Retsevmo

Retsevmo come monoterapia è indicato nel trattamento di adulti con:

Retsevmo come monoterapia è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con cancro midollare della tiroide (MTC) avanzato con mutazione di RET che richiede terapia sistemica dopo precedente trattamento con cabozantinib e/o vandetanib.

La terapia con Retsevmo deve essere iniziata e supervisionata da medici esperti nell'uso di terapie anti-tumorali.

Prima dell'inizio del trattamento con Retsevmo, la presenza di una fusione del gene RET (NSCLC e cancro non-midollare della tiroide) o di mutazione (MTC) deve essere confermata da un test validato.

La dose raccomandata di Retsevmo in base al peso corporeo è:

Se un paziente vomita o salta una dose, deve essere istruito a prendere la dose successiva all'orario programmato; non deve essere assunta una dose aggiuntiva.

Il trattamento deve essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

La dose attuale di Selpercatinib deve essere ridotta del 50% se co-somministrata con un forte inibitore del CYP3A. Se viene sospeso l'inibitore del CYP3A, la dose di selpercatinib deve essere aumentata (dopo 3-5 emivite dell'inibitore) alla dose che era utilizzata prima di iniziare l'inibitore.

La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere l'interruzione e/o la riduzione della dose. Le modifiche di dose di Retsevmo sono riassunte nella tabella 1 e nella tabella 2.

Non è richiesto nessun aggiustamento di dose sulla base dell'età (vedere paragrafo 5.2).

Non sono state osservate differenze complessive negli eventi avversi emersi durante il trattamento o nell'efficacia di selpercatinib tra i pazienti che avevano un'età ≥65 anni e nei pazienti più giovani. Per pazienti ≥75 anni sono disponibili dati limitati.

Non sono necessari aggiustamenti di dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Non ci sono dati per pazienti con patologia renale in stadio terminale o in pazienti in dialisi (paragrafo 5.2).

È importante lo stretto monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Non sono richiesti aggiustamenti di dose per pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (Child-Pugh classe C) devono ricevere una dose di selpercatinib di 80 mg due volte al giorno (paragrafo 5.2).

Retsevmo non deve essere usato in bambini di età inferiore ai 12 anni.

Non sono disponibili dati in bambini o adolescenti con NSCLC o cancro della tiroide RET fusionepositivo. Retsevmo si può usare a partire dall'età di 12 anni per il trattamento di pazienti con MTC con mutazione di RET (vedere paragrafo 5.1). Nel caso di MTC con mutazione di RET sono disponibili pochissimi dati in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni. I pazienti devono ricevere la dose a seconda del peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).

Retsevmo è per uso orale.

Le capsule devono essere deglutite intere (i pazienti non devono aprirle, schiacciarle o masticarle prima di deglutirle) e possono essere assunte con o senza cibo.

I pazienti devono assumere le dosi approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.

Retsevmo deve essere accompagnato da un pasto se si usa un inibitore della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5).

Retsevmo deve essere somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l'assunzione di antagonisti del recettore H₂ (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Aumenti di ALT di Grado≥3 e aumenti di AST di Grado ≥3 sono stati segnalati in pazienti trattati con Selpercatinib (vedere paragrafo 4.8). ALT e AST devono essere monitorate prima di iniziare la terapia con selpercatinib, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento, una volta al mese nei successivi 3 mesi di trattamento o come clinicamente indicato. Sulla base dell'innalzamento dei livelli di ALT e AST, selpercatinib può richiedere modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stata segnalata ipertensione (vedere paragrafo 4.8). La pressione sanguigna deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con selpercatinib, monitorata durante il trattamento con selpercatinib e, se necessario, trattata con la terapia antipertensiva standard. In base all'aumento dei livelli di pressione sanguigna, selpercatinib può richiedere modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2). Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente se l'ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia antipertensiva.

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stato segnalato un prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 5.1). Selpercatinib deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni come la sindrome congenita del QT lungo o sindrome del QT lungo acquisita o altre condizioni cliniche che predispongono ad aritmia.

I pazienti devono avere un intervallo QTcF ≤470 ms ed elettroliti sierici entro i limiti di norma prima dell'inizio del trattamento con selpercatinib. Elettrocardiogramma ed elettroliti sierici devono essere monitorati in tutti i pazienti dopo 1 settimana di trattamento con selpercatinib, almeno una volta al mese per i primi 6 mesi o altrimenti come clinicamente indicato, modificando la frequenza sulla base dei fattori di rischio inclusi diarrea, vomito e/o nausea. Ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere corrette prima di iniziare selpercatinib e durante il trattamento. Monitorare l'intervallo QT tramite ECG, con più frequenza nei pazienti che richiedono trattamento con farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT.

Selpercatinib potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).

L'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di diminuire l'efficacia di selpercatinib (vedere paragrafo 4.5).

Donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l'ultima dose di selpercatinib. Uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l'ultima dose di selpercatinib (vedere paragrafo 4.6).

Sulla base di evidenze di sicurezza non cliniche, la fertilità maschile e femminile potrebbe essere compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.

È stata segnalata ipersensibilità in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, e la maggioranza di eventi è stata osservata nei pazienti con NSCLC trattati in precedenza con immunoterapia anti PD1/PD-L1 (vedere paragrafo 4.8). Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con diminuzione concomitante delle piastrine o aumento delle aminotransferasi.

Sospendere selpercatinib se si manifesta ipersensibilità, e iniziare il trattamento con steroidi. Sulla base del grado delle reazioni di ipersensibilità, selpercatinib può richiedere modifiche di dose (vedere paragrafo 4.2). Gli steroidi devono essere continuati fino a che il paziente raggiunge la dose target e poi diminuiti. Interrompere definitivamente selpercatinib nel caso di ipersensibilità ricorrente.

Eventi gravi, inclusa emorragia letale, sono stati segnalati in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib (vedere paragrafo 4.8).

Interrompere definitivamente selpercatinib nei pazienti con emorragia severa o potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.2).

Il metabolismo di selpercatinib avviene attraverso il CYP3A4. Perciò, i medicinali in grado di influenzare l'attività dell'enzima CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di selpercatinib.

In vitro selpercatinib è un substrato per la glicoproteina P (P-gp) e per la proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP). Tuttavia questi trasportatori non sembrano limitare l'assorbimento orale di selpercatinib, poiché la sua biodisponibilità è del 73% e la sua esposizione è aumentata in maniera minima dalla co-somministrazione dell'inibitore della P-gp rifampicina (incremento di circa il 6,5% e 19% rispettivamente nell'AUC_0-24 e C_max di selpercatinib).

La co-somministrazione di una dose singola di 160 mg di selpercatinib con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato la C_max e AUC di selpercatinib rispettivamente del 30% e 130%, rispetto a selpercatinib somministrato da solo. Se devono essere co-somministrati forti inibitori del CYP3A e/o P-gp, inclusi a titolo esemplificativo, chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazolo e nefazodone, , la dose di selpercatinib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

La co-somministrazione di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4 ha portato ad una diminuzione di circa l'87% ed il 70% rispettivamente dell'AUC e C_max di selpercatinib, rispetto a selpercatinib somministrato da solo. Di conseguenza, l'uso concomitante di un forte induttore del CYP3A4, inclusi a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed Erba di San Giovanni (Iperico perforato), deve essere evitato.

Effetti di selpercatinib sulla farmacocinetica di altri medicinali (aumenti nella concentrazione plasmatica)

Selpercatinib ha aumentato la C_max e AUC di repaglinide (un substrato del CYP2C8) rispettivamente di circa il 91% e il 188%. Perciò, la co-somministrazione con substrati sensibili del CYP2C8 (per es. odiaquina, cerivastatina, enzalutamide, paclitaxel, repaglinide, torasemide, sorafenib, rosiglitazone, buprenorfina, selexipag, dasabuvir e montelukast) deve essere evitata.

Selpercatinib ha aumentato la C_max e AUC di midazolam (un substrato CYP3A4) rispettivamente di circa il 39% e 54%. Perciò, l'uso concomitante di substrati sensibili al CYP3A4 (per es. alfantanil, avanafil, buspirone, conivaptan, darifenacin, darunavir, ebastina, lomitapide, lovastatina, midazolam, naloxegol, nisolpidina, saquinavir, simvastatina, tipranavir, triazolam, vardenafil) deve essere evitato.

Selpercatinib ha una solubilità pH-dipendente, con una ridotta solubilità a valori di pH più alti. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di selpercatinib quando co-somministrato con dosi giornaliere multiple di ranitidina (antagonista del recettore H₂) assunte 2 ore dopo la dose di selpercatinib.

La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) ha diminuito l'AUC_0-INF e la C_max di selpercatinib, quando selpercatinib è stato somministrato a digiuno. La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo non ha cambiato in maniera significativa l'AUC_0-INF e C_max di selpercatinib, quando Retsevmo è stato somministrato insieme al cibo.

Selpercatinib inibisce la proteina renale di estrusione multifarmaco e di tossine 1 (MATE1). In vivo, può avvenire l'interazione di selpercatinib con substrati clinicamente rilevanti di MATE1, come la creatinina (vedere paragrafo 5.2).

Selpercatinib è un inibitore in vitro di P-gp e BCRP.

Bisogna prestare attenzione quando si assume un substrato di P-gp (per es. fexofenadina, dabigatran etessilato, digossina, colchicina, saxagliptin) (vedere paragrafo 5.2).

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l'ultima dose di Selpercatinib. Uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l'ultima dose di selpercatinib.

I dati relativi all'uso di selpercatinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Retsevmo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio sul feto.

Non è noto se selpercatinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Retsevmo e per almeno una settimana dopo l'ultima dose.

Non sono disponibili dati sugli effetti di selpercatinib sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di studi sugli animali è probabile che la fertilità femminile e maschile sia compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafo 5.3). Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.

Retsevmo può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione mentre guidano o usano macchinari nel caso manifestino stanchezza o capogiri durante il trattamento con Retsevmo (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse gravi al farmaco (ADR) più comuni sono ipertensione (0,9%), aspartato aminotransferasi (AST) aumentata (1,6%) e alanino aminotransferasi (ALT) aumentata (1,6%). A causa di eventi avversi emersi durante il trattamento, nel 6,0% dei pazienti è avvenuta la interruzione definitiva di Retsevmo, indipendentemente dall'attribuzione.. ADR che hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento (2 o più pazienti) hanno incluso ALT aumentata (0,4%), AST aumentata (0,3%), ipersensibilità (0,4%) e trombocitopenia (0,3%).

Le ADR segnalate nei 746 pazienti trattati con Selpercatinib sono elencate nella tabella 3.

Le ADR sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Il tempo mediano di trattamento con selpercatinib è stato di 11,07 mesi.

^a Reazioni di ipersensibilità sono state caratterizzate da eruzione maculo-papulare, spesso preceduta da febbre associata a artralgia/mialgia durante il primo ciclo di trattamento del paziente (tipicamente tra i giorni 7-21).

^b Sulla base delle valutazioni di laboratorio. Sono inclusi solo pazienti con un risultato al basale e almeno un risultato post-basale.

^c Termini consolidati

^d Per ulteriori caratterizzazioni vedere la descrizione delle reazioni avverse selezionate.

^*Include solo reazioni avverse di grado 3.

Sulla base della valutazione di laboratorio, sono stati segnalati innalzamenti di ALT e AST rispettivamente nel 49,5% e 55% dei pazienti. Innalzamenti di grado 3 o 4 di ALT o AST sono stati segnalati rispettivamente nel 10,6% e 9,0% dei pazienti.

Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 4,1 settimane per l'aumento di AST (range: 0,7; 108,1) e di 4,1 settimane per l'aumento di ALT (range: 0,9; 111,1).

Si raccomanda la modifica del dosaggio per pazienti che sviluppano aumento di ALT o AST di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).

La revisione dei dati dell'ECG ha mostrato che il 6,2% dei pazienti aveva registrato un valore massimo post-basale di QTcF >500 msec e il 17,5% un incremento massimo dal basale nell'intervallo QTcF >60 msec. Al momento dell'ultima misurazione post-basale, nel 2,6% dei pazienti è stato segnalato un aumento nel valore del QTc >60 msec.

Non sono stati segnalati casi di Torsade de pointes, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o flutter ventricolare. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa del prolungamento QT. Retsevmo può richiedere interruzione o modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, l'aumento mediano massimo della pressione sistolica dal basale era di 29 mm Hg (range: -11, +96). Solo il 13% dei pazienti ha mantenuto il livello basale durante il trattamento; il 45% ha avuto un aumento di 1 grado, il 32,7% di 2 gradi e l'8,3% di 3 gradi. L'ipertensione è stata segnalata nel 41,9% dei pazienti con storia di ipertensione (26,9% di grado 3) e nel 34,2% di pazienti senza storia di ipertensione (14,1% di grado 3, 4).

Complessivamente, un totale pari al 19,4% ha manifestato ipertensione di grado 3 emergente dal trattamento (definita come una pressione sistolica massima superiore a 160 mm Hg). I risultati sulla pressione diastolica erano simili ma gli incrementi sono stati di minore entità.

Nessun paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa dell'ipertensione. È raccomandata la modifica della dose in pazienti che sviluppano ipertensione (vedere paragrafo 4.2). Selpercatinib deve essere interrotto in maniera definitiva se l'ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia anti-ipertensiva (vedere paragrafo 4.4).

Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con concomitante diminuzione delle piastrine o incremento dell'aminotransferasi.

Nello studio LIBRETTO-001, il 24,7% (184/746) dei pazienti trattati con selpercatinib aveva ricevuto precedentemente immunoterapia con anti PD-1/PD-L1. L'ipersensibilità si è verificata in un totale del 5,2% (39/746) dei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, inclusa l'ipersensibilità di grado 3 nell'1,7% (13/746) dei pazienti.

Dei 39 pazienti con ipersensibilità, il 64,1% (25/39) era affetto da NSCLC e aveva ricevuto precedente immunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.

Ipersensibilità di grado 3 si è manifestata nel 3,8% (7/184) dei pazienti precedentemente trattati con immunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.

Il tempo mediano per l'insorgenza era di 1,9 settimane (range tra 0,9 settimane e 77 settimane): 1,7 settimane nei pazienti con precedente immunoterapia anti-PD/PD-L1 e 8,9 settimane nei pazienti che erano naïve all'immunoterapia.

Retsevmo potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).

Eventi emorragici di Grado ≥3 si sono verificati nel 2,4% dei pazienti trattati con selpercatinib, inclusi 3 pazienti (0,4%) con eventi emorragici fatali, un caso di emorragia cerebrale, un caso di emorragia dal sito di tracheostomia e un caso di emottisi. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 12,8 settimane (range: tra 0,1 e 124,3 settimane).

Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con emorragia grave o potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.2).

Nel LIBRETTO-001 vi erano 3 pazienti di età < 18 anni (range: 15-17 anni). La sicurezza di selpercatinib in ragazzi di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita.

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, il 24,5% era di età ≥65-74 anni, 8,2% era di età compresa tra 75 e 84 anni e l'1,07% di età ≥ 85 anni. La frequenza degli eventi avversi gravi è stata più alta nei pazienti di età ≥65-74 anni (43,2%), 75-84 anni (50,8%) e ≥85 anni (62,5%) rispetto ai pazienti di età <65 anni (29,8%).

La frequenza degli eventi avversi gravi che hanno portato all'interruzione di selpercatinib era più alta nei pazienti di età ≥65-74 anni (6,0%), 75-84 anni (13,1%) e ≥ 85 anni (12,5%) rispetto ai pazienti di età <65 anni (3,2%).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati stabiliti i sintomi del sovradosaggio. In caso di sospetto sovradosaggio, deve essere fornita una terapia di supporto.

2 anni.

Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione particolari.

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro (E172)

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Blu brillante FCF (E133)

Gommalacca

Etanolo (al 96 percento)

Alcol isopropilico

Butanolo

Glicole propilenico

Acqua purificata

Soluzione di ammoniaca, concentrata

Idrossido di potassio

Ossido di ferro nero