Ezetrol

Ezetrol, somministrato con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina), è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) che non sono controllati adeguatamente con le statine da sole.

La monoterapia con Ezetrol è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate.

Ezetrol è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e una storia di sindrome coronarica acuta (ACS) quando aggiunto ad una terapia in corso con una statina o quando iniziato in concomitanza con una statina.

Ezetrol somministrato con una statina, è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il paziente può essere sottoposto anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle LDL).

Ezetrol è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.

Il paziente deve seguire un regime dietetico ipocolesterolemizzante adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetrol.

Il medicinale deve essere somministrato per via orale. La dose raccomandata è di una compressa di Ezetrol 10 mg in monosomministrazione giornaliera. Ezetrol può essere somministrato a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dai pasti.

Quando si aggiunge Ezetrol ad una statina, si deve continuare la terapia con il comune dosaggio iniziale indicato per la specifica statina oppure si deve continuare ad utilizzare il dosaggio più elevato già prescritto in precedenza. In tale circostanza, si devono consultare le istruzioni per il dosaggio di quella particolare statina.

Per un'ulteriore riduzione di un evento cardiovascolare in pazienti con cardiopatia coronarica e storia di un evento di ACS, Ezetrol 10 mg può essere somministrato con una statina con beneficio cardiovascolare comprovato.

La somministrazione di Ezetrol deve avvenire o almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista.

Bambini e adolescenti ≥ 6 anni: La sicurezza e l'efficacia di Ezetimibe nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Quando Ezetrol viene somministrato con una statina, si devono consultare le istruzioni per il dosaggio della statina nei bambini.

Bambini < 6 anni: La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe nei bambini di età < 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetrol non è raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o severa (punteggio di Child-Pugh > 9) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Quando Ezetrol è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinale.

La terapia con Ezetrol somministrato insieme ad una statina è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento.

Ezetrol somministrato insieme ad una statina è controindicato nei pazienti con patologia epatica attiva o con valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.

Quando Ezetrol è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinale.

Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e storia di un evento di ACS sono stati randomizzati al trattamento con Ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9.067) o con simvastatina 40 mg al giorno (n=9.077). Durante un follow-up medio di 6,0 anni, l'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere Ezetrol 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 il LSN) è stata dello 0,7% per Ezetrol in associazione con simvastatina e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con Ezetrol. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con Ezetrol ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con Ezetrol e molto raramente con l'aggiunta di Ezetrol ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Se la miopatia viene sospettata sulla base dei sintomi muscolari o viene confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) > 10 volte il limite superiore della norma, l'assunzione di Ezetrol, di qualsiasi statina e di un qualunque altro medicinale di questo tipo che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente interrotta. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Ezetrol devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere avvisati di riferire prontamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili altrimenti (vedere paragrafo 4.8).

Nello studio IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e storia di un evento di ACS sono stati randomizzati al trattamento con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9.067) o con simvastatina 40 mg al giorno (n=9.077). Durante un follow-up medio di 6,0 anni, l'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina, dove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con una CK sierica ≥ 10 volte il LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con una CK sierica ≥ 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due riscontri consecutivi con evidenza di danno renale o CK ≥ 10.000 UI/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere Ezetrol 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% per Ezetrol in associazione con simvastatina e dello 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

A causa degli effetti sconosciuti dell'aumento dell'esposizione all'ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o severa, Ezetrol non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Ezetrol in pazienti da 6 a 10 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane. In questo gruppo di età non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per periodi di trattamento > 12 settimane (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Ezetrol non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l'efficacia di Ezetrol co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (Stadio di Tanner II o stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno.

In questo studio limitato controllato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l'efficacia di Ezetrol co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età.

La sicurezza e l'efficacia di Ezetrol co-somministrato con simvastatina non sono state studiate in pazienti pediatrici di età < 10 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l'efficacia a lungo termine della terapia con Ezetrol nel ridurre morbosità e mortalità in età adulta.

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di Ezetrol somministrato con i fibrati.

Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con Ezetrol e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Si deve agire con cautela all'inizio della terapia con Ezetrol in contesti terapeutici che includono l'uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetrol e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Se Ezetrol viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l'International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Ezetrol contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio“.

In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l'ezetimibe ed i medicinali soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi.

In studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.

La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.

La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell'area sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all'aggiunta di Ezetrol alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con fenofibrato ed Ezetrol, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con Ezetrol e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8).

La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente).

La somministrazione concomitante di Ezetrol con altri fibrati non è stata studiata.

I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In studi sull'animale, l'ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenicità associato all'uso terapeutico di Ezetrol non può essere escluso.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l'ezetimibe è stato somministrato in concomitanza ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina, o rosuvastatina.

Ciclosporina

La somministrazione concomitante di Ezetrol con una statina è controindicata in gravidanza e durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3), fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della statina specifica.

Ezetrol deve essere somministrato a donne in gravidanza solo in caso di effettiva necessità. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Ezetrol in gravidanza. Gli studi sugli animali sull'uso di Ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sulla nascita o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Ezetrol non deve essere utilizzato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se ezetimibe è secreto nel latte umano.

Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. L'ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati casi di capogiro.

In studi clinici di durata fino a 112 settimane, Ezetrol 10 mg/die è stato somministrato a 2.396 pazienti da solo, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L'incidenza globale degli effetti indesiderati fra Ezetrol e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra Ezetrol e placebo.

Ezetrol somministrato da solo o in associazione con una statina:

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con Ezetrol (n=2.396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (n=1.159) o in pazienti trattati con Ezetrol in associazione con una statina (n=11.308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (n=9.361). Le reazioni avverse post-marketing sono state derivate da segnalazioni e includono Ezetrol somministrato da solo o con una statina. Le reazioni avverse osservate negli studi clinici di Ezetrol (in monoterapia o co-somministrato con una statina) o riportate dall'uso post marketing con Ezetrol, somministrato da solo o con una statina, sono elencate nella Tabella 1. Queste reazioni sono classificate per sistemi e organi, e per frequenza.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 Reazioni Avverse

Ezetrol in somministrazione concomitante con fenofibrato

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune)

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con Ezetrol e fenofibrato hanno completato le 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con Ezetrol e fenofibrato (inclusi 109 trattati con Ezetrol da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per Ezetrol in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l'esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per Ezetrol in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), condotto su 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9.067; il 6% dei quali ha avuto un aumento della dose a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o con simvastatina 40 mg (n=9.077; il 27% dei quali ha avuto un aumento della dose a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono stati simili durante un periodo di follow-up medio di 6,0 anni. I tassi di interruzione della terapia dovuta ad esperienze avverse sono stati del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina, dove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con una CK sierica ≥ 10 volte il LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con una CK sierica ≥ 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due riscontri consecutivi con evidenza di danno renale o CK ≥ 10.000 UI/L senza evidenza di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti avversi a carico della cistifellea sono stati segnalati nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti assegnati a ezetimibe/simvastatina e simvastatina, rispettivamente. L'incidenza di ricoveri in ospedale per colecistectomia è stata dell'1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi tipo di nuova neoplasia maligna) è stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% vs 9,5%, rispettivamente.

Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di Ezetrol 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati comparabili (10,4% nei pazienti trattati con Ezetrol in associazione con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% nei pazienti trattati con Ezetrol in associazione con simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 X LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con Ezetrol in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per Ezetrol in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite.

In studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra Ezetrol (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l'incidenza è risultata dell'1,3% per i pazienti trattati con Ezetrol in associazione con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, valori di CPK > 10 X LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) trattati con Ezetrol da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con Ezetrol ed una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con Ezetrol al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4.).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Negli studi clinici, la somministrazione di Ezetimibe, 50 mg/die a 15 individui sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/Kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/Kg in cani.

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con Ezetrol; la maggioranza di essi non sono stati associati con esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Flaconi: tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidità.