Erivedge

Erivedge è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da:

Erivedge deve essere prescritto solo da o sotto la supervisione di un medico specialista esperto nella gestione dell'indicazione approvata.

La dose raccomandata è di una capsula da 150 mg al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose, i pazienti devono essere informati di non assumere la dose dimenticata, ma di continuare con lo schema della dose previsto.

Negli studi clinici, il trattamento con Erivedge è stato proseguito fino alla progressione della patología o allo sviluppo di un livello inaccettabile di tossicità. Sospensioni del trattamento fino a 4 settimane sono state consentite in relazione alla tollerabilità individuale.

Il beneficio del proseguimento del trattamento deve essere regolarmente valutato, con una ottimale durata della terapia che varia a seconda di ciascun paziente.

Non è necessario alcuna modifica della dose in pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). In 4 studi clinici, su un totale di 138 pazienti affetti da carcinoma basocellulare in stadio avanzato trattati con Erivedge, circa il 40% aveva un'età pari o superiore a 65 anni. Complessivamente, non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani.

Poiché non ci si aspetta che la compromissione renale lieve o moderata abbia un impatto sulla eliminazione di Vismodegib, non è necessaria alcuna modifica della dose. Sono disponibili pochi dati in pazienti con compromissione renale severa.

I pazienti con compromissione renale severa devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse.

Per la compromissione epatica, non è necessaria una modifica della dose, in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa, definita sulla base dei criteri del National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)- (vedere paragrafo 5.2):

In bambini e ragazzi di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l'efficacia di Erivedge non è stata stabilita.

Per motivi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3), questo medicinale non deve essere usato in bambini e ragazzi di età inferiore a 18 anni.

Erivedge è per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere con dell'acqua, con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le capsule non devono essere aperte, al fine di evitare l'esposizione involontaria per i pazienti e gli operatori sanitari.

Erivedge, se somministrato in donne in stato di gravidanza, può causare morte embrio-fetale o severi difetti alla nascita, (vedere paragrafo 4.6). È stato dimostrato che gli inibitori della Hedgehog pathway, (vedere paragrafo 5.1), come Vismodegib, sono embriotossici e/o teratogeni in varie specie animali e possono causare severe malformazioni comprese anomalie cranio-facciali, difetti della linea mediana e degli arti (vedere paragrafo 5.3). Erivedge non deve essere utilizzato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Nel Programma di Prevenzione della Gravidanza di Erivedge, si definisce una donna in età fertile come:

Erivedge è controindicato nella donna in età fertile che non soddisfi le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Erivedge.

Una donna in età fertile deve essere consapevole che:

Vismodegib è presente nello sperma. Per evitare la potenziale esposizione del feto durante la gravidanza, il paziente di sesso maschile deve comprendere che:

Il personale sanitario deve informare i pazienti affinché comprendano e siano consapevoli di tutte le misure previste dal Programma di Prevenzione della Gravidanza di Erivedge.

Durante la terapia con Erivedge e nei 24 mesi successivi l'assunzione dell'ultima dose, le pazienti di sesso femminile devono usare due metodi di contraccezione raccomandati, di cui un metodo contraccettivo altamente efficace e un metodo di barriera (vedere il paragrafo 4.6).

I pazienti di sesso maschile devono sempre usare un profilattico (con spermicida, se possibile), anche in seguito a vasectomia, durante i rapporti sessuali con una partner di sesso femminile, per tutta la durata del trattamento con Erivedge e nei 2 mesi successivi l'assunzione dell'ultima dose.(vedere paragrafo 4.6).

Le donne in età fertile dovranno essere sottoposte, da un operatore sanitario, a un test di gravidanza, il cui esito sarà convalidato da un medico, nei 7 giorni precedenti l'inizio della terapia e con cadenza mensile durante il trattamento. Il test di gravidanza deve avere una sensibilità minima di 25 mUI/ml, in accordo con la pratica locale. Le pazienti che manifestano una condizione di amenorrea in corso di trattamento con Erivedge devono continuare il monitoraggio mensile con i test di gravidanza per tutta la durata del trattamento.

La prescrizione iniziale e la dispensazione di Erivedge devono avvenire entro un massimo di 7 giorni dalla data di esecuzione di un test di gravidanza con esito negativo (giorno di esecuzione del test di gravidanza = giorno 1). Le prescrizioni di Erivedge devono avere una durata massima di 28 giorni di trattamento e l'eventuale proseguimento deve richiedere una nuova prescrizione.

Al fine di evitare l'esposizione dell'embrione e del feto a Erivedge, il Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio fornirà aiuto agli operatori sanitari e ai pazienti con del materiale educazionale (Programma di Prevenzione della Gravidanza di Erivedge), a sostegno delle avvertenze sui potenziali rischi associati all'uso di Erivedge.

Nei pazienti pediatrici esposti a Erivedge sono state segnalate la saldatura precoce delle epifisi e pubertà precoce. A causa della lunga emivita di eliminazione del farmaco, questi eventi possono verificarsi o progredire dopo l'interruzione del trattamento con il farmaco. Nelle specie animali vismodegib ha mostrato di causare severe e irreversibili alterazioni della crescita dei denti (degenerazione/necrosi degli odontoblasti, formazione di cisti piene di liquido nella polpa dentale, ossificazione del canale radicolare ed emorragia) e chiusura della placca di accrescimento epifisaria. I risultati della saldatura precoce delle epifisi indicano un potenziale rischio di bassa statura e deformità dentali nei lattanti e nei bambini (vedere paragrafo 5.3).

I pazienti non devono donare sangue durante l'assunzione di Erivedge e nei 24 mesi successivi l'assunzione dell'ultima dose.

I pazienti di sesso maschile non devono donare il seme durante il trattamento con Erivedge e per i 2 mesi successivi dopo l'ultima dose.

Il trattamento concomitante con forti induttori di CYP (es., rifampicina, carbamazepina o fenitoina) deve essere evitato, poiché non può essere escluso il rischio di diminuzione della concentrazione plasmatica e di riduzione dell'efficacia di Vismodegib (vedere paragrafo 4.5).

Durante l'uso di vismodegib, successivamente all'immissione in commercio, sono state osservate reazioni avverse cutanee severe (SCAR) potenzialmente letali, tra cui casi di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Se il paziente ha sviluppato una di queste reazioni con l'uso di vismodegib, il trattamento con questo medicinale non deve essere mai più ripreso.

Le capsule di Erivedge contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra vismodegib ed agenti che aumentano il pH.

I risultati di uno studio clinico hanno dimostrato una diminuzione del 33% di vismodegib non legato, dopo 7 giorni di co-trattamento con 20 mg di rabeprazolo (un inibitore della pompa protonica), dato 2 ore prima di ogni somministrazione di vismodegib. È improbabile che l'interazione sia clinicamente significativa.

Non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra vismodegib e inibitori del CYP450.

I risultati di uno studio clinico hanno dimostrato un aumento del 57% di vismodegib non legato dopo 7 giorni di co-trattamento con 400 mg di fluconazolo (un moderato inibitore del CYP2C9). È improbabile che l'interazione sia clinicamente significativa.

In volontari sani, itraconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) 200 mg/giorno, non ha influenzato la AUC_{0-24 h} di vismodegib dopo 7 giorni di co-trattamento.

Non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra vismodegib e inibitori della glicoproteina-P (P-gp). In volontari sani, i risultati di uno studio clinico non hanno dimostrato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra vismodegib e itraconazolo (un potente inibitore della glicoproteina-P).

Quando vismodegib è somministrato con induttori di CYP (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di S. Giovanni), l'esposizione a vismodegib può essere ridotta (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

I risultati di uno studio di interazione farmacologica condotto in pazienti oncologici ha dimostrato che l'esposizione sistemica a etinil estradiolo e a noretindrone non viene modificata quando somministrati insieme a vismodegib. Comunque, lo studio di interazione è durato solo 7 giorni e non si può escludere che, per trattamenti di maggiore durata, vismodegib sia un induttore di enzimi che metabolizzano i contraccettivi steroidei. L'induzione enzimatica può causare una riduzione dell'esposizione sistemica ai contraccettivi steroidei e quindi una ridotta efficacia contraccettiva.

Studi in vitro indicano che vismodegib ha, potenzialmente, la capacità di inibire la proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP, breast cancer resistance protein). Non sono disponibili dati di interazione in vivo. Non si può escludere che vismodegib possa favorire l'incremento dell'esposizione ai medicinali trasportati da questa proteina, come rosuvastatina, topotecan e sulfasalazina. Il trattamento concomitante deve essere effettuato con cautela e possono essere necessarie delle modifiche alla dose.

Non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra vismodegib e substrati del CYP450. In vitro, CYP2C8 è risultata l'isoforma di CYP più sensibile all'inibizione da parte di vismodegib. Comunque, i risultati di uno studio di interazione farmacologica condotto su pazienti oncologici hanno dimostrato che l'esposizione sistemica a rosiglitazone (un substrato di CYP2C8) non risulta alterata quando è somministrato in concomitanza con vismodegib. Pertanto, in vivo, l'inibizione degli enzimi CYP da parte di vismodegib può essere esclusa.

In vitro, vismodegib è un inibitore di OATP1B1. Non si può escludere che vismodegib possa aumentare l'esposizione ai substrati di OATP1B1, ad es., bosentan, ezetimibe, glibenclamide, repaglinide, valsartan e statine. In particolare, si deve usare cautela se vismodegib è somministrato in combinazione con qualsiasi statina.

Poiché Vismodegib può causare morte embrio-fetale o severi difetti alla nascita, le donne che assumono Erivedge non devono essere in stato di gravidanza o iniziare una gravidanza durante il trattamento e nei 24 mesi successivi l'assunzione dell'ultima dose (vedere paragrafi 4.3 e 4 4).

L'assunzione di Erivedge è controindicata nelle donne in età fertile che non soddisfino le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Erivedge.

Nel caso in cui la paziente sia in stato di gravidanza, salti un ciclo mestruale o sospetti, per qualsiasi ragione, di essere in stato di gravidanza, deve avvisare immediatamente il medico.

L'assenza persistente del ciclo mestruale durante il trattamento con Erivedge deve essere considerata un indicatore di gravidanza fino alla valutazione medica ed alla eventuale conferma.

La donna in età fertile deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci. Durante la terapia con Erivedge e nei 24 mesi successivi l'assunzione dell'ultima dose, deve usare due metodi di contraccezione raccomandati, di cui un metodo contraccettivo altamente efficace e un metodo di barriera.

Una donna in età fertile, con ciclo mestruale irregolare o amenorrea, deve seguire tutte le indicazioni per una contraccezione efficace.

Vismodegib è presente nello sperma. Per evitare una potenziale esposizione del feto durante la gravidanza, i pazienti di sesso maschile devono sempre usare un profilattico (con spermicida, se possibile), anche in seguito a vasectomia, durante i rapporti sessuali con una partner di sesso femminile, per tutta la durata del trattamento con Erivedge e nei 2 mesi successivi l'assunzione dell'ultima dose.

I metodi di contraccezione altamente efficaci e raccomandati sono i seguenti: 

Erivedge, se somministrato a donne in stato di gravidanza, può causare morte embrio-fetale o severi difetti alla nascita (vedere paragrafo 4.4). È stato dimostrato che gli inibitori della Hedgehog pathway (vedere paragrafo 5.1), come vismodegib, sono embriotossici e/o teratogeni in varie specie animali e possono causare severe malformazioni comprese anomalie cranio-facciali, della linea mediana e degli arti (vedere paragrafo 5.3). In caso di gravidanza in una donna in terapia con Erivedge, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

La quantità di vismodegib escreta nel latte materno non è nota. A causa del potenziale rischio di gravi difetti dello sviluppo, le pazienti non devono allattare con latte materno durante l'assunzione di Erivedge e nei 24 mesi successivi l'assunzione dell'ultima dose (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

La fertilità nelle donne può essere compromessa dal trattamento con Erivedge (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se la compromissione della fertilità femminile sia reversibile. Inoltre, è stata osservata amenorrea negli studi clinici in donne in età fertile (vedere paragrafo 4.8). Le strategie di conservazione della fertilità devono essere discusse con le donne in età fertile prima dell'inizio del trattamento con Erivedge.

Non è attesa compromissione della fertilità negli uomini (vedere paragrafo 5.3).

Erivedge non altera, o altera in modo trascurabile, la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse (ADR) al farmaco più comuni che si sono manifestate in una percentuale ≥ 30% dei pazienti, sono state spasmi muscolari (74,6 %), alopecia (65,9%), disgeusia (58,7%), perdita di peso diminuito (50,0%), stanchezza (47,1 %), nausea (34,8 %) e diarrea (33,3%).

Le reazioni avverse sono riportate nella sottostante Tabella 1, secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e per frequenza assoluta.

Le frequenze sono definite come:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100, < 1/10)

Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)

Rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Molto rara (< 1/10.000)

Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Sulla base della frequenza, all'interno di ogni raggruppamento, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

La sicurezza di Erivedge è stata valutata in studi clinici con 138 pazienti in trattamento per il carcinoma basocellulare in stadio avanzato (aBCC) che include sia il BCC metastatico (mBCC) che il BCC localmente avanzato (laBCC). In quattro studi clinici di fase 1 e 2, in aperto, i pazienti sono stati trattati con almeno una dose di Erivedge in monoterapia a dosi ≥ 150 mg. Negli studi clinici dosi > 150 mg non hanno mostrato concentrazioni plasmatiche superiori e i pazienti trattati con dosi > 150 mg sono stati inclusi nelle analisi. La sicurezza è stata inoltre valutata in uno studio successivo all'approvazione che ha incluso 1215 pazienti affetti da aBCC valutabili per la sicurezza e trattati con 150 mg. In generale, il profilo di sicurezza osservato si è mostrato consistente sia in pazienti con mBCC che con laBCC e tra gli studi, come illustrato di seguito.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Erivedge è stato somministrato a dosi 3,6 volte più alte della dose giornaliera raccomandata di 150 mg. In questi studi clinici non sono stati osservati aumenti della concentrazione plasmatica di Vismodegib o della tossicità.

4 anni.

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidità.

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Sodio laurilsolfato

Povidone (K29/32)

Sodio amido glicolato (Tipo A)

Talco

Magnesio stearato

Ferro ossido nero (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Titanio diossido (E171)

Gelatina

Gommalacca

Ferro ossido nero (E172)