Lorviqua

Lorviqua come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) in stadio avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) non trattati in precedenza con un inibitore di ALK.

Lorviqua come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK la cui malattia è progredita dopo:

· alectinib o ceritinib come terapia di prima linea con un inibitore della tirosin chinasi (TKI) ALK; oppure

· crizotinib e almeno un altro TKI ALK.

Il trattamento con Lorlatinib deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell'uso di medicinali antitumorali.

L'identificazione di un NSCLC ALK-positivo è necessaria per la selezione dei pazienti da trattare con lorlatinib, in quanto sono gli unici pazienti per i quali è stato osservato un beneficio. La valutazione di NSCLC ALK-positivo deve essere effettuata da laboratori con competenze dimostrate nella tecnologia specifica utilizzata. L'esecuzione non corretta del test può generare risultati inaffidabili.

La dose raccomandata è di 100 mg di lorlatinib assunti per via orale una volta al giorno.

Il trattamento con lorlatinib deve essere proseguito fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Se una dose di Lorviqua viene saltata, deve essere assunta non appena il paziente si ricorda a meno che non manchino meno di 4 ore alla dose successiva, nel qual caso il paziente non deve assumere la dose dimenticata. I pazienti non devono assumere 2 dosi contemporaneamente per compensare la dose dimenticata.

In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, potrebbe essere necessario interrompere la somministrazione o ridurre la dose. I livelli di riduzione della dose di Lorlatinib sono riassunti di seguito:

Lorlatinib deve essere sospeso definitivamente se il paziente non è in grado di tollerare la dose da 50 mg assunta per via orale una volta al giorno.

Le raccomandazioni sulla modifica della dose a causa di tossicità e per i pazienti che sviluppano un blocco atrioventricolare (AV) sono riportate nella Tabella 1.

Potenti inibitori del citocromo P-450 (CYP) 3A4/5

L'uso concomitante di lorlatinib con medicinali potenti inibitori del CYP3A4/5 e prodotti a base di succo di pompelmo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lorlatinib. Deve essere considerato un medicinale concomitante alternativo con meno potenziale di inibizione del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.5). Se deve essere co-somministrato un potente inibitore del CYP3A4/5, la dose iniziale di lorlatinib di 100 mg una volta al giorno deve essere ridotta a una dose giornaliera di 75 mg (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Se l'uso concomitante del potente inibitore del CYP3A4/5 viene sospeso, lorlatinib deve essere ripreso alla dose utilizzata prima dell'inizio dell'assunzione del potente inibitore del CYP3A4/5 e dopo un periodo di washout di 3-5 emivite del potente inibitore del CYP3A4/5.

A causa dei dati limitati su questa popolazione, non è possibile fare alcuna raccomandazione posologica per pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pazienti con funzionalità renale normale e compromissione renale lieve o moderata [tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) assoluto: ≥ 30 mL/min]. Si raccomanda una dose ridotta di lorlatinib in pazienti con compromissione renale grave (eGFR assoluto < 30 mL/min), ad esempio una dose iniziale di 75 mg per via orale una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili informazioni per pazienti sottoposti a dialisi renale.

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per pazienti con compromissione epatica lieve. Non sono disponibili informazioni su lorlatinib in pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Pertanto, lorlatinib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di lorlatinib in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Lorviqua è per uso orale.

I pazienti devono essere incoraggiati ad assumere la loro dose di lorlatinib approssimativamente alla stessa ora ogni giorno con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere deglutite intere (le compresse non devono essere masticate, schiacciate o divise prima della deglutizione). Non deve essere ingerita alcuna compressa che sia rotta, incrinata o comunque non integra.

Ipersensibilità a Lorlatinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4/5 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

L'uso di Lorlatinib è stato associato ad aumenti del colesterolo e dei trigliceridi sierici (vedere paragrafo 4.8). Il tempo mediano di insorgenza di un aumento severo del colesterolo e dei trigliceridi sierici è rispettivamente di 104 giorni (range: da 29 a 518 giorni) e 120 giorni (range: da 15 a 780 giorni). Il colesterolo e i trigliceridi sierici devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento con lorlatinib; 2, 4 e 8 settimane dopo l'inizio di lorlatinib e regolarmente in seguito. Iniziare l'assunzione o aumentare la dose dei medicinali ipolipemizzanti, se indicato (vedere paragrafo 4.2).

Effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) sono stati osservati in pazienti che hanno assunto lorlatinib, compresi effetti psicotici e cambiamenti relativi a funzione cognitiva, umore, stato mentale o linguaggio (vedere paragrafo 4.8). Può essere necessaria una modifica della dose o la sua sospensione per i pazienti che sviluppano effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.2).

Lorlatinib è stato studiato in una popolazione di pazienti che escludeva quelli con blocco AV di secondo o terzo grado (a meno che non avessero un pacemaker) o qualsiasi blocco AV con intervallo PR > 220 msec. Prolungamento dell'intervallo PR e blocco AV sono stati riportati in pazienti trattati con lorlatinib (vedere paragrafo 5.2). Monitorare l'elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare la terapia con lorlatinib e successivamente ogni mese, in particolare in pazienti con condizioni predisponenti al verificarsi di eventi cardiaci clinicamente significativi. Può essere necessaria una modifica della dose per i pazienti che sviluppano un blocco AV (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con lorlatinib sottoposti a una valutazione al basale e ad almeno una valutazione di follow-up della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è stata riportata una riduzione della LVEF. Sulla base dei dati degli studi clinici disponibili, non è possibile determinare un nesso di causalità tra gli effetti sulle variazioni della contrattilità cardiaca e lorlatinib. Nei pazienti che presentano fattori di rischio cardiaco e in quelli con condizioni che possono influenzare la LVEF, deve essere considerato il monitoraggio cardiaco, inclusa la valutazione della LVEF al basale e durante il trattamento. Nei pazienti che sviluppano segni/sintomi cardiaci rilevanti durante il trattamento, deve essere considerato il monitoraggio cardiaco, compresa la valutazione della LVEF.

In pazienti trattati con lorlatinib si sono verificati aumenti di lipasi e/o amilasi (vedere paragrafo 4.8). Il tempo mediano di insorgenza di un aumento della lipasi e dell'amilasi sieriche è rispettivamente di 141 giorni (range: da 1 a 1.091 giorni) e 138 giorni (range: da 1 a 1.112 giorni). A causa di ipertrigliceridemia concomitante e/o di un potenziale meccanismo intrinseco, in pazienti trattati con lorlatinib deve essere considerato il rischio di pancreatite. I pazienti devono essere monitorati per possibili aumenti della lipasi e dell'amilasi prima dell'inizio del trattamento con lorlatinib e, da quel momento in poi, regolarmente come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

Con lorlatinib si sono verificate reazioni avverse polmonari gravi o potenzialmente fatali, coerenti con ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.8). Qualsiasi paziente che presenti un peggioramento dei sintomi respiratori indicativi di ILD/polmonite (ad es. dispnea, tosse e febbre) deve essere prontamente valutato per ILD/polmonite. Lorlatinib deve essere sospeso e/o interrotto definitivamente in base alla gravità (vedere paragrafo 4.2).

È stata segnalata ipertensione in pazienti in trattamento con lorlatinib (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con lorlatinib. La pressione arteriosa deve essere monitorata dopo 2 settimane e successivamente almeno una volta al mese durante il trattamento con lorlatinib. Lorlatinib deve essere sospeso e ripreso a una dose ridotta o interrotto definitivamente in base alla gravità (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati riscontrati casi di iperglicemia in pazienti in trattamento con lorlatinib (vedere paragrafo 4.8). La glicemia sierica a digiuno deve essere valutata prima di iniziare la somministrazione di lorlatinib e in seguito monitorata periodicamente secondo le linee guida nazionali. Lorlatinib deve essere sospeso e ripreso a una dose ridotta o interrotto definitivamente in base alla gravità (vedere paragrafo 4.2).

In uno studio condotto su volontari sani, l'uso concomitante di lorlatinib e rifampina, un potente induttore del CYP3A4/5, è stato associato ad aumenti di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) senza aumento della bilirubina totale e della fosfatasi alcalina (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di un potente induttore del CYP3A4/5 è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei test di funzionalità epatica in soggetti sani dopo somministrazione di di lorlatinib in associazione a modafinil, un induttore moderato del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di lorlatinib con substrati del CYP3A4/5 con indici terapeutici ristretti, inclusi ma non limitati ad alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, contraccettivi ormonali, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus, deve essere evitata poiché la concentrazione di questi medicinali può essere ridotta da lorlatinib (vedere paragrafo 4.5).

Durante il trattamento con lorlatinib e per almeno 14 settimane dopo la dose finale, i pazienti maschi con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace, compreso il preservativo, e i pazienti maschi con partner in stato di gravidanza devono usare il preservativo (vedere paragrafo 4.6). La fertilità maschile può essere compromessa durante il trattamento con lorlatinib (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini devono richiedere un'adeguata consulenza sull'efficace conservazione della fertilità prima del trattamento. Le donne in età fertile devono essere informate di evitare una gravidanza durante il trattamento con lorlatinib. Durante il trattamento con lorlatinib, le pazienti di sesso femminile devono utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace, poiché lorlatinib può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Se è inevitabile l'impiego di un metodo contraccettivo ormonale, è necessario utilizzare un preservativo in combinazione con il metodo ormonale. Una contraccezione efficace deve essere continuata per almeno 35 giorni dopo il completamento della terapia (vedere paragrafo 4.6). Non è noto se lorlatinib influenzi la fertilità femminile.

Questo medicinale contiene lattosio come eccipiente. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa da 25 mg o 100 mg. I pazienti con regimi alimentari a basso contenuto di sodio devono essere informati che questo medicinale è essenzialmente “senza sodio“.

Dati in vitro indicano che lorlatinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4 e uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT)1A4, con minori contributi da CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 e UGT1A3.

La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4/5, somministrata a dosi orali di 600 mg una volta al giorno per 12 giorni, ha ridotto l'area media sotto la curva (AUC_inf) di lorlatinib dell'85% e la C_max del 76% di una singola dose orale di 100 mg di lorlatinib in volontari sani; sono stati anche osservati aumenti di AST e ALT. La somministrazione concomitante di lorlatinib con potenti induttori del CYP3A4/5 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina ed erba di San Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lorlatinib. L'uso concomitante di un potente induttore del CYP3A4/5 e lorlatinib è controindicato(vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei risultati dei test di funzionalità epatica dopo somministrazione di una singola dose orale di 100 mg di lorlatinib in associazione a modafinil, un induttore moderato del CYP3A4/5 (400 mg una volta al giorno per 19 giorni), in volontari sani. L'uso concomitante di modafinil non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di lorlatinib.

Itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4/5, somministrato a dosi orali di 200 mg una volta al giorno per 5 giorni, ha aumentato in volontari sani l'AUC_inf media del 42% e la C_max del 24% di una singola dose orale di 100 mg di lorlatinib. La somministrazione concomitante di lorlatinib con potenti inibitori del CYP3A4/5 (ad es. boceprevir, cobicistat, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, troleandomicina, voriconazolo, ritonavir, paritaprevir in associazione con ritonavir e ombitasvir e/o dasabuvir, e ritonavir in combinazione con elvitegravir, indinavir, lopinavir o tipranavir) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lorlatinib. Anche i prodotti a base di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di lorlatinib e devono essere evitati. Deve essere considerato un medicinale concomitante alternativo con meno potenziale di inibizione del CYP3A4/5. Se un potente inibitore del CYP3A4/5 deve essere somministrato in concomitanza, si raccomanda una riduzione della dose di lorlatinib (vedere la sezione 4.2).

Studi in vitro hanno indicato che lorlatinib è un inibitore dipendente dal tempo e un induttore del CYP3A4/5. Lorlatinib 150 mg per via orale una volta al giorno per 15 giorni ha ridotto l'AUC_inf e la C_max di una singola dose orale di 2 mg di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) del 61% e del 50%, rispettivamente; quindi, lorlatinib è un induttore moderato del CYP3A. Pertanto, la somministrazione concomitante di lorlatinib con substrati del CYP3A4/5 con indici terapeutici ristretti, inclusi ma non limitati ad alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, contraccettivi ormonali, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus, deve essere evitata poiché la concentrazione di questi medicinali può essere ridotta da lorlatinib (vedere paragrafo 4.4).

Lorlatinib 100 mg una volta al giorno per 15 giorni ha ridotto l'AUC_inf e la C_max di una singola dose orale di 100 mg di bupropione (un substrato combinato di CYP2B6 e CYP3A4) del 49,5% e del 53%, rispettivamente; quindi, lorlatinib è un induttore debole del CYP2B6 e non è necessario alcun aggiustamento della dose quando lorlatinib è usato in associazione a medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2B6.

Lorlatinib 100 mg una volta al giorno per 15 giorni ha ridotto l'AUC_inf e la C_max di una singola dose orale di 500 mg di tolbutamide (un substrato sensibile del CYP2C9) del 43% e del 15%, rispettivamente; quindi, lorlatinib è un induttore debole del CYP2C9 e non è necessario alcun aggiustamento della dose per i medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9. Tuttavia, i pazienti devono essere monitorati in caso di trattamento concomitante con medicinali con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal CYP2C9 (ad es. anticoagulanti cumarinici).

Lorlatinib 100 mg una volta al giorno per 15 giorni ha ridotto l'AUC_inf e la C_max di una singola dose orale di 500 mg di acetaminofene (un substrato di UGT, SULT e CYP1A2, 2A6, 2D6 e 3A4) del 45% e del 28%, rispettivamente; quindi, lorlatinib è un induttore debole dell'UGT e non è necessario alcun aggiustamento della dose per i medicinali metabolizzati principalmente dall'UGT. Tuttavia, i pazienti devono essere monitorati in caso di trattamento concomitante con medicinali con indici terapeutici ristretti metabolizzati dall'UGT.

Lorlatinib 100 mg una volta al giorno per 15 giorni ha ridotto l'AUC_inf e la C_max di una singola dose orale di 60 mg di fexofenadina [un substrato sensibile della P-glicoproteina (P-gp)] del 67% e del 63%, rispettivamente; quindi, lorlatinib è un induttore moderato della P-gp. I medicinali che costituiscono dei substrati della P-gp con indici terapeutici ristretti (ad es. digossina, dabigatran etexilato) devono essere usati con cautela in combinazione con lorlatinib, a causa della probabilità di riduzione delle concentazioni plasmatiche di questi substrati.

In vitro, lorlatinib ha un basso potenziale di causare interazioni farmaco-farmaco per induzione del CYP1A2.

Studi in vitro hanno indicato che lorlatinib può avere il potenziale di inibire BCRP (tratto gastrointestinale), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 e OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Lorlatinib deve essere usato con cautela in associazione a substrati di BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1e OAT3 in quanto non è possible escludere variazioni clinicamente rilevanti nell'esposizione plasmatica di questi substrati.

Informare le donne in età fertile di evitare la gravidanza durante l'assunzione di Lorlatinib. Durante il trattamento con lorlatinib le pazienti di sesso femminile devono usare un metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace, poiché lorlatinib può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se è inevitabile l'impiego di un metodo contraccettivo ormonale, è necessario utilizzare un preservativo in combinazione con il metodo ormonale. Una contraccezione efficace deve essere continuata per almeno 35 giorni dopo il completamento della terapia.

Durante il trattamento con lorlatinib e per almeno 14 settimane dopo la dose finale, i pazienti maschi con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace, compreso il preservativo, e i pazienti maschi con partner in stato di gravidanza devono usare il preservativo.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3). I dati relativi all'uso di lorlatinib in donne in gravidanza non esistono. Lorlatinib può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta.

Lorlatinib non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non è noto se lorlatinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Lorlatinib non deve essere usato durante l'allattamento. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con lorlatinib e per 7 giorni dopo la dose finale.

Sulla base di risultati di sicurezza non clinici, la fertilità maschile può essere compromessa dal trattamento con lorlatinib (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se lorlatinib influenzi la fertilità femminile. Gli uomini devono richiedere un'adeguata consulenza sull'efficace conservazione della fertilità prima del trattamento.

Lorlatinib altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari poiché i pazienti possono manifestare effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state ipercolesterolemia (81,1%), ipertrigliceridemia (67,2%), edema (55,7%), neuropatia periferica (43,7%), aumento di peso (30,9%), effetti cognitivi (27,7%), stanchezza (27,3%), artralgia (23,5%), diarrea (22,9%) ed effetti sull'umore (21,0%).

Reazioni avverse gravi sono state riportate nel 7,4% dei pazienti che hanno ricevuto Lorlatinib. Le reazioni avverse da farmaci più frequenti sono state effetti cognitivi e polmonite.

Riduzioni della dose a causa di reazioni avverse si sono verificate nel 20,0% dei pazienti trattati con lorlatinib. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla riduzione della dose sono state edema e neuropatia periferica. L'interruzione definitiva del trattamento associata a reazioni avverse si è verificata nel 3,2% dei pazienti trattati con lorlatinib. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato a interruzioni definitive hanno riguardato effetti cognitivi, neuropatia periferica, polmonite ed effetti psicotici.

La Tabella 2 presenta reazioni avverse che si sono verificate in 476 pazienti adulti trattati con lorlatinib 100 mg una volta al giorno con NSCLC in stadio avanzato nello Studio A (N=327) e nello studio CROWN (N=149).

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 2 vengono presentate in base alla Classificazione per sistemi e organi (SOC) e alle categorie di frequenza, definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità medica.

Tabella 2. Reazioni avverse

Nella tabella precedente, le reazioni avverse che rappresentano lo stesso concetto o la stessa condizione medica sono state raggruppate e riportate come singola reazione avversa. I termini effettivamente riportati negli studi e che contribuiscono alla relativa reazione avversa sono indicati tra parentesi, come elencato di seguito.

^a Ipercolesterolemia (incluso colesterolo ematico aumentato, ipercolesterolemia).

^b Ipertrigliceridemia (inclusi trigliceridi ematici aumentati, ipertrigliceridemia).

^c Effetti sull'umore (compresi disturbo affettivo, labilità affettiva, aggressività, agitazione, rabbia, ansia, disturbo bipolare I, umore depresso, depressione, sintomo depressivo, umore euforico, irritabilità, mania, umore alterato, sbalzi d'umore, attacco di panico, alterazione della personalità, stress).

^d Effetti psicotici (comprese allucinazione uditiva, allucinazione, allucinazione visiva)

^e Effetti cognitivi (compresi eventi da Classificazione per sistemi e organi Patologie del sistema nervoso: amnesia, disturbi cognitivi, demenza, disturbi dell'attenzione, compromissione della memoria, insufficienza mentale e anche eventi da Classificazione per sistemi e organi Disturbi psichiatrici: disturbo da deficit dell'attenzione/iperattività, stato confusionale, delirio, disorientamento, difficoltà nella lettura). All'interno di questi effetti, sono stati segnalati più frequentemente termini della Classificazione per sistemi e organi Patologie del sistema nervoso rispetto a termini della Classificazione per sistemi e organi Disturbi psichiatrici.

^f Neuropatia periferica (compresi sensazione di bruciore, disestesia, formicolio, alterazione dell'andatura, ipoestesia, disfunzione motoria, debolezza muscolare, nevralgia, neuropatia periferica, neurotossicità, parestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica, paralisi del nervo peroneale, disturbi sensoriali).

^g Effetti sulla parola (disartria, linguaggio lento, disturbi della parola).

^h Disturbi della vista (inclusi diplopia, fotofobia, fotopsia, visione offuscata, acuità visiva ridotta, compromissione della visione, mosche volanti nel vitreo).

ⁱ Polmonite (incluse malattia polmonare interstiziale, opacità polmonare, polmonite).

^j Eruzione cutanea (inclusi dermatite acneiforme, eruzione maculo-papulosa, esantema pruriginoso, eruzione cutanea).

^k Mialgia (inclusi dolore muscoloscheletrico, mialgia).

^l Edema (inclusi edema generalizzato, edema, edema periferico, gonfiore periferico, gonfiore).

^m Stanchezza (inclusi astenia, affaticamento).

Reazioni avverse di aumento del colesterolo o dei trigliceridi sierici sono state riportate rispettivamente nell'81,1% e nel 67,2% dei pazienti. Di queste, reazioni avverse lievi o moderate di ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia si sono verificate rispettivamente nel 62,8% e nel 47,9% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Il tempo mediano all'insorgenza di ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia è stato di 15 giorni (range per l'ipercolesterolemia: da 1 a 784 giorni; range per l'ipertrigliceridemia: da 1 a 796 giorni). La durata mediana di ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia è stata rispettivamente di 451 e 427 giorni.

Le reazioni avverse sul SNC sono state principalmente effetti cognitivi (27,7%), effetti sull'umore (21,0%), effetti sulla parola (8,2%) ed effetti psicotici (6,5%), e sono state generalmente lievi, transitorie e reversibili spontaneamente dopo un ritardo della dose e/o una riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L'effetto cognitivo più frequente di qualsiasi grado è stata la compromissione della memoria (11,3%) e le reazioni di Grado 3 o 4 più frequenti sono state lo stato confusionale e il disturbo cognitivo (rispettivamente 1,7% e 0,8%). L'effetto sull'umore più frequente di qualsiasi grado è stato l'ansia (6,5%) e le reazioni di Grado 3 o 4 più frequenti sono state l'irritabilità e la depressione (rispettivamente 0,8% e 0,4%). Il disturbo della parola più frequente di qualsiasi grado è stata la disartria (4,0%) e le reazioni di Grado 3 o 4 più frequenti sono state la disartria, il linguaggio lento e il disturbo della parola (0,2% ciascuna). L'effetto psicotico più frequente di qualsiasi grado è stata l'allucinazione (3,7%), mentre le reazioni più frequenti di Grado 3 o 4 sono state allucinazione, allucinazione uditiva e allucinazione visiva (0,3% ciascuna). Il tempo mediano all'insorgenza di effetti cognitivi, sull'umore, sulla parola e psicotici è stato rispettivamente di 109, 43, 49 e 23 giorni. La durata mediana degli effetti cognitivi, sull'umore, sulla parola e psicotici è stata rispettivamente di 223, 143, 147 e 74 giorni.

Reazioni avverse di ipertensione sono state segnalate nel 13% dei pazienti dello Studio A e CROWN (B7461006). Di queste, il 6,9% erano reazioni avverse lievi o moderate (vedere paragrafo 4.4). Il tempo mediano all'insorgenza dell'ipertensione è stato di 208 giorni (intervallo: da 1 a 1.028 giorni). La durata mediana dell'ipertensione è stata di 219 giorni.

Reazioni avverse di iperglicemia sono state segnalate nel 9,2% dei pazienti dello Studio A e CROWN (B7461006). Di queste, il 6,1% erano reazioni avverse lievi o moderate (vedere paragrafo 4.4). Il tempo mediano all'insorgenza dell'iperglicemia è stato di 145 giorni (intervallo: da 1 a 1.058 giorni). La durata mediana dell'iperglicemia è stata di 113 giorni.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Il trattamento del sovradosaggio con il medicinale consiste in misure di supporto generiche. Considerato l'effetto dose-dipendente sull'intervallo PR, si raccomanda il monitoraggio ECG. Non esiste un antidoto per Lorlatinib.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.