Phesgo

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più frequentemente segnalate (≥ 30 %) nei pazienti trattati con Phesgo o pertuzumab e.v. in associazione a trastuzumab e chemioterapia sono state alopecia diarrea, nausea, anemia, astenia e artralgia.

Gli eventi avversi gravi (SAE) (≥ 1 %) più comunemente segnalati in pazienti trattati con Phesgo o pertuzumab e.v. in associazione a trastuzumab sono stati neutropenia febbrile, insufficienza cardiaca, piressia, neutropenia, sepsi neutropenica, conta dei neutrofili diminuita e polmonite.

Nel complesso il profilo di sicurezza di Phesgo è risultato in linea con quello noto di pertuzumab e.v. in associazione a trastuzumab, con una ADR aggiuntiva di reazione in sede di iniezione (15,3 % versus 0,4%)

Nello studio registrativo FEDERICA, i SAEs erano equamente distribuiti tra il braccio di trattamento con Phesgo e il braccio di trattamento con pertuzumab per via endovenosa in associazione a trastuzumab. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con una frequenza maggiore (≥ 5%) con Phesgo rispetto a pertuzumab per via endovenosa in associazione a trastuzumab: alopecia 79% versus 73%, mialgia 27,0% versus 20,6% e dispnea 12,1% versus 6%.

Il profilo di sicurezza di pertuzumab in associazione a trastuzumab è stato valutato in 3834 pazienti affetti da carcinoma mammario HER2 positivo negli studi registrativi CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY e FEDERICA. Il profilo è risultato in generale uniforme tra i diversi studi, sebbene l'incidenza e le reazioni avverse (adverse drug reactions ADRs) più comuni varino se pertuzumab in combinazione con trastuzumab viene somministrato in associazione ad agenti antineoplastici o meno.

Nella prima colonna della Tabella 2 sono presentate le ADR segnalate con l'uso di pertuzumab in associazione con trastuzumab e chemioterapia nell'ambito dei seguenti studi clinici registrativi (n= 3834) e nel setting post-marketing. Dato l'uso di pertuzumab in associazione a trastuzumab e chemioterapia, risulta difficile stabilire il nesso causale di una reazione avversa a un medicinale specifico. Le ultime due colonne illustrano in dettaglio le ADRs segnalate nel braccio trattato con Phesgo dello studio FEDERICA (n=243) quando Phesgo è somministrato in associazione a chemioterapia e in monoterapia.

Queste ADR di seguito sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e alle seguenti categorie di frequenza:

All'interno di ciascuna classe di frequenza e della classe sistemico-organica (SOC), le ADR sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2 Sintesi delle ADR osservate in pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab nell'ambito degli studi clinici registrativi^^, ^^ e nel setting post-marketing†

^{^}Riporta i dati aggregati emersi dall'intero periodo di trattamento dello studio CLEOPATRA (data di cut-off dei dati: 11 febbraio 2014; numero mediano di cicli di pertuzumab: 24), dal periodo di trattamento neoadiuvante degli studi NEOSPHERE (numero mediano di cicli di pertuzumab: 4 in tutti i bracci di trattamento) e TRYPHAENA (numero mediano di cicli di pertuzumab: 3-6 in tutti i bracci di trattamento), dal periodo di trattamento dello studio APHINITY (numero mediano di cicli di pertuzumab: 18) e dall'intero periodo di trattamento dello studio FEDERICA (numero mediano di cicli di Phesgo: 18).

^{^^}Riporta i dati con Phesgo emersi dall'intero periodo di trattamento dello studio FEDERICA (numero mediano di cicli di Phesgo: 18).* Sono state riportate ADR con esito fatale.

** Per l'intero periodo di trattamento nei 5 studi (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). L'incidenza della disfunzione del ventricolo sinistro e dell'insufficienza cardiaca congestizia rispecchiano i termini preferiti MedDRA riportati nei singoli studi.

° Termini più frequentemente riportati nei concetti medici di Reazione anafilattica e Reazione all'iniezione/infusione, meglio descritti nel paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”.

°° Non sono stati segnalati eventi di Malattia polmonare interstiziale nell'ambito dello studio FEDERICA ma questi eventi sono stati osservati con trastuzumab.

°°° Osservata soltanto con Phesgo (correlata alla somministrazione sottocutanea). La maggiore frequenza osservata nella fase adiuvante è correlata a una durata più lunga del trattamento quando Phesgo è somministrato in monoterapia.

† ADR riportate nel setting post-marketing con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa.

Nello studio registrativo FEDERICA l'incidenza di insufficienza cardiaca sintomatica (classe III o IV secondo la New York Heart Association, NYHA) associata a una diminuzione della LVEF di almeno il 10% rispetto al basale e fino a un valore inferiore al 50% è risultata pari all° 0,4% dei pazienti trattati con Phesgo in confronto allo 0% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa durante la fase neoadiuvante (quando somministrato insieme a chemioterapia). Dei pazienti che avevano manifestato insufficienza cardiaca sintomatica, nessuno dei pazienti trattati con Phesgo mostrava una risoluzione della diminuzione della LVEF alla data di cut-off dei dati e un paziente ha dovuto interrompere il trattamento con Phesgo a causa di un evento di insufficienza cardiaca sintomatica. Le incidenze di insufficienza cardiaca sintomatica con una diminuzione della LVEF di almeno il 10% rispetto al basale e fino a un valore inferiore al 50% sono risultate simili nella fase adiuvante (Phesgo in monoterapia) e nella fase di follow-up. Diminuzioni asintomatiche o lievemente sintomatiche (classe II secondo NYHA) della LVEF di almeno il 10% rispetto al basale e fino a un valore inferiore al 50% (confermate dalla seconda misurazione della LVEF) non sono state osservate nei pazienti trattati con Phesgo, mentre sono state segnalate nello 0.4% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa durante la fase neoadiuvante (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).Nella fase adiuvante non sono state segnalate diminuzioni asintomatiche o lievemente sintomatiche (classe II secondo NYHA) della LVEF di almeno il 10% rispetto al basale e fino a un valore inferiore al 50% (confermate dalla seconda misurazione della LVEF) in nessuno dei due bracci di trattamento. Nella fase di follow-up l'1,6% dei pazienti trattati con Phesgo e il 3,6% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa hanno manifestato questo tipo di evento cardiaco.

Nello studio registrativo CLEOPATRA l'incidenza della LVD durante il trattamento in studio è risultata superiore nel gruppo trattato con placebo rispetto al gruppo trattato con pertuzumab (rispettivamente 8,6% e 6,6%). L'incidenza di LVD sintomatica è risultata a sua volta inferiore nel gruppo trattato con pertuzumab (1,8% nel gruppo trattato con placebo versus 1,5% nel gruppo trattato con pertuzumab) (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio neoadiuvante NEOSPHERE, in cui alle pazienti sono stati somministrati 4 cicli di pertuzumab come trattamento neoadiuvante, l'incidenza di LVD (nel corso dell'intero periodo di trattamento) è risultata superiore nel gruppo trattato con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel (7,5%) rispetto al gruppo trattato con trastuzumab e docetaxel (1,9%). Nel gruppo trattato con pertuzumab e trastuzumab è stato osservato un caso di LVD sintomatica.

Nello studio neoadiuvante TRYPHAENA l'incidenza di LVD (nel corso dell'intero periodo di trattamento) è risultata dell'8,3% nel gruppo trattato con pertuzumab + trastuzumab e FEC (5- fluorouracile, epirubicina, ciclofosfamide) seguiti da pertuzumab + trastuzumab e docetaxel, del 9,3% nel gruppo trattato con pertuzumab + trastuzumab e docetaxel dopo FEC e del 6,6% nel gruppo trattato con pertuzumab in associazione con TCH (docetaxel, carboplatino e trastuzumab). L'incidenza di LVD sintomatica (insufficienza cardiaca congestizia) è risultata dell'1,3% sia nel gruppo trattato con pertuzumab + trastuzumab e docetaxel dopo FEC (ad esclusione di una paziente che ha manifestato LVD sintomatica durante il trattamento con FEC prima di ricevere pertuzumab + trastuzumab e docetaxel) sia nel gruppo trattato con pertuzumab in associazione con TCH. Nessuna paziente del gruppo trattato con pertuzumab + trastuzumab e FEC seguiti da pertuzumab + trastuzumab e docetaxel ha manifestato LVD sintomatica.

Nella fase neoadiuvante dello studio BERENICE l'incidenza di LVD sintomatica di classe III/IV secondo NYHA (insufficienza cardiaca congestizia secondo gli NCI-CTCAE v.4) si è attestata all'1,5% nel gruppo trattato con il regime dose dense doxorubicina e ciclofosfamide (AC) seguito da pertuzumab

+ trastuzumab e paclitaxel, mentre nessun paziente (0%) ha manifestato LVD sintomatica nel gruppo trattato con il regime FEC seguito da pertuzumab in associazione con trastuzumab e docetaxel. L'incidenza di LVD asintomatica (riduzione della frazione di eiezione secondo gli NCI-CTCAE v.4) si è attestata al 7% nel gruppo trattato con il regime dose dense AC seguito da pertuzumab + trastuzumab e paclitaxel, e al 3,5% nel gruppo trattato con il regime FEC seguito da pertuzumab + trastuzumab e docetaxel.

Nello studio APHINITY l'incidenza di insufficienza cardiaca sintomatica (classe III o IV secondo NYHA), associata a una diminuzione della LVEF di almeno il 10% rispetto al basale e fino a un valore inferiore al 50%, si è attestata al di sotto dell'1% (0,6% dei pazienti trattati con pertuzumab versus 0,3% dei pazienti trattati con placebo). Alla data di cut-off dei dati, il 46,7% dei pazienti trattati con pertuzumab e il 57,1% dei pazienti trattati con placebo che avevano manifestato insufficienza cardiaca sintomatica mostravano una risoluzione della diminuzione della LVEF (ovvero presentavano 2 misurazioni consecutive della LVEF al di sopra del 50%). Gli eventi sono stati segnalati per la maggior parte in pazienti trattati con antracicline. Diminuzioni asintomatiche o lievemente sintomatiche (classe II secondo NYHA) della LVEF di almeno il 10% rispetto al basale e fino a un valore inferiore al 50% sono state riportate nel 2,7% dei pazienti trattati con pertuzumab e nel 2,8% dei pazienti trattati con placebo; di questi, nel 79,7% dei pazienti trattati con pertuzumab e nell'80,6% dei pazienti trattati con placebo si è osservata una reversibilità della diminuzione di LVEF alla data di cut-off dei dati.

Nello studio registrativo FEDERICA una reazione all'iniezione/infusione è stata definita come qualsiasi reazione sistemica riportata nelle 24 ore successive alla somministrazione di Phesgo o di pertuzumab per via endovenosa, in associazione con trastuzumab (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nello 0,4% dei pazienti trattati con Phesgo sono state segnalate reazioni all'iniezione, mentre nel 10,7% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa sono state segnalate reazioni all'infusione nella fase neoadiuvante. Nella fase adiuvante non sono state riportate reazioni all'iniezione nei pazienti trattati con Phesgo, mentre sono state segnalate reazioni all'infusione nell'1,6% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa. Le reazioni sistemiche all'iniezione/infusione osservate con Phesgo o con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa sono state principalmente brividi, nausea o vomito.

Le reazioni in sede d'iniezione, definite come qualsiasi reazione locale riportata nelle 24 ore successive alla somministrazione di Phesgo, sono state segnalate nel 6,9% e nel 12,9% dei pazienti trattati con Phesgo rispettivamente nella fase neoadiuvante e nella fase adiuvante, e sono tutte risultate eventi di grado 1 o 2. Le reazioni locali al sito d'iniezione osservate con Phesgo sono state perlopiù dolore o eritema al sito d'iniezione.

Negli studi registrativi una reazione correlata alla somministrazione è stata definita come qualsiasi evento segnalato come reazione di ipersensibilità, reazione anafilattica, reazione acuta all'infusione o sindrome da rilascio di citochine verificatosi durante un'infusione o nello stesso giorno dell'infusione. Nello studio registrativo CLEOPATRA, la dose iniziale di pertuzumab veniva somministrata il giorno prima della somministrazione di trastuzumab e docetaxel per permettere la valutazione delle reazioni associate a pertuzumab. Nel primo giorno in cui veniva somministrato solo pertuzumab, la frequenza complessiva delle reazioni all'infusione è stata del 9,8% nel gruppo trattato con placebo e del 13,2% nel gruppo trattato con pertuzumab; la maggior parte delle reazioni all'infusione è stata di intensità lieve o moderata. Le reazioni all'infusione più comuni (≥ 1,0%) nel gruppo trattato con pertuzumab sono state piressia, brividi, stanchezza, cefalea, astenia, ipersensibilità e vomito.

Durante il secondo ciclo, in cui tutti i medicinali sono stati somministrati nello stesso giorno, le reazioni all'infusione più comuni (≥ 1,0%) nel gruppo trattato con pertuzumab sono state stanchezza, ipersensibilità al farmaco, disgeusia, ipersensibilità, mialgia e vomito (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi condotti nel setting neoadiuvante e adiuvante, pertuzumab è stato somministrato lo stesso giorno dell'altro trattamento in studio. Le reazioni all'infusione si sono manifestate nel 18,6% - 25,0% dei pazienti il primo giorno della somministrazione di pertuzumab (in associazione con trastuzumab e chemioterapia). La tipologia e la gravità degli eventi erano in linea con quelle osservate nello studio CLEOPATRA e la maggior parte delle reazioni si è manifestata con severità lieve o moderata.

Nello studio registrativo FEDERICA la frequenza complessiva di eventi di ipersensibilità/anafilassi segnalati in correlazione alla terapia a bersaglio molecolare anti-HER2 è stata dell'1,2% nel gruppo trattato con Phesgo versus lo 0,8% nel gruppo trattato con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa e nessuno di questi eventi era di grado 3-4 secondo gli NCI-CTCAE v.4 (vedere paragrafo 4.4). Un paziente ha manifestato un evento di ipersensibilità/anafilassi durante o subito dopo la somministrazione di Phesgo al momento del primo ciclo, che ha comportato l'interruzione della terapia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Durante la fase neoadiuvante lo 0,4% dei pazienti trattati con Phesgo e lo 0,4% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa hanno manifestato ipersensibilità al farmaco. Durante la fase adiuvante lo 0,4% dei pazienti trattati con Phesgo ha sviluppato ipersensibilità al farmaco, mentre nessun paziente trattato con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa ha manifestato ipersensibilità o ipersensibilità al farmaco.

Nello studio registrativo CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico, la frequenza complessiva di eventi di ipersensibilità/anafilassi segnalati dallo sperimentatore durante l'intera durata del trattamento è stata del 9,3% tra i pazienti trattati con placebo e dell'11,3% tra i pazienti trattati con pertuzumab, rispettivamente il 2,5% e il 2,0% dei quali era di grado 3-4 secondo gli NCI-CTCAE. Complessivamente, 2 pazienti del gruppo trattato con placebo e 4 pazienti del gruppo trattato con pertuzumab hanno manifestato eventi descritti dallo sperimentatore come anafilassi (vedere paragrafo 4.4).

In generale, la maggior parte delle reazioni di ipersensibilità è stata di gravità lieve o moderata e si è risolta con il trattamento. In base alle modifiche apportate al trattamento dello studio, la maggior parte delle reazioni è stata valutata secondaria alle infusioni di docetaxel.

Nell'ambito degli studi condotti nel setting neoadiuvante e adiuvante, gli eventi di ipersensibilità/anafilassi erano in linea con quelli osservati nello studio CLEOPATRA. Nello studio NEOSPHERE due pazienti del gruppo trattato con pertuzumab e docetaxel hanno sviluppato anafilassi. In entrambi gli studi TRYPHAENA e APHINITY, la frequenza complessiva delle reazioni di ipersensibilità/anafilassi è risultata superiore nel gruppo trattato con pertuzumab e TCH (rispettivamente 13,2% e 7,6%) di cui il 2,6% e l'1,3%, rispettivamente, di tali reazioni era di grado 3-4 secondo gli NCI- CTCAE.

Nello studio registrativo FEDERICA eventi di neutropenia febbrile (grado 3 o 4) si sono verificati nel 6,6% dei pazienti trattati con Phesgo e nel 5,6% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa durante la fase neoadiuvante. Non si sono verificati eventi di neutropenia febbrile (grado 3 o 4) durante la fase adiuvante.

Come per gli studi registrativi condotti su pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa, è stata osservata un'incidenza maggiore di neutropenia febbrile (grado 3 o 4) tra i pazienti asiatici trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa (13,0%); analogamente, l'incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti asiatici trattati con Phesgo è risultata maggiore (13,7%) durante la fase neoadiuvante. Durante fase adiuvante, non stati osservati eventi di neutropenia febbrile (grado 3 o 4) in nessuno dei due bracci di trattamento.

Nello studio registrativo CLEOPATRA la maggioranza dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento ha manifestato almeno un evento di leucopenia (63,0% dei pazienti del gruppo trattato con pertuzumab e 58,3% dei pazienti del gruppo trattato con placebo), e si è trattato per lo più di eventi di natura neutropenica (vedere paragrafo 4.4). Si è manifestata neutropenia febbrile nel 13,7% dei pazienti trattati con pertuzumab e nel 7,6% dei pazienti trattati con placebo. In entrambi i gruppi di trattamento la proporzione di pazienti che ha manifestato neutropenia febbrile è risultata maggiore nel primo ciclo di terapia e in seguito è diminuita costantemente. È stato osservato un aumento dell'incidenza di neutropenia febbrile tra i pazienti asiatici di entrambi i gruppi di trattamento rispetto ai pazienti di altre etnie e di altre zone geografiche. Tra i pazienti asiatici l'incidenza di neutropenia febbrile è stata più alta nel gruppo trattato con pertuzumab (25,8%) rispetto al gruppo trattato con placebo (11,3%).

Nello studio NEOSPHERE l'8,4% dei pazienti trattati nel setting neoadiuvante con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel ha manifestato neutropenia febbrile rispetto al 7,5% dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel. Nello studio TRYPHAENA la neutropenia febbrile si è osservata nel 17,1% dei pazienti trattati nel setting neoadiuvante con pertuzumab + TCH e nel 9,3% dei pazienti trattati nel setting neoadiuvante con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel dopo FEC. Nello studio TRYPHAENA l'incidenza della neutropenia febbrile è stata maggiore nei pazienti a cui sono stati somministrati sei cicli di pertuzumab rispetto ai pazienti a cui sono stati somministrati tre cicli di pertuzumab, indipendentemente dalla chemioterapia. Come per lo studio CLEOPATRA, è stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia e neutropenia febbrile tra i pazienti asiatici, rispetto ad altri pazienti, in entrambi gli studi in neoadiuvante. Nello studio NEOSPHERE l'8,3% dei pazienti asiatici trattati in neoadiuvante con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel ha manifestato neutropenia febbrile rispetto al 4,0% dei pazienti asiatici trattati in neoadiuvante con trastuzumab e docetaxel.

Nello studio APHINITY si è manifestata neutropenia febbrile nel 12,1% dei pazienti trattati con pertuzumab e nell'11,1% dei pazienti trattati con placebo. Come per gli studi CLEOPATRA, TRYPHAENA e NEOSPHERE, nello studio APHINITY è stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia febbrile tra i pazienti asiatici trattati con pertuzumab rispetto ai pazienti di altre razze (15,9% dei pazienti trattati con pertuzumab e 9,9% dei pazienti trattati con placebo).

Nello studio registrativo FEDERICA durante la fase neoadiuvante, si è manifestata diarrea nel 60,5% dei pazienti trattati con Phesgo e nel 54,8% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa. Casi di diarrea di grado ≥ 3 sono stati riportati nel 6,6% dei pazienti del braccio trattato con Phesgo rispetto al 4,0% dei pazienti del braccio trattato con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa (vedere paragrafo 4.4).

Durante la fase adiuvante si è manifestata diarrea nel 17,7% dei pazienti trattati con Phesgo e nel 20,6% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa. Casi di diarrea di grado ≥ 3 sono stati riportati nello 0% dei pazienti del braccio trattato con Phesgo rispetto all'1,2% dei pazienti del braccio trattato con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa.

Nello studio registrativo CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico, si è manifestata diarrea nel 68,4% dei pazienti trattati con pertuzumab e nel 48,7% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). La maggior parte degli eventi è stata di gravità da lieve a moderata e si è manifestata nei primi cicli di trattamento. L'incidenza di diarrea di grado 3-4 secondo gli NCI-CTCAE è stata del 9,3% nei pazienti trattati con pertuzumab rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo. La durata mediana dell'episodio più lungo è stata di 18 giorni nei pazienti trattati con pertuzumab e di 8 giorni nei pazienti trattati con placebo. I casi di diarrea hanno risposto positivamente alla terapia proattiva con farmaci antidiarroici.

Nello studio NEOSPHERE si è manifestata diarrea nel 45,8% dei pazienti trattati in neoadiuvante con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel rispetto al 33,6% dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel. Nello studio TRYPHAENA si è manifestata diarrea nel 72,3% dei pazienti trattati in neoadiuvante con pertuzumab + TCH e nel 61,4% dei pazienti trattati in neoadiuvante con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel dopo FEC. In entrambi gli studi la maggior parte degli eventi è stata di severità da lieve a moderata.

Nello studio APHINITY è stata segnalata una maggiore incidenza di diarrea nel braccio trattato con pertuzumab (71,2%) rispetto al braccio trattato con placebo (45,2%). Eventi di diarrea di grado ≥ 3 sono stati riportati nel 9,8% dei pazienti nel braccio trattato con pertuzumab rispetto al 3,7% dei pazienti nel braccio trattato con placebo. Nella maggioranza dei casi, gli eventi segnalati si sono manifestati con una severità di grado 1 o 2. L'incidenza più alta di diarrea (tutti i gradi) è stata riportata durante il periodo di concomitanza tra la terapia a bersaglio molecolare e la chemioterapia con taxano (61,4% dei pazienti nel braccio trattato con pertuzumab rispetto al 33,8% dei pazienti nel braccio trattato con placebo). L'incidenza della diarrea è risultata molto più bassa dopo l'interruzione della chemioterapia, interessando, nel periodo di sola terapia con farmaci a bersaglio molecolare, il 18,1% dei pazienti nel braccio trattato con pertuzumab rispetto al 9,2% dei pazienti nel braccio trattato con placebo.

Nello studio registrativo FEDERICA si è manifestata eruzione cutanea nel 10,7% dei pazienti trattati con Phesgo e nel 15,521,8% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa durante la fase neoadiuvante. Durante la fase adiuvante si è manifestata eruzione cutanea nell'8,2% dei pazienti trattati con Phesgo e nell'8,7% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa. Nella maggioranza dei casi, gli eventi di eruzione cutanea si sono manifestati con una gravità di grado 1 o 2.

Nello studio registrativo CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico, si è manifestata eruzione cutanea nel 51,7% dei pazienti trattati con pertuzumab rispetto al 38,9% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte degli eventi ha presentato una severità di grado 1 o 2, si è manifestata nei primi due cicli e ha risposto alle terapie standard come il trattamento dell'acne per via topica od orale.

Nello studio NEOSPHERE si è manifestata eruzione cutanea nel 40,2% dei pazienti trattati nel setting neoadiuvante con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel rispetto al 29,0% dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel. Nello studio TRYPHAENA si è manifestata eruzione cutanea nel 36,8% dei pazienti trattati nel setting neoadiuvante con pertuzumab + TCH e nel 20,0% dei pazienti trattati nel setting neoadiuvante con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel dopo FEC. L'incidenza di eruzione cutanea è stata più alta nei pazienti a cui sono stati somministrati sei cicli di pertuzumab rispetto ai pazienti a cui sono stati somministrati tre cicli di pertuzumab, indipendentemente dalla chemioterapia.

Nello studio APHINITY la reazione avversa di eruzione cutanea si è manifestata nel 25,8% dei pazienti nel braccio trattato con pertuzumab rispetto al 20,3% dei pazienti nel braccio trattato con placebo. La maggior parte degli eventi di eruzione cutanea era di grado 1 o 2.

Nello studio registrativo FEDERICA l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 secondo gli NCI-CTCAE

v.4 era equilibrata tra i due gruppi di trattamento (13,6% dei pazienti trattati con Phesgo e 13,9% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa) durante la fase neoadiuvante, per poi diminuire in maniera significativa nella fase adiuvante (0,8% dei pazienti trattati con Phesgo e 0% dei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa).

Nello studio registrativo CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico, l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 secondo gli NCI-CTCAE v.3 era equilibrata tra i due gruppi di trattamento (86,3% dei pazienti trattati con pertuzumab e 86,6% dei pazienti trattati con placebo, incluso rispettivamente il 60,7% e il 64,8% di neutropenia di grado 4).

Nello studio NEOSPHERE l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 secondo gli NCI-CTCAE v.3 è stata del 74,5% in pazienti trattati nel setting neoadiuvante con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel rispetto all'84,5% in pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel, incluso rispettivamente il 50,9% e il 60,2% di neutropenia di grado 4. Nello studio TRYPHAENA l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 secondo gli NCI-CTCAE v.3 è stata dell'85,3% in pazienti trattati nel setting neoadiuvante con pertuzumab + TCH e del 77,0% in pazienti trattati nel setting neoadiuvante con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel dopo FEC, incluso rispettivamente il 66,7% e il 59,5% di neutropenia di grado 4.

Nello studio APHINITY l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 secondo gli NCI-CTCAE v.4 è stata del 40,6% in pazienti trattati con pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia rispetto al 39,1% in pazienti trattati con placebo, trastuzumab e chemioterapia, incluso rispettivamente il 28,3% e il 26,5% di neutropenia di grado 4.

Come per tutte le proteine terapeutiche, nei pazienti trattati con Phesgo esiste la possibilità di una risposta immunitaria a pertuzumab e trastuzumab.

Nello studio FEDERICA l'incidenza di anticorpi anti-pertuzumab e anti-trastuzumab sviluppati a seguito del trattamento si è attestata rispettivamente al 10,6% (26/245) e allo 0,4% (1/245) nei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa. Tra i pazienti risultati positivi agli anticorpi anti-pertuzumab, sono stati riscontrati anticorpi neutralizzanti anti-pertuzumab in tre pazienti.

L'incidenza di anticorpi anti-pertuzumab, anti-trastuzumab e anti-ialuronidasi umana ricombinante sviluppati dal trattamento si è attestata rispettivamente al 12,9% (31/241), al 2,1% (5/241) e al 6,3% (15/238) nei pazienti trattati con Phesgo. Tra questi pazienti, sono stati riscontrati anticorpi neutralizzanti anti-pertuzumab in due pazienti, e sono stati riscontrati anticorpi neutralizzanti anti- trastuzumab in un paziente.

La rilevanza clinica dello sviluppo di anticorpi anti-pertuzumab, anti-trastuzumab o anti-ialuronidasi umana ricombinante dopo il trattamento con Phesgo non è nota.