Myocet Liposomal

Myocet liposomal, in associazione con la ciclofosfamide, è indicato per il trattamento di prima linea del cancro metastatizzato della mammella nelle donne adulte.

Myocet liposomal va utilizzato esclusivamente in strutture specializzate nella somministrazione di chemioterapici citotossici e la somministrazione deve avvenire solo sotto controllo di un medico esperto nell'uso della chemioterapia.

Quando Myocet liposomal è somministrato insieme alla ciclofosfamide (600 mg/m²), la dose iniziale raccomandata è di 60-75 mg/m² di Myocet liposomal ogni tre settimane.

La sicurezza e l'efficacia di Myocet liposomal sono state valutate in 61 pazienti di età pari e superiore ai 65 anni affetti da cancro metastatizzato della mammella. I dati degli studi clinici randomizzati controllati mostrano che l'efficacia e la sicurezza cardiaca di Myocet liposomal in questa popolazione sono paragonabili a quelle osservate nei pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Poiché la doxorubicina viene metabolizzata ed escreta principalmente tramite la via epatobiliare, la valutazione della funzionalità epatobiliare deve essere eseguita prima e durante la terapia con Myocet liposomal.

Alla luce dei dati limitati disponibili in pazienti con metastasi epatiche, si consiglia di diminuire la dose iniziale di Myocet liposomal conformemente alla tabella che segue

Considerato che queste raccomandazioni sono basate su estrapolazioni, evitare, se possibile, di somministrare Myocet liposomal a pazienti con livelli di bilirubina > 50 μmol/l.

Per la riduzione della dose a causa di altre tossicità, vedere paragrafo 4.4.

La doxorubicina viene metabolizzata principalmente dal fegato ed escreta nella bile. Non è dunque necessario modificare la dose nei pazienti con alterata funzionalità renale.

La sicurezza e l'efficacia di Myocet liposomal nei bambini di età fino a 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Myocet liposomal deve essere ricostituito e diluito ulteriormente prima della somministrazione. La concentrazione finale deve essere tra 0,4-1,2 mg/ml di doxorubicina HCl. Myocet liposomal va somministrato come infusione endovenosa della durata di 1 ora.

Myocet liposomal non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea o come iniezione in bolo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La terapia con Myocet liposomal provoca mielosoppressione. Non somministrare Myocet liposomal a persone con una conta assoluta di neutrofili (ANC) inferiore a 1.500 cellule/µl o con piastrine al di sotto di 100.000/µl prima del ciclo successivo. Si consiglia di monitorare attentamente i parametri ematologici (incluso la conta dei globuli bianchi e delle piastrine, e l'emoglobina) durante la terapia con Myocet liposomal.

Una meta-analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di neutropenia di grado 4 (RR = 0,82; p=0,005) nelle pazienti trattate con Myocet liposomal rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale. Tuttavia, non sono state identificate differenze significative nella comparsa di anemia, piastrinopenia ed episodi di neutropenia febbrile.

Oltre ad altre forme di tossicità, la tossicità ematologica può richiedere una riduzione della dose oppure un suo posticipo. Si consigliano le seguenti modifiche delle dosi durante la terapia, che devono essere eseguite contestualmente per Myocet liposomal e per la ciclofosfamide. La determinazione della dose in seguito ad una riduzione del dosaggio è a discrezione del medico che cura la paziente.

Se il trattamento è posticipato di oltre 35 giorni dopo la prima dose del ciclo precedente a causa della mielotossicità, si deve considerare l'interruzione del trattamento.

Per la riduzione della dose di Myocet liposomal a causa di alterata funzionalità epatica, vedere paragrafo 4.2.

La doxorubicina ed altre antracicline possono causare cardiotossicità. Il rischio di tossicità aumenta con dosi cumulative crescenti di tali medicinali ed è maggiore negli individui con anamnesi di cardiomiopatia, irradiazione mediastinica o patologia cardiaca preesistente.

Analisi della cardiotossicità condotte negli studi clinici hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa negli eventi cardiaci nelle pazienti trattate con Myocet liposomal, rispetto alle pazienti trattate con la stessa dose in mg di doxorubicina tradizionale. Una meta-analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di insufficienza cardiaca sia clinica (RR = 0,20; p=0,02) che clinica e subclinica combinate (RR=0,38, p<0,0001) nelle pazienti trattate con Myocet liposomal rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale. Il rischio ridotto di cardiotossicità è stato dimostrato anche in un'analisi retrospettiva, in pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento adiuvante con doxorubicina (log rank P=0,001, Hazard Ratio = 5,42).

In uno studio di fase III in associazione con la ciclofosfamide (CPA) in cui si è confrontato Myocet liposomal (60 mg/m²) + CPA (600 mg/m²) con la doxorubicina (60 mg/m²) + CPA (600 mg/m²), rispettivamente il 6% e il 21% delle pazienti ha sviluppato una riduzione significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS). In uno studio di fase III che ha confrontato Myocet liposomal in monoterapia (75 mg/m²) con la doxorubicina in monoterapia (75 mg/m²), rispettivamente il 12% e il 27% delle pazienti ha presentato una riduzione significativa della FEVS. Le percentuali corrispondenti per l'insufficienza cardiaca congestizia, che è stata valutata con minore precisione, erano 0% per Myocet liposomal + CPA rispetto a 3% per la doxorubicina + CPA e 2% per Myocet liposomal rispetto a 8% per la doxorubicina. La dose cumulativa mediana totale di Myocet liposomal associato alla CPA risultante in un evento cardiaco è risultata > 1260 mg/m² rispetto a 480 mg/m² per la doxorubicina associata alla CPA.

Non sono stati condotti studi con Myocet liposomal in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare, quale infarto miocardico, entro 6 mesi prima del trattamento. Pertanto, bisogna prestare particolare attenzione nelle pazienti affette da insufficienza cardiaca. La funzione cardiaca delle pazienti contemporaneamente trattate con Myocet liposomal e trastuzumab deve essere adeguatamente monitorata come descritto sotto.

La dose totale di Myocet liposomal deve anche tenere in considerazione qualsiasi terapia precedente o concomitante con altri composti cardiotossici, incluse le antracicline e gli antrachinoni.

Prima di iniziare la terapia con Myocet liposomal, si raccomanda di misurare regolarmente la frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS), tramite arteriografia a porte multiple (MUGA) o ecocardiografia. Questi esami devono anche essere eseguiti regolarmente durante la terapia con Myocet liposomal. È obbligatorio valutare la funzione ventricolare sinistra prima di ciascuna somministrazione ulteriore di Myocet liposomal, dopo che il paziente supera la dose cumulativa totale di antraciclina 550 mg/m² nell'arco di tutta la vita o quando si sospetta la presenza di cardiomiopatia. Se la FEVS è significativamente ridotta dal valore iniziale, per es. di > 20 punti, fino a un valore finale di > 50%, o di > 10 punti, fino a un valore finale di < 50%, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato contro il rischio di danno cardiaco irreversibile. Tuttavia, si deve prendere in considerazione il test più risolutivo per le lesioni miocardiche causate dall'antraciclina, ossia la biopsia endomiocardica.

Tutte le pazienti che ricevono Myocet liposomal devono anche essere monitorate regolarmente con un ECG. Le alterazioni transitorie dell'ECG, quali l'appiattimento dell'onda T, una depressione del segmento S-T e le aritmie benigne, non indicano obbligatoriamente la necessità di interrompere la terapia con Myocet liposomal. In ogni caso, la riduzione del tratto QRS è considerata più indicativa di tossicità cardiaca.

L'insufficienza cardiaca congestizia causata dalla cardiomiopatia può insorgere inaspettatamente e anche dopo sospensione della terapia.

Nelle pazienti trattate con Myocet liposomal, rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale, una meta-analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di nausea/vomito di grado ≥3 (RR = 0,65; p=0,04) e di diarrea di grado ≥3 (RR = 0,33; p=0,03).

Myocet liposomal va considerato come un irritante e si deve prestare attenzione ad evitare lo stravaso. Nel caso di stravaso, sospendere immediatamente l'infusione. Si può applicare del ghiaccio sulla zona colpita per circa 30 minuti. In seguito, riprendere l'infusione di Myocet liposomal usando una vena diversa da quella dove si è verificato lo stravaso. Myocet liposomal può essere somministrato in una vena centrale o periferica. Nel programma clinico sono stati riferiti nove casi di stravaso accidentale di Myocet liposomal; nessuno di essi è stato associato a lesioni cutanee gravi, ulcere o necrosi.

Sono state riferite reazioni acute associate alle infusioni liposomiali quando queste ultime vengono somministrate rapidamente. I sintomi riferiti includono vampate, dispnea, febbre, gonfiore facciale, cefalea, lombalgia, brividi, senso di oppressione al petto e alla gola e/o ipotensione arteriosa. Si possono evitare tali fenomeni acuti somministrando l'infusione nel corso di un'ora.

Per le precauzioni relative all'uso di Myocet liposomal con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.

Come per le altre antracicline e gli altri preparati di doxorubicina, nei campi precedentemente irradiati può verificarsi il fenomeno del “radiation recall“.

L'efficacia e la sicurezza di Myocet liposomal nel trattamento coadiuvante del cancro del seno non sono state determinate. Non è stata chiarita la rilevanza delle differenze apparenti nella distribuzione tissutale tra Myocet liposomal e la doxorubicina tradizionale rispetto all'efficacia antitumorale a lungo termine.

Non sono stati effettuati studi clinici sulla compatibilità del medicinale specifico con Myocet liposomal. Myocet liposomal potrebbe interagire con sostanze che interagiscono notoriamente con la doxorubicina tradizionale. I livelli plasmatici della doxorubicina e del suo metabolita, il doxorubicinolo, possono aumentare quando si somministra la doxorubicina assieme a ciclosporina, verapamil, paclitaxel od altri agenti inibitori della glicoproteina-P (P-gP). Sono anche state riferite interazioni tra doxorubicina e streptozocina, fenobarbital, fenitoina e warfarin. Inoltre, non sono disponibili studi sull'interazione di Myocet liposomal con altre sostanze. Tuttavia, la doxorubicina potrebbe potenziare la tossicità di altri agenti antineoplastici. La terapia concomitante con altre sostanze cardiotossiche o cardiologicamente attive (es. calcio-antagonisti) può aumentare il rischio di cardiotossicità. La terapia concomitante con altre sostanze liposomiche, o contenenti complessi lipidici, oppure con emulsioni adipose endovenose, potrebbe alterare il profilo farmacocinetico di Myocet liposomal.

Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Myocet liposomal e per 6,5 mesi dopo la sua interruzione.
Alle donne che al termine del trattamento desiderino avere dei figli si raccomanda di sottoporsi a consulenza genetica e di chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.
Gravidanza

Date le note proprietà citotossiche, mutagene e embriotossiche della doxorubicina Myocet liposomal non deve essere usato durante la gravidanza salvo in casi di assoluta necessità.

Le donne trattate con Myocet liposomal non devono allattare.

È stato riferito che Myocet liposomal causa capogiri. Pertanto, le pazienti che soffrono di capogiri devono evitare di guidare veicoli e di usare macchine.

Durante i trial clinici, le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza erano nausea/vomito (73%), leucopenia (70%), alopecia (66%), neutropenia (46%), astenia/fatica (46%), stomatite/mucosite(42%), piastrinopenia (31%) e anemia (30%).

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con Myocet liposomal durante gli studi clinici e l'esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate sotto secondo la terminologia MedDRA per classe di sistemi e organi e frequenza (le frequenze sono cosi definite: molto comune ≥1/10, comune ≥1/100, <1/10, non comune ≥1/1.000, <1/100, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Il sovradosaggio acuto di Myocet liposomal aggrava gli effetti indesiderati tossici. Il trattamento del sovradosaggio acuto deve concentrarsi sulla terapia di supporto per la tossicità prevista e può comprendere il ricovero ospedaliero, la somministrazione di antibiotici, trasfusioni di piastrine e granulociti ed il trattamento sintomatico della mucosite.

18 mesi.

La stabilità chimica e fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata fino 8 ore a 25ºC, e fino a 5 giorni ad una temperatura tra 2°C e 8ºC.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, le condizioni ed il tempo di conservazione del prodotto dopo ricostituzione e diluizione prima dell'utilizzo sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore, e solitamente non devono superare le 24 ore a 2°C - 8ºC, a meno che la ricostituzione e la diluizione siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Conservare in frigorifero (2C° - 8°C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.