Otezla

Otezla, da solo o in associazione a farmaci antireumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs), è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica (PsA) attiva in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono risultati intolleranti a una precedente terapia con DMARD (vedere paragrafo 5.1).

Otezla è indicato per il trattamento della psoriasi (PSOR) cronica a placche da moderata a grave in pazienti adulti che non hanno risposto, che hanno una controindicazione o che sono intolleranti ad altra terapia sistemica comprendente ciclosporina, metotrexato o psoralene e raggi ultravioletti di tipo A (PUVA).

Otezla è indicato per il trattamento della psoriasi a placche, da moderata a grave, in bambini e adolescenti di età pari o superiore a 6 anni e di peso non inferiore a 20 kg e che sono candidati alla terapia sistemica.

Otezla è indicato per il trattamento di pazienti adulti con ulcere orali associate alla malattia di Behçet (BD) che sono candidati alla terapia sistemica.

Il trattamento con Otezla deve essere iniziato da specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi, dell'artrite psoriasica o della malattia di Behçet.

Per i pazienti adulti, la dose raccomandata di Apremilast è di 30 mg, assunta per via orale, due volte al giorno. È previsto uno schema di titolazione iniziale, come riportato nella tabella 1 seguente.

Giorno 1	Giorno 2		Giorno 3		Giorno 4		Giorno 5		Giorno 6 e successivi
AM	AM	PM	AM	PM	AM	PM	AM	PM	AM	PM
10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	30 mg	30 mg	30 mg

Per i pazienti pediatrici, di età pari o superiore a 6 anni, con psoriasi a placche, da moderata a grave, la dose raccomandata di apremilast è basata sul peso corporeo. Per i pazienti pediatrici di peso compreso tra 20 kg e inferiore a 50 kg, la dose raccomandata di apremilast è di 20 mg, assunti per via orale, due volte al giorno e per i pazienti pediatrici di peso minimo di 50 kg è di 30 mg, assunti per via orale, due volte al giorno, sulla base dello schema di titolazione iniziale mostrato di seguito nella tabella 2.

Dopo la titolazione iniziale non è richiesta una nuova titolazione.

La dose raccomandata di apremilast, due volte al giorno, deve essere assunta a distanza di circa 12 ore (mattina e sera), senza limitazioni per quanto riguarda l'assunzione di cibo.

Se i pazienti saltano una dose, la dose successiva deve essere assunta appena possibile. Se è quasi l'ora della dose successiva, la dose saltata non deve essere assunta e la dose successiva deve essere assunta all'ora prevista.

Durante gli studi registrativi il miglioramento massimo è stato osservato entro le prime 24 settimane di trattamento per la PsA e la psoriasi ed entro le prime 12 settimane di trattamento per la malattia di Behçet (BD). Se un paziente non mostra un beneficio terapeutico dopo questo periodo di tempo, il trattamento deve essere riconsiderato. La risposta del paziente al trattamento deve essere valutata ad intervalli regolari.

Non è necessario un aggiustamento della dose per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Nei pazienti adulti, con lieve e moderata compromissione renale, non è necessario un adeguamento della dose. Nei pazienti adulti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 mL al minuto, stimata secondo l'equazione di Cockcroft-Gault), la dose di apremilast deve essere ridotta a 30 mg, una volta al giorno. Per la titolazione iniziale della dose in questa popolazione, si raccomanda di titolare apremilast utilizzando solo lo schema previsto per la mattina riportato nella tabella 1 e di saltare le dosi della sera (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni, con lieve o moderata compromissione renale, non è necessario un adeguamento della dose. Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni, con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 mL al minuto, stimata secondo l'equazione di Cockcroft-Gault), è raccomandato l'adeguamento della dose. Per i pazienti pediatrici di peso non inferiore a 50 kg, la dose di apremilast deve essere ridotta a 30 mg, una volta al giorno, e per i pazienti pediatrici di peso compreso tra 20 kg e meno di 50 kg, a 20 mg, una volta al giorno. In tali gruppi, per la titolazione iniziale della dose, si raccomanda di titolare apremilast utilizzando solo lo schema previsto per la mattina, indicato nella tabella 2 riportata sopra, per la categoria di peso corporeo appropriata e di saltare le dosi della sera.

Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Nei bambini con psoriasi a placche da moderata a grave, di età inferiore a 6 anni o di peso corporeo inferiore a 20 kg, oppure per altre indicazioni pediatriche, la sicurezza e l'efficacia di apremilast non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Otezla è per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere e possono essere assunte con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di diarrea grave, nausea e vomito associati all'uso di Apremilast. La maggior parte degli eventi si è verificata nelle primissime settimane di trattamento. In alcuni casi i pazienti sono stati ricoverati. I pazienti di età pari o superiore ai 65 anni possono essere a più alto rischio di complicanze. Se i pazienti sviluppano diarrea grave, nausea o vomito, può essere necessaria l'interruzione del trattamento con apremilast.

Apremilast è associato ad un aumentato rischio di disturbi psichiatrici quali insonnia e depressione. Casi di idea e comportamento suicida, incluso il suicidio, sono stati osservati in pazienti con o senza precedenti di depressione (vedere paragrafo 4.8). I rischi e i benefici dell'avvio o del proseguimento del trattamento con apremilast devono essere valutati attentamente qualora i pazienti riferiscano sintomi psichiatrici pregressi o in atto, o qualora sia previsto il trattamento concomitante con altri medicinali che possano causare eventi psichiatrici. I pazienti e le persone che prestano assistenza al paziente devono essere istruiti circa la necessità di notificare al medico prescrittore eventuali cambiamenti nel comportamento o nell'umore e di qualsiasi idea suicida. Se i pazienti hanno manifestato la comparsa o il peggioramento di sintomi psichiatrici, o idea suicida o è riscontrato un tentativo di suicidio, si raccomanda di interrompere il trattamento con apremilast.

Nei pazienti adulti con grave compromissione renale, la dose di Otezla deve essere ridotta a 30 mg, una volta al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni, con grave compromissione renale, di peso minimo di 50 kg, la dose deve essere ridotta a 30 mg, una volta al giorno, mentre per i pazienti pediatrici di peso compreso tra 20 kg e meno di 50 kg, a 20 mg, una volta al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Nei pazienti sottopeso e nei pazienti pediatrici con un indice di massa corporea da borderline a basso, all'inizio del trattamento il peso corporeo deve essere monitorato regolarmente. In caso di calo ponderale inspiegabile e clinicamente significativo, questi pazienti devono essere valutati dal medico che deve considerare la possibilità di sospendere il trattamento.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

La co-somministrazione di rifampicina, un forte induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), ha provocato una riduzione dell'esposizione sistemica di apremilast, che può comportare una perdita di efficacia di quest'ultimo. Pertanto, l'uso di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di S. Giovanni) con apremilast non è raccomandato. La co-somministrazione di apremilast con dosi ripetute di rifampicina ha provocato una riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della concentrazione sierica massima (C_max) di apremilast, rispettivamente del 72% e del 43% circa. L'esposizione ad apremilast è diminuita in caso di co-somministrazione con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) e può comportare una riduzione della risposta clinica.

Negli studi clinici, apremilast è stato co-somministrato con terapia topica (inclusi corticosteroidi, shampoo al catrame di carbone e preparati per il cuoio capelluto a base di acido salicilico) e fototerapia UVB.

Non vi sono state interazioni clinicamente significative tra ketoconazolo e apremilast. Apremilast può essere co-somministrato con un potente inibitore del CYP3A4, come ketoconazolo.

Non vi sono state interazioni farmacocinetiche tra apremilast e metotrexato nei pazienti con artrite psoriasica. Apremilast può essere co-somministrato con metotrexato.

Non vi sono state interazioni farmacocinetiche tra apremilast e contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e norgestimato. Apremilast può essere co-somministrato con contraccettivi orali.

Prima di poter iniziare il trattamento deve essere escluso lo stato di gravidanza. Le donne potenzialmente fertili devono usare misure contraccettive efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento.

I dati relativi all'uso di Apremilast in donne in gravidanza sono in numero limitato.

Apremilast è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Gli effetti di apremilast sulla gravidanza hanno incluso perdita embriofetale nei topi e nelle scimmie, riduzione del peso del feto e ritardo dell'ossificazione nei topi, a dosi superiori alla dose massima attualmente raccomandata per uso umano. Tali effetti non sono stati osservati quando l'esposizione negli animali è stata pari a 1,3 volte l'esposizione clinica (vedere paragrafo 5.3).

Apremilast è stato rilevato nel latte dei topi nel periodo di lattazione (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se apremilast o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso, pertanto apremilast non deve essere usato durante l'allattamento.

Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani. Negli studi sugli animali condotti nel topo, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei maschi a livelli di esposizione pari a 3 volte l'esposizione clinica e nelle femmine a livelli di esposizione pari a 1 volta l'esposizione clinica. Per i dati preclinici sulla fertilità vedere paragrafo 5.3.

Apremilast non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Negli adulti con PsA e psoriasi, le reazioni avverse più comunemente segnalate con Apremilast sono disturbi gastrointestinali (GI), incluse diarrea (15,7%) e nausea (13,9%). Le altre reazioni avverse più comunemente segnalate sono infezioni delle vie respiratorie superiori (8,4%), cefalea (7,9%) e cefalea muscolotensiva (7,2%), e sono principalmente di gravità da lieve a moderata.

Negli adulti con BD, le reazioni avverse al farmaco riferite più comunemente con apremilast sono diarrea (41,3%), nausea (19,2%), mal di testa (14,4%), infezione delle vie respiratorie superiori (11,5%), dolore addominale alto (8,7%), vomito (8,7%) e dolore dorsale (7,7%) e sono principalmente di gravità da lieve a moderata.

Le reazioni avverse gastrointestinali si sono generalmente manifestate entro le prime 2 settimane di trattamento e, di solito, si sono risolte entro 4 settimane.

Reazioni di ipersensibilità sono osservate con frequenza non comune (vedere paragrafo 4.3).

Le reazioni avverse osservate nei pazienti adulti trattati con apremilast sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e frequenza per tutte le reazioni avverse. All'interno di ciascuna SOC e classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Nei pazienti adulti, le reazioni avverse al farmaco sono state determinate sulla base dei dati derivati dal programma di sviluppo clinico di apremilast e dall'esperienza successiva all'immissione in commercio. La frequenza delle reazioni avverse al farmaco è quella segnalata nei bracci apremilast dei quattro studi di fase III nella PsA (n = 1 945) o nei due studi di fase III nella psoriasi (PSOR) (n = 1 184) e nello studio di fase III nella BD (n = 207). La frequenza più elevata dall'unione (pool) di dati, è riportata nella tabella 3.

La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Almeno una di queste reazioni avverse è stata segnalata come grave

^a Frequenza riportata come comune in PSA e psoriasi

Negli studi clinici e nell'esperienza successiva all'immissione in commercio sono stati segnalati casi non comuni di idea e comportamento suicida, mentre il suicidio compiuto è stato segnalato successivamente all'immissione in commercio. I pazienti e le persone che prestano assistenza al paziente devono essere istruiti circa la necessità di notificare al medico prescrittore qualunque idea suicida (vedere paragrafo 4.4).

Il peso dei pazienti è stato misurato di routine negli studi clinici. Il calo ponderale medio osservato nei pazienti adulti affetti da PsA e psoriasi trattati 52 settimane con apremilast è stato di 1,99 kg. In totale, il 14,3% dei pazienti trattati con apremilast ha osservato un calo ponderale compreso tra il 5 e il 10%, mentre il 5,7% dei pazienti trattati con apremilast ha osservato un calo ponderale superiore al 10%. Nessuno di questi pazienti ha avuto conseguenze cliniche evidenti in conseguenza del calo ponderale. In totale lo 0,1% dei pazienti trattati con apremilast ha interrotto il trattamento a causa della reazione avversa relativa al calo ponderale. La perdita di peso media osservata nei pazienti adulti con BD trattati con apremilast per 52 settimane è stata di 0,52 kg. Un totale di 11,8% di pazienti che ha ricevuto apremilast ha osservato una perdita di peso tra il 5-10% mentre nel 3,8% dei pazienti che ha ricevuto apremilast è stata osservata una perdita di peso superiore al 10%. Nessuno di questi pazienti ha avuto conseguenze cliniche evidenti dalla perdita di peso. Nessuno dei pazienti ha interrotto lo studio a causa della reazione avversa relativa al calo ponderale.

Vedere l'avvertenza aggiuntiva al paragrafo 4.4 per i pazienti sottopeso all'inizio del trattamento.

Dall'esperienza post-marketing, i pazienti anziani di età ≥ 65 anni possono essere più a rischio di complicanze derivanti da diarrea grave, nausea e vomito (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza di apremilast non è stata valutata in pazienti affetti da PsA, psoriasi o BD con compromissione epatica.

Negli studi clinici sulla PsA, psoriasi o BD, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con lieve compromissione renale è stato paragonabile a quello dei pazienti con funzione renale nella norma. Negli studi clinici, la sicurezza di apremilast non è stata valutata in pazienti affetti da PsA, psoriasi o BD con moderata o grave compromissione renale.

La sicurezza di apremilast è stata valutata in uno studio clinico di 52 settimane, condotto in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave (studio SPROUT). Il profilo di sicurezza di apremilast osservato durante lo studio era coerente con quello stabilito in precedenza in pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco – Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Apremilast è stato studiato in soggetti sani a una dose giornaliera massima totale di 100 mg (somministrata come 50 mg, due volte al giorno) per 4,5 giorni senza evidenziare tossicità dose-limitanti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di tenere sotto osservazione il paziente al fine di rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire un idoneo trattamento sintomatico. In caso di sovradosaggio, si consiglia un trattamento sintomatico e di supporto.

3 anni.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.