Symkevi

Symkevi è indicato in un regime di associazione con ivacaftor compresse per il trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) di età pari o superiore a 6 anni, omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una delle seguenti mutazioni nel gene per il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G e 3849+10kbC→T.

Symkevi deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della FC. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di una mutazione indicata deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione accurato e validato, utilizzando un saggio di genotipizzazione.

Gli adulti, gli adolescenti e i bambini di età pari o superiore a 6 anni devono ricevere la dose indicata nella Tabella 1.

La dose del mattino e la dose della sera devono essere assunte a circa 12 ore di distanza con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione).

Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve assumere tale dose non appena possibile e continuare secondo l'orario originario.

Se sono trascorse più di 6 ore dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. La dose successiva prevista può essere assunta alla solita ora.

Non deve essere assunta più di una dose dell'una o dell'altra compressa nello stesso momento.

La dose di Symkevi e ivacaftor deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con moderati e forti inibitori del CYP3A.

In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es. fluconazolo, eritromicina, verapamil), o forti inibitori del CYP3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina), la dose deve essere ridotta secondo la Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di Symkevi sono state studiate in un numero limitato di pazienti anziani. Non è richiesto un aggiustamento della dose specifico per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Non è raccomandato un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve o moderata compromissione renale. Si raccomanda cautela in pazienti con grave compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per gli aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica, vedere la Tabella 3. Non c'è esperienza sull'uso di Symkevi in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C); pertanto, l'uso non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi. In tali casi, Symkevi deve essere utilizzato a una dose ridotta (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose di Symkevi per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A).

La sicurezza e l'efficacia di Symkevi nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Per uso orale. I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima di essere ingerite poiché non sono attualmente disponibili dati clinici a sostegno di altri modi di somministrazione.

Le compresse sia di Symkevi sia di ivacaftor devono essere assunte con alimenti contenenti grassi, come quelli raccomandati nelle linee guida nutrizionali standard (vedere paragrafo 5.2).

Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità al (ai) principio (i) attivo (i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Symkevi non deve essere prescritto in pazienti affetti da FC eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una seconda mutazione del CFTR non elencata al paragrafo 4.1.

Un aumento delle transaminasi è comune nei pazienti affetti da FC ed è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor e con ivacaftor in monoterapia. Pertanto, si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica per tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per i pazienti con anamnesi positiva per livelli di transaminasi elevati, si deve considerare un monitoraggio più frequente dei test della funzionalità epatica. In caso di aumento significativo delle transaminasi (ad es. pazienti con ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN), oppure ALT o AST > 3 volte l'ULN con bilirubina > 2 volte l'ULN), si deve interrompere la somministrazione e monitorare attentamente i test di laboratorio fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione dell'aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

L'uso di Symkevi non è raccomandato in pazienti con grave compromissione epatica, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Si raccomanda cautela in pazienti con grave compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Symkevi in associazione a ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d'organo. Pertanto, l'uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus.

L'esposizione a tezacaftor e ivacaftor può essere ridotta dall'uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale riduzione dell'efficacia di Symkevi e ivacaftor. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

La dose di Symkevi e ivacaftor deve essere aggiustata in caso di uso concomitante con forti o moderati inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5 e Tabelle 2 e 3 al paragrafo 4.2).

Casi di opacità del cristallino non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con regimi contenenti ivacaftor. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con Symkevi in associazione a ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e di controllo (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Tezacaftor e ivacaftor sono substrati del CYP3A (ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A). L'uso concomitante di induttori del CYP3A può comportare una riduzione dell'esposizione e quindi una riduzione dell'efficacia di Symkevi e ivacaftor. La somministrazione concomitante di ivacaftor con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha significativamente ridotto l'esposizione a ivacaftor [area sotto la curva (AUC)] dell'89%. Si prevede inoltre una riduzione significativa dell'esposizione a tezacaftor durante la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A; pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A non è raccomandata.

Esempi di forti induttori del CYP3A comprendono rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La somministrazione concomitante con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato l'esposizione a tezacaftor (misurata in termini di AUC) di 4 volte e ha aumentato l'AUC di ivacaftor di 15,6 volte. La dose di Symkevi deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A (vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2).

Esempi di forti inibitori del CYP3A comprendono ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo, telitromicina e claritromicina.

I modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia hanno suggerito che la somministrazione concomitante con fluconazolo, un moderato inibitore del CYP3A, può aumentare l'esposizione a tezacaftor (AUC) di circa 2 volte. La somministrazione concomitante di fluconazolo ha determinato un aumento dell'AUC di ivacaftor di 3 volte. La dose di Symkevi e ivacaftor deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2).

Esempi di moderati inibitori del CYP3A comprendono fluconazolo, eritromicina e verapamil.

La somministrazione concomitante con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l'esposizione a ivacaftor e tezacaftor; pertanto, gli alimenti o bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Studi in vitro hanno dimostrato che tezacaftor è un substrato del trasportatore di captazione OATP1B1 e dei trasportatori di efflusso P-gp e proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Tezacaftor non è un substrato per OATP1B3. Non si prevede che l'esposizione a tezacaftor sia significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante con inibitori di OATP1B1, P-gp o BCRP, a causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata. Tuttavia, l'esposizione a M2-TEZ (un metabolita di tezacaftor) può essere aumentata dagli inibitori della P-gp. Pertanto, si deve usare cautela in caso di utilizzo concomitante di inibitori della P-gp e Symkevi.

Studi in vitro hanno dimostrato che ivacaftor non è un substrato per OATP1B1, OATP1B3 o P-gp. Ivacaftor e i suoi metaboliti sono substrati della BCRP in vitro. A causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l'esposizione a ivacaftor e M1-IVA, mentre non si prevede che variazioni potenziali delle esposizioni a M6-IVA siano clinicamente rilevanti.

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina non ha influito sull'esposizione di ivacaftor o tezacaftor. Non è necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui Symkevi sia somministrato in concomitanza con ciprofloxacina.

Ivacaftor può inibire il CYP2C9; pertanto si raccomanda il monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di warfarin con Symkevi in associazione a ivacaftor. Altri medicinali per cui l'esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.

La somministrazione concomitante con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, non ha influito sull'esposizione a midazolam. Non è richiesto un aggiustamento dei substrati del CYP3A in caso di somministrazione concomitante di Symkevi in associazione a ivacaftor.

La somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l'esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di Symkevi in associazione a ivacaftor può aumentare l'esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l'effetto terapeutico e le reazioni avverse. In caso di impiego concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus, si deve usare cautela e prevedere un adeguato monitoraggio.

Symkevi in associazione a ivacaftor è stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni/progesterone e non ha dimostrato alcun effetto significativo sull'esposizione al contraccettivo ormonale. Non si prevede che Symkevi e ivacaftor modifichino l'efficacia dei contraccettivi ormonali.

Symkevi in associazione a ivacaftor è stato studiato con pitavastatina, un substrato di OATP1B1, e non ha dimostrato alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a pitavastatina (aumento dell'esposizione di 1,24 volte sulla base dell'AUC). Non è necessario un aggiustamento della dose dei substrati di OATP1B1 in caso di somministrazione concomitante con Symkevi.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

I dati relativi all'uso di tezacaftor o ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso della terapia durante la gravidanza.

Non è noto se tezacaftor, ivacaftor o i loro metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di tezacaftor e di ivacaftor nel latte di femmine di ratto in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati riguardo all'effetto di tezacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Tezacaftor non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto, a dosi fino a 100 mg/kg/die.

Non sono disponibili dati riguardo all'effetto di ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Ivacaftor ha avuto un effetto sulla fertilità nel ratto (vedere paragrafo 5.3).

Symkevi in associazione a ivacaftor altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato capogiro in pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor, così come con ivacaftor in monoterapia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano capogiro devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.

Le reazioni avverse più comuni comparse nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor, negli studi clinici di Fase 3, sono state: cefalea (14% vs 11% con placebo) e nasofaringite (12% vs 10% con placebo).

La Tabella 4 riporta le reazioni avverse osservate con Symkevi in associazione a ivacaftor e con ivacaftor in monoterapia negli studi clinici. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

I dati di sicurezza derivati da 1.042 pazienti di età pari o superiore a 12 anni trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor per un periodo supplementare fino a 96 settimane in uno studio di rollover per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia a lungo termine (studio 3) sono risultati coerenti con i dati di sicurezza derivati dagli studi di Fase 3 controllati verso placebo.

Durante gli studi clinici di Fase 3 controllati verso placebo (fino a 24 settimane), l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l'ULN è risultata simile nei pazienti trattati con Symkevi e nei pazienti trattati con placebo; 0,2%, 1,0% e 3,4% nei pazienti trattati con Symkevi e 0,4%, 1,0% e 3,4% nei pazienti trattati con placebo. Un paziente (0,2%) in terapia e due pazienti (0,4%) nel gruppo placebo hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'aumento delle transaminasi. Nessun paziente trattato con Symkevi ha evidenziato un aumento delle transaminasi > 3 volte l'ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l'ULN.

La sicurezza di Symkevi in associazione a ivacaftor è stata valutata in 124 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni. La dose di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg non è stata valutata negli studi clinici in bambini di età compresa tra 6 e meno di 12 anni con peso corporeo compreso tra 30 e < 40 kg.

Generalmente il profilo di sicurezza è coerente fra bambini e adolescenti ed è inoltre coerente con quello dei pazienti adulti.

Durante lo studio clinico di Fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane condotto in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studio 5, n = 70), l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN è stata rispettivamente dell'1,4%, 4,3% e 10,0%. Nessun paziente trattato con Symkevi ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l'ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l'ULN, né ha interrotto il trattamento con Symkevi a causa di aumenti delle transaminasi. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi e ha in seguito ripreso il trattamento con Symkevi con successo (vedere paragrafo 4.4 per la gestione dell'aumento delle transaminasi).

Il profilo di sicurezza di Symkevi in associazione a ivacaftor, inclusi gli eventi respiratori (ad es. fastidio al torace, dispnea e respirazione anomala), è risultato generalmente simile in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusa l'analisi per età, sesso e percentuale del FEV₁ predetto (ppFEV₁) al basale.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non vi sono rischi noti dovuti al sovradosaggio di Symkevi e non sono disponibili antidoti specifici in caso di sovradosaggio. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, che includono il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

4 anni

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ipromellosa acetato succinato

Sodio laurilsolfato (E487)

Ipromellosa 2910 (E464)

Cellulosa microcristallina (E460 (i) )

Croscarmellosa sodica (E468)

Magnesio stearato (E470b)

Ipromellosa 2910 (E464)

Idrossipropilcellulosa (E463)

Titanio biossido (E171)

Talco (E553b)

Ipromellosa 2910 (E464)

Idrossipropilcellulosa (E463)

Titanio biossido (E171)

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)