui 70 pazienti pediatrici, di età compresa tra 7 mesi e 17 anni, sono stati trattati con il regime di dosaggio raccomandato.

Le reazioni avverse gravi riportate più frequentemente sono state piressia (11,4%), neutropenia febbrile (11,4%), sindrome da rilascio di citochine (5,7%), sepsi (4,3%), infezione correlata al dispositivo (4,3%), sovradosaggio (4,3%), convulsione (2,9%), insufficienza respiratoria (2,9%), ipossia (2,9%), polmonite (2,9%) ed insufficienza multi-organo (2,9%).

Le reazioni avverse nei pazienti pediatrici trattati con BLINCYTO sono state simili per tipo a quelle osservate nei pazienti adulti. Le reazioni avverse osservate più frequentemente (differenza ≥ 10%) nella popolazione pediatrica rispetto alla popolazione adulta sono state anemia, trombocitopenia, leucopenia, piressia, reazioni correlate all'infusione, aumento di peso e ipertensione.

Il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono state simili tra i diversi sottogruppi pediatrici (sesso, età e regione geografica).

Nello studio MT103-205, a una dose più elevata rispetto a quella raccomandata, si è verificato un caso di insufficienza cardiaca letale in un quadro di sindrome da lisi tumorale (TLS) e sindrome da rilascio di citochine (CRS) potenzialmente fatale, vedere paragrafo 4.4.

BLINCYTO è stato valutato anche in pazienti pediatrici con LLA da precursori delle cellule B in prima recidiva ad alto rischio, in uno studio randomizzato, controllato, in aperto, di fase III (20120215), in cui 54 pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni sono stati trattati con il regime di dosaggio raccomandato per LLA da precursori delle cellule B in prima recidiva ad alto rischio. Il profilo di sicurezza di BLINCYTO nello studio 20120215 è coerente con quello osservato nella popolazione pediatrica studiata affetta da LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria.

L'esperienza con BLINCYTO in pazienti di età ≥ 75 anni è limitata. In linea generale, la sicurezza è stata simile nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) e nei pazienti con meno di 65 anni trattati con BLINCYTO. Tuttavia, i pazienti anziani possono essere più inclini a sviluppare eventi neurologici gravi quali ad esempio disturbo cognitivo, encefalopatia e confusione.

Pazienti anziani con LLA e MRD positiva trattati con BLINCYTO possono presentare un maggior rischio di ipogammaglobulinemia rispetto ai pazienti più giovani. Durante il trattamento con BLINCYTO si raccomanda di monitorare i livelli di immunoglobuline nei pazienti anziani.

La sicurezza di BLINCYTO non è stata studiata in pazienti con danno renale grave.

Negli studi clinici di pazienti adulti con LLA trattati con BLINCYTO, meno del 2% è risultato positivo al test per gli anticorpi anti- blinatumomab. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti- blinatumomab, la maggior parte presentava attività neutralizzante in vitro. Non sono stati rilevati anticorpi anti- blinatumomab in studi clinici su pazienti pediatrici con LLA refrattaria o recidivante trattati con blinatumomab.

La formazione di anticorpi anti- blinatumomab può influire sulla farmacocinetica di BLINCYTO.

Complessivamente, la totalità delle evidenze cliniche supporta la conclusione che gli anticorpi anti blinatumomab non sono indicativi di alcun impatto clinico sulla sicurezza o sull'efficacia di BLINCYTO.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco – Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse).

Sono stati osservati episodi di sovradosaggio, incluso un paziente a cui è stata somministrata una dose 133 volte superiore alla dose terapeutica raccomandata di BLINCYTO in un breve intervallo. Gli episodi di sovradosaggio hanno portato allo sviluppo di reazioni avverse coerenti con quelle osservate con la dose terapeutica raccomandata, tra cui febbre, tremori e cefalea. In caso di sovradosaggio, l'infusione deve essere temporaneamente interrotta e i pazienti devono essere monitorati. La ripresa di BLINCYTO alla dose terapeutica corretta deve essere considerata una volta che si sono risolte tutte le tossicità e non prima che siano trascorse 12 ore dall'interruzione dell'infusione (vedere paragrafo 4.2).

5 anni.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a 2°C – 8°C o per 4 ore a una temperatura pari o inferiore a 27°C.

Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione precluda il rischio di contaminazione microbica, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente. Se non diluita immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 10 giorni a 2°C – 8°C o per 96 ore a una temperatura pari o inferiore a 27°C.

Da un punto di vista microbiologico, le sacche per infusione preparate devono essere utilizzate immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura di 2°C – 8°C, a meno che la diluizione sia stata eseguita in condizioni asettiche controllate e validate.

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Conservare i flaconcini nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.