Xospata

Xospata è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria che presentano una mutazione del gene FLT3 (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Il trattamento con Xospata deve essere iniziato e controllato da un medico con esperienza nell'uso di terapie antineoplastiche.

Prima di iniziare il trattamento con Gilteritinib, in pazienti con LMA recidivante o refrattaria è necessario confermare mediante test validato la presenza della mutazione della tirosin chinasi 3 FMS-simile (FLT3) (duplicazione interna in tandem [internal tandem duplication, ITD] o dominio tirosin-chinasico [tyrosine kinase domain, TKD]).

Xospata può essere ripreso in pazienti che hanno subito un trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) (vedere Tabella 1).

La dose iniziale raccomandata è 120 mg di gilteritinib (tre compresse da 40 mg) una volta al giorno.

È necessario valutare il profilo ematochimico, compresi i valori di creatinfosfochinasi, prima di iniziare il trattamento, al giorno 15 e con cadenza mensile per l'intera durata del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Deve essere eseguito un elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare il trattamento con gilteritinib, al giorno 8 e 15 del ciclo 1 e prima di iniziare i tre mesi successivi di trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Le donne in età fertile devono essere avvisate di sottoporsi a un test di gravidanza nei sette giorni precedenti l'inizio del trattamento con Xospata (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Il trattamento deve continuare fino a quando il paziente non riceve più alcun beneficio clinico da Xospata o finché non si verifica una tossicità inaccettabile. La risposta potrebbe essere ritardata; pertanto, si deve considerare di continuare il trattamento alla dose prescritta per un periodo massimo di 6 mesi per consentire il tempo per una risposta clinica.

In assenza di una risposta [pazienti che non raggiungono una remissione completa composita (CRc)] dopo 4 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 200 mg (cinque compresse da 40 mg) una volta al giorno, se tollerata o clinicamente giustificata.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Classe Child-Pugh A) o moderata (Classe Child-Pugh B). Xospata non è raccomandato per l'uso in pazienti con compromissione epatica severa (Classe Child-Pugh C), poiché la sicurezza e l'efficacia non sono state valutate in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Xospata nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati disponibili. A causa del legame in vitro a 5HT_2B (vedere paragrafo 4.5) esiste un potenziale impatto sullo sviluppo cardiaco in pazienti di età inferiore a 6 mesi.

Xospata è per uso orale.

Le compresse possono essere assunte con o senza cibo. Devono essere ingoiate intere con acqua e non devono essere rotte o schiacciate.

Xospata deve essere somministrato all'incirca alla stessa ora tutti i giorni. Qualora una dose venga dimenticata oppure non venga assunta all'orario abituale, la dose deve essere somministrata appena possibile nella stessa giornata, riprendendo l'abituale orario il giorno successivo. In caso di vomito dopo avere assunto la dose, i pazienti non devono assumere un'altra dose ma devono riprenderla all'orario abituale il giorno successivo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Gilteritinib è stato associato alla sindrome da differenziazione (vedere paragrafo 4.8). La sindrome da differenziazione si associa a una rapida proliferazione e differenziazione delle cellule mieloidi, e in assenza di trattamento può mettere in pericolo di vita il paziente o essere fatale. I sintomi e le manifestazioni cliniche della sindrome da differenziazione includono febbre, dispnea, versamento pleurico, versamento pericardico, edema polmonare, ipotensione, aumento rapido del peso corporeo, edema periferico, eruzione cutanea e disfunzione renale.

Qualora si sospetti la sindrome da differenziazione, deve essere iniziata la terapia con corticosteroidi con monitoraggio emodinamico fino alla risoluzione dei sintomi.

Se i segni e/o i sintomi gravi persistono per oltre 48 ore dopo l'inizio del trattamento con corticosteroidi, gilteritinib deve essere sospeso fino al momento in cui i segni e i sintomi non siano più gravi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

I corticosteroidi possono essere ridotti gradualmente a seguito della risoluzione dei sintomi, e devono essere somministrati per un minimo di 3 giorni. È possibile che i sintomi della sindrome da differenziazione si ripresentino nel caso in cui il trattamento con corticosteroidi venga interrotto prematuramente.

Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) in pazienti trattati con gilteritinib (vedere paragrafo 4.8). La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, che si può manifestare con sintomi che evolvono rapidamente fra cui convulsioni, mal di testa, stato confusionale, disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione associata e alterazione dello stato mentale. Qualora si sospetti la PRES, la sindrome va confermata mediante scansione cerebrale, preferibilmente una risonanza magnetica (RM). Si raccomanda di interrompere definitivamente gilteritinib nei pazienti che sviluppano PRES (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Gilteritinib è stato associato a un prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT) (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il prolungamento dell'intervallo QT può manifestarsi nel corso dei primi tre mesi di trattamento con gilteritinib. Pertanto, deve essere eseguito un elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare il trattamento, al giorno 8 e 15 del ciclo 1 e prima di iniziare i successivi tre mesi di trattamento. Si raccomanda cautela nei pazienti con una anamnesi cardiaca rilevante. La presenza di ipopotassiemia e di ipomagnesiemia può aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT. Pertanto, prima di iniziare e durante il trattamento con gilteritinib, è necessario correggere una eventuale ipopotassiemia o ipomagnesiemia.

Gilteritinib deve essere interrotto in pazienti che presentano un valore QTcF > 500 msec (vedere paragrafo 4.2).

La decisione di riprendere il trattamento con gilteritinib dopo un evento di prolungamento del tratto QT deve essere basata su un'attenta considerazione dei benefici e dei rischi. Se gilteritinib viene reintrodotto a dose ridotta, l'ECG deve essere eseguito dopo 15 giorni di dosaggio, e prima dell'inizio dei successivi tre mesi di trattamento. Negli studi clinici, 12 pazienti avevano QTcF > 500 msec. Tre pazienti hanno interrotto e ripreso il trattamento senza recidiva del prolungamento dell'intervallo QT.

Sono stati segnalati casi di pancreatite. I pazienti che sviluppano segni e sintomi indicativi di pancreatite devono essere sottoposti a valutazione e monitoraggio. Gilteritinib deve essere sospeso, e può essere ripreso a dose ridotta dopo la risoluzione di segni e sintomi di pancreatite (vedere paragrafo 4.2).

L'esposizione a gilteritinib può essere aumentata nei pazienti con compromissione renale severa o nefropatia allo stadio terminale. I pazienti devono essere strettamente monitorati per eventuali tossicità durante la somministrazione di gilteritinib (vedere paragrafo 5.2).

La co-somministrazione di induttori del CYP3A/P-gp può ridurre l'esposizione a gilteritinib, e di conseguenza associarsi a un rischio di mancanza di efficacia. Pertanto, deve essere evitato l'uso di gilteritinib in concomitanza con potenti induttori del CYP3A4/P-gp (vedere paragrafo 4.5).

È richiesta cautela nel prescrivere gilteritinib in concomitanza con prodotti medicinali che sono inibitori potenti del CYP3A, di P-gp e/o della proteinaresistente al carcinoma della mammella (BCRP) poiché possono aumentare l'esposizione a gilteritinib. Devono essere presi in considerazione prodotti medicinali alternativi che non si associno a una potente inibizione dell'attività di CYP3A, P-gp e/o BCRP. Nel caso in cui non esistano alternative terapeutiche soddisfacenti, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l'insorgenza di tossicità durante la somministrazione di gilteritinib (vedere paragrafo 4.5).

Gilteritinib può ridurre gli effetti dei prodotti medicinali che hanno come target il recettore 5HT_2B o recettori sigma non specifici. Pertanto, l'uso concomitante di gilteritinib insieme a questi prodotti deve essere evitato, eccetto nel caso in cui l'uso sia considerato essenziale per la cura del paziente (vedere paragrafo 4.5).

Le donne in stato di gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Le donne in età fertile devono essere avvisate di sottoporsi a un test di gravidanza nei sette giorni precedenti l'inizio del trattamento con gilteritinib, e di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con gilteritinib e per almeno 6 mesi dopo aver interrotto il trattamento. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di contraccezione a barriera. Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono essere avvisati di utilizzare una contraccezione efficace nel corso del trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di gilteritinib.

Gilteritinib viene principalmente metabolizzato da enzimi CYP3A, che possono essere indotti o inibiti da vari prodotti medicinali concomitanti.

L'uso concomitante di Xospata con induttori potenti di CYP3A/P-gp (ad esempio, fenitoina, rifampicina e Erba di San Giovanni) deve essere evitato poiché questi prodotti possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di gilteritinib. In soggetti sani, la co-somministrazione di rifampicina (600 mg), un potente induttore di CYP3A/P-gp, allo steady state con una singola dose da 20 mg di gilteritinib ha ridotto il valore medio di C_max e il valore medio di AUC_inf di gilteritinib rispettivamente del 27% e del 70%, rispetto ai soggetti a cui era stata somministrata una singola dose di gilteritinib da solo (vedere paragrafo 4.4).

Gli inibitori potenti di CYP3A, P-gp e/o BCRP (ad esempio, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, claritromicina, eritromicina, captopril, carvedilolo, ritonavir, azitromicina) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di gilteritinib. Una singola dose da 10 mg di gilteritinib co-somministrato con itraconazolo (200 mg una volta al giorno per 28 giorni), un potente inibitore di CYP3A, P-gp e/o BCRP a soggetti sani ha prodotto rispettivamente un aumento di circa il 20% nel valore medio di C_max e un aumento di 2,2 volte nel valore medio di AUC_inf rispetto ai soggetti a cui era stata somministrata una singola dose di gilteritinib da solo. L'esposizione a gilteritinib è aumentata di circa 1,5 volte in pazienti con LMA recidivante o refrattaria quando co-somministrato con un inibitore potente del CYP3A, P-gp e/o BCRP (vedere paragrafo 4.4).

Gilteritinib non è un inibitore o induttore di CYP3A4 o un inibitore di MATE1 in vivo. La farmacocinetica di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) non è risultata influenzata in maniera significativa (i valori di C_max e AUC sono aumentati di circa il 10%) dopo la somministrazione di gilteritinib (300 mg) una volta al giorno per 15 giorni in pazienti con LMA recidivante o refrattaria con mutazione FLT3. Inoltre, la farmacocinetica di cefalexina (un substrato sensibile del MATE1) non è risultata influenzata in maniera significativa (i valori di C_max e AUC sono diminuiti di meno del 10%) dopo la somministrazione di gilteritinib (200 mg) una volta al giorno per 15 giorni in pazienti con LMA recidivante o refrattaria con mutazione FLT3.

Gilteritinib è un inibitore in vitro di P-gp, BCRP e OCT1. Poiché non sono disponibili dati clinici, non si può escludere che gilteritinib a una dose terapeutica possa inibire questi trasportatori. È consigliata cautela durante la co-somministrazione di gilteritinib con substrati di P-gp (ad esempio, digossina, dabigatran etexilato), BCRP (ad esempio, mitoxantrone, metotrexato, rosuvastatina) e OCT1 (ad esempio, metformina).

In base ai dati in vitro, gilteritinib può ridurre gli effetti dei prodotti medicinali che hanno come target il recettore 5HT_2B o un recettore sigma non specifico (inibitori selettivi del reuptake della serotonina ad esempio, escitalopram, fluoxetina, sertralina). Va evitato l'uso concomitante di questi prodotti medicinali con gilteritinib a meno che l'uso sia considerato essenziale per la cura del paziente.

Si raccomanda di eseguire un test di gravidanza nelle donne in età fertile sette giorni prima di iniziare il trattamento con Gilteritinib. Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare una contraccezione efficace (metodi che si associano a tassi di gravidanza inferiori all'1%) durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Non è noto se gilteritinib può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, e di conseguenza le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di contraccezione a barriera. Gli uomini in grado di procreare devono essere avvisati di utilizzare una contraccezione efficace nel corso del trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di gilteritinib (vedere paragrafo 4.4).

Gilteritinib può provocare danno al feto quando viene somministrato a donne in stato di gravidanza. Non sono disponibili, oppure sono disponibili solo in quantità limitata, dati relativi all'uso di gilteritinib nelle donne in stato di gravidanza. Studi riproduttivi nei ratti hanno dimostrato che gilteritinib provoca soppressione della crescita fetale, decesso embrio-fetale e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Gilteritinib non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione efficace.

Non è noto se gilteritinib o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano. I dati disponibili su animali hanno dimostrato l'escrezione di gilteritinib e dei suoi metaboliti nel latte materno di ratti femmina che allattavano e la distribuzione nei tessuti dei piccoli attraverso il latte (vedere paragrafo 5.3).

Non è possibile escludere rischi per i bambini allattati al seno. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con gilteritinib e per almeno due mesi dopo l'ultima dose.

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di gilteritinib sulla fertilità umana.

Gilteritinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati capogiri in pazienti trattati con gilteritinib, e questo deve essere preso in considerazione al momento di valutare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

La sicurezza di Xospata è stata valutata in 319 pazienti con LMA recidivante o refrattaria che avevano ricevuto almeno una dose da 120 mg di Gilteritinib.

Le reazioni avverse più frequenti associate a gilteritinib sono state innalzamento dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) (82,1%), innalzamento dei valori di aspartato aminotransferasi (AST) (80,6%), innalzamento dei valori ematici di fosfatasi alcalina (68,7%), innalzamento dei valori ematici di creatinfosfochinasi (53,9%), diarrea (35,1%), stanchezza (30,4%), nausea (29,8%), stipsi (28,2%), tosse (28,2%), edema periferico (24,1%), dispnea (24,1%), capogiri (20,4%), ipotensione (17,2%), dolore alle estremità (14,7%), astenia (13,8%), artralgia (12,5%) e mialgia (12,5%).

Le reazioni avverse gravi più frequenti sono state danno renale acuto (6,6%), diarrea (4,7%), innalzamento dei livelli di ALT (4,1%), dispnea (3,4%), innalzamento dei livelli di AST (3,1%) e ipotensione (2,8%). Altre reazioni avverse gravi clinicamente significative hanno incluso la sindrome da differenziazione (2,2%), prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma (0,9%) e sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (0,6%).

Le reazioni avverse osservate nel corso di studi clinici sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi MedDRA Termine preferito	Tutti i Gradi %	Grado ≥ 3 %	Categoria di frequenza
Disturbi del sistema immunitario
Reazione anafilattica	1,3	1,3	Comune
Patologie del sistema nervoso
Capogiri	20,4	0,3	Molto comune
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile	0,6	0,6	Non comune
Patologie cardiache
Prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma	8,8	2,5	Comune
Versamento pericardico	4,1	0,9	Comune
Pericardite	1,6	0	Comune
Insufficienza cardiaca	1,3	1,3	Comune
Patologie vascolari
Ipotensione	17,2	7,2	Molto comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse	28,2	0,3	Molto comune
Dispnea	24,1	4,4	Molto comune
Sindrome da differenziazione	3,4	2,2	Comune
Patologie gastrointestinali
Diarrea	35,1	4,1	Molto comune
Nausea	29,8	1,9	Molto comune
Stipsi	28,2	0,6	Molto comune
Patologie epatobiliari
Alanina aminotransferasi aumentata*	82,1	12,9	Molto comune
Aspartato aminotransferasi aumentata*	80,6	10,3	Molto comune
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Creatinfosfochinasi ematica aumentata*	53,9	6,3	Molto comune
Fosfatasi alcalina ematica aumentata*	68,7	1,6	Molto comune
Dolore alle estremità	14,7	0,6	Molto comune
Artralgia	12,5	1,3	Molto comune
Mialgia	12,5	0,3	Molto comune
Dolore muscolo-scheletrico	4,1	0,3	Comune
Patologie renali ed urinarie
Danno renale acuto	6,6	2,2	Comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezza	30,4	3,1	Molto comune
Edema periferico	24,1	0,3	Molto comune
Astenia	13,8	2,5	Molto comune
Malessere	4,4	0	Comune

* La frequenza è basata su valori di laboratorio centrali.

Dei 319 pazienti trattati con Xospata nell'ambito degli studi clinici, 11 (3%) hanno presentato la sindrome da differenziazione. La sindrome da differenziazione si associa a una rapida proliferazione e differenziazione delle cellule mieloidi, e può mettere in pericolo di vita o essere fatale in assenza di trattamento. I sintomi e le manifestazioni cliniche della sindrome da differenziazione in pazienti trattati con Xospata hanno incluso febbre, dispnea, versamento pleurico, versamento pericardico, edema polmonare, ipotensione, rapido aumento di peso corporeo, edema periferico, eruzione cutanea e disfunzione renale. In alcuni casi si è manifestata in concomitanza una dermatosi acuta febbrile neutrofila. La sindrome da differenziazione si è manifestata da un giorno e fino a 82 giorni dopo l'inizio del trattamento con Xospata, ed è stata osservata sia con che senza leucocitosi concomitante. Degli 11 pazienti che hanno manifestato la sindrome da differenziazione, 9 (82%) si sono ripresi dopo il trattamento oppure dopo aver sospeso la somministrazione di Xospata. Le raccomandazioni da seguire in caso di sospetta sindrome da differenziazione sono riportate nei paragrafi 4.2 e 4.4.

Dei 319 pazienti trattati con gilteritinib nell'ambito degli studi clinici, lo 0,6% ha presentato la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, che si può manifestare con sintomi in rapida evoluzione che comprendono convulsioni, mal di testa, stato confusionale, disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione associata. I sintomi si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Dei 317 pazienti trattati con gilteritinib alla dose di 120 mg, con un valore post-basale di QTc nell'ambito degli studi clinici, 4 pazienti (1%) hanno presentato un valore di QTcF > 500 msec. Inoltre, in maniera trasversale per tutte le dosi, 12 pazienti (2,3%) con LMA recidivante/refrattaria hanno presentato un valore massimo di intervallo QTcF post-basale > 500 msec (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste alcun antidoto conosciuto specifico per Xospata. In caso di sovradosaggio, il trattamento con Xospata deve essere interrotto. I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse, e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico e di supporto, tenendo in considerazione la lunga emivita che si stima essere pari a 113 ore.

4 anni.

Non sono richieste particolari condizioni di temperatura per la conservazione di questo medicinale. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce.