Rukobia

Rukobia, in associazione con altri antiretrovirali, è indicato per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 multiresistente ai farmaci, per i quali non è altrimenti possibile stabilire un regime antivirale soppressivo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Rukobia deve essere prescritto da medici con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

La dose raccomandata è di 600 mg di Fostemsavir due volte al giorno.

Se il paziente dimentica una dose di fostemsavir, il paziente deve prendere la dose dimenticata non appena se lo ricorda, a meno che non sia quasi il momento di assumere la dose successiva. In questo caso, la dose dimenticata deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta al momento stabilito. Il paziente non deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale o per quelli in emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di fostemsavir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.

Uso orale.

Fostemsavir può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa a rilascio prolungato deve essere inghiottita intera con acqua e non deve essere masticata, frantumata o spezzata.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con potenti induttori del CYP3A, tra cui, ma non solo: carbamazepina, fenitoina, mitotano, enzalutamide, rifampicina e Erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con infezione da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'istituzione della terapia antiretrovirale (ART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali che può causare condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Solitamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi indicativi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (formalmente P.carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato senza ritardo e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune, polimiosite e sindrome di Guillain-Barre) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento talvolta possono presentarsi in maniera atipica.

È stato dimostrato che una dose sovraterapeutica (ad una C_max di circa 4,2 volte la dose terapeutica) di Fostemsavir prolunga significativamente l'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma (vedere paragrafo 5.1). Fostemsavir deve essere usato con cautela nei pazienti con un'anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, quando co-somministrato con un medicinale con un rischio noto di torsione di punta (Torsade de Pointes) (ad es. amiodarone, disopiramide, ibutilide, procainamide, chinidina o sotalolo) o nei pazienti con una malattia cardiaca pre-esistente rilevante. I pazienti anziani possono essere più soggetti a prolungamento dell'intervallo QT indotto da farmaci.

Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C. I pazienti con epatite cronica B o C, trattati con una terapia di associazione antiretrovirale, sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici severi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si faccia anche riferimento alle relative informazioni per tali medicinali.

I pazienti devono essere avvisati che fostemsavir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non guarisce l'infezione da HIV e che essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte dei medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all'HIV.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (includendo l'impiego di corticosteroidi, bifosfonati, il consumo di alcol, l'immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

I dati in vitro indicano che l'attività antivirale di temsavir è limitata ai ceppi del gruppo M dell'HIV-1. Rukobia non deve essere usato per trattare le infezioni da ceppi di HIV-1 diversi da quelli del gruppo M (vedere paragrafo 5.1).

All'interno del gruppo M dell'HIV-1, esiste un'attività antivirale notevolmente ridotta contro il virus CRF01_AE. I dati disponibili indicano che questo sottotipo ha una resistenza naturale a temsavir (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda di non usare Rukobia per trattare le infezioni sostenute dai ceppi del sottotipo CRF01_AE del gruppo M dell'HIV-1.

La co-somministrazione di fostemsavir con elbasvir/grazoprevir non è raccomandata in quanto un aumento delle concentrazioni di grazoprevir può aumentare il rischio di innalzamento di ALT (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda di modificare la dose e/o di effettuare un attento aggiustamento della dose di alcune statine che sono substrati di OATP1B1/3 o BCRP (rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina, simvastatina e fluvastatina) quando co-somministrate con fostemsavir (vedere paragrafo 4.5).

Quando fostemsavir è stato somministrato insieme ai contraccettivi orali, temsavir ha aumentato le concentrazioni di etinil estradiolo. Le dosi di terapie a base di estrogeni, inclusi i contraccettivi orali, non devono contenere più di 30 µg di etinil estradiolo al giorno nei pazienti trattati con fostemsavir (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, si consiglia cautela soprattutto nei pazienti con ulteriori fattori di rischio di eventi tromboembolici.

Quando fostemsavir viene co-somministrato con tenofovir alafenamide (TAF), si prevede che temsavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di TAF attraverso l'inibizione di OATP1B1/3 e/o BCRP. La dose raccomandata di TAF è di 10 mg quando co-somministrata con fostemsavir (vedere paragrafo 4.5).

Temsavir è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (breast cancer resistance protein - BCRP), ma non dei trasportatori di anioni organici OATP1B1 o OATP1B3. La sua biotrasformazione nei due metaboliti circolanti, BMS-646915 e BMS-930644, è mediata da esterasi non identificate (36,1%) e dall'enzima (CYP)3A4 del citocromo P450 (21,2%), rispettivamente.

Quando fostemsavir è stato co-somministrato con rifampicina, un potente induttore del CYP3A, è stata osservata una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di temsavir. Diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche del temsavir possono anche verificarsi quando fostemsavir viene co-somministrato con altri potenti induttori del CYP3A e ciò può causare la perdita della risposta virologica (vedere paragrafo 4.3).

Fostemsavir può essere co-somministrato con potenti inibitori di CYP3A4, BCRP e/o P-gp (ad esempio, claritromicina, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo) senza aggiustamento della dose sulla base dei risultati di studi clinici di interazione farmacologica con cobicistat e ritonavir.

In vitro, temsavir ha inibito OATP1B1 e OATP1B3 (IC₅₀ = 32 e 16 µM, rispettivamente). Inoltre, temsavir e i suoi due metaboliti (BMS-646915 e BMS-930644) hanno inibito BCRP (IC₅₀ = 12, 35 e da 3,5 a 6,3 µM, rispettivamente). Sulla base di questi dati, si prevede che temsavir influisca sulla farmacocinetica dei principi attivi che sono substrati di OATP1B1/3 o BCRP (ad esempio rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina e fluvastatina). Pertanto, per alcune statine si raccomanda di modificare la dose e/o di effettuare un attento aggiustamento della dose.

Le interazioni farmacologiche selezionate sono presentate nella Tabella 1. Le raccomandazioni si basano su studi di interazione farmacologica o su interazioni previste in base all'entità prevista dell'interazione e alla possibilità di eventi avversi gravi o di perdita di efficacia.

(Abbreviazioni: ↑­ = aumento; ↓ =diminuzione; ↔ = nessun cambiamento significativo; AUC= area sotto la curva della concentrazione verso tempo; C_max= concentrazione massima osservata; C_τ= concentrazione alla fine dell'intervallo di dose; *= utilizzo di confronti cross study con dati farmacocinetici storici).

¹ Meccanismo(i) potenziale(i) di interazioni farmacologiche

Non sono disponibili informazioni su una possibile interazione farmacodinamica tra fostemsavir e medicinali che prolungano l'intervallo QTc dell'ECG. Tuttavia, sulla base di uno studio su soggetti sani, in cui una dose eccessiva di fostemsavir ha prolungato l'intervallo QTc, fostemsavir deve essere usato con cautela quando viene somministrato insieme ad un medicinale con un rischio noto di Torsione di punta (Torsade de Pointes) (vedere paragrafo 4.4).

Non esistono dati o la quantità è limitata (meno di 300 esiti di gravidanza), sull'impiego di Fostemsavir nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la tossicità riproduttiva a livelli di esposizione a temsavir nell'intervallo della dose umana raccomandata (RHD) (vedere paragrafo 5.3). In ratte gravide fostemsavir e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta e sono distribuiti in tutti i tessuti fetali.

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Rukobia durante la gravidanza.

Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Non è noto se fostemsavir/temsavir vengano escreti nel latte umano. I dati tossicocinetici disponibili in ratti in allattamento hanno mostrato l'escrezione di fostemsavir/temsavir nel latte (vedere paragrafo 5.3).

Non sono disponibili dati sugli effetti di fostemsavir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sull'animale non indicano effetti di fostemsavir sulla fertilità maschile o femminile a dosi clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).

Fostemsavir altera in maniera trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con fostemsavir sono stati segnalati cefalea, capogiri e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di fostemsavir devono essere tenuti in considerazione quando si considera la capacità del paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

La reazione avversa più grave è stata la sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse emergenti con il trattamento osservate più frequentemente sono state diarrea (24%), cefalea (17%), nausea (15%), eruzione cutanea (12%), dolore addominale (12%) e vomito (11%).

Le reazioni avverse identificate negli studi clinici sono riportate in Tabella 2, sulla base della Classificazione per Sistemi e Organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000).

¹ Calcolato sulla base dei dati di sicurezza da 570 soggetti (n=370 dallo studio di Fase III [BRIGHTE] a 144 settimane, e n=200 dallo studio di Fase IIb con una durata media di 174 settimane).

² Include la risposta infiammatoria da immunoricostituzione del sistema nervoso centrale e la sindrome infiammatoria da immunoricostituzione.

³ Include disturbo addominale, dolore addominale e dolore addominale superiore.

⁴ Include aumenti di ALT, AST, enzimi epatici e transaminasi.

⁵ Include eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa ed eruzione cutanea vescicolare.

⁶ Include prurito e prurito generalizzato.

Aumenti della creatina fosfochinasi (CPK) sono stati osservati dopo il trattamento con Fostemsavir ed erano per la maggior parte di entità lieve o moderata. Questi cambiamenti sono stati raramente associati a disturbi muscoloscheletrici e non sono stati considerati clinicamente rilevanti.

Aumenti della creatinina sierica clinicamente rilevanti si sono verificati soprattutto nei pazienti con fattori di rischio identificabili di riduzione della funzione renale, compresa anamnesi di malattia renale preesistente e/o medicinali concomitanti noti per causare aumenti della creatinina. Non è stata stabilita un'associazione causale tra fostemsavir e aumento della creatinina nel siero.

Innalzamenti asintomatici dei livelli di creatinina, creatina fosfochinasi e degli enzimi epatici sono stati principalmente di grado 1 o 2 e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento.

Aumenti della bilirubina diretta (coniugata) sono stati osservati a seguito del trattamento con fostemsavir. Casi di rilevanza clinica erano non comuni e sono stati confusi dalla presenza di eventi patologici concomitanti gravi non correlati alla somministrazione dei medicinali di studio (ad esempio sepsi, colangiocarcinoma o altre complicanze dovute alla co-infezione del virus dell'epatite). Nei restanti rapporti, innalzamenti della bilirubina diretta (senza ittero clinico) sono stati tipicamente transitori, si sono verificati senza aumenti delle transaminasi epatiche e si sono risolti con il proseguimento di fostemsavir.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di Fostemsavir. In caso di sovradosaggio, si raccomanda che il paziente sia controllato per qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse e che riceva un appropriato trattamento sintomatico. Se necessario, devono essere applicate misure di supporto standard, compreso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Poiché temsavir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimosso in modo significativo dalla dialisi.

Dove disponibile, deve esserci un'ulteriore gestione come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno.

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Idrossipropilcellulosa

Ipromellosa

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Alcol polivinilico

Biossido di titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)