Apretude - Compresse Rivestite

Apretude è indicato in associazione con pratiche sessuali sicure, per la profilassi pre-esposizione (pre-exposure prophylaxis-PrEP) a breve termine, al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale negli adulti e adolescenti di peso corporeo di almeno 35 kg, ad alto rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Apretude compresse può essere usato per:

Apretude deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione della PrEP dell'HIV.

Le persone devono essere sottoposte al test per l'HIV-1, prima di iniziare Cabotegravir (vedere paragrafo 4.3). Un test combinato antigene/anticorpo e un test HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test HIV-RNA sarà disponibile dopo la somministrazione orale. Se la strategia combinata che includa entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l'HIV.

Prima di iniziare Apretude, le persone devono essere accuratamente selezionate per accettare lo schema di dosaggio richiesto e devono essere informate sull'importanza di rispettare le visite per le somministrazioni programmate al fine di contribuire a ridurre il rischio di contrarre l'infezione da HIV-1.

L'operatore sanitario e il soggetto possono decidere di utilizzare cabotegravir compresse per la fase di induzione orale prima dell'inizio dell'iniezione di Apretude, al fine di valutarne la tollerabilità (vedere Tabella 1) o possono procedere direttamente con le iniezioni di Apretude (vedere RCP di Apretude iniettabile).

Quando usato per la fase di induzione orale, cabotegravir compresse deve essere assunto per circa un mese (almeno 28 giorni), per valutare la tollerabilità di cabotegravir (vedere paragrafo 4.4). Una compressa di Apretude da 30 mg deve essere assunta una volta al giorno con o senza cibo.

Se non è possibile evitare un ritardo superiore a 7 giorni dalla data di iniezione programmata, può essere utilizzato Apretude 30 mg compresse una volta al giorno, in sostituzione di una visita di somministrazione programmata. La prima dose di terapia orale deve essere assunta due mesi (+/-7 giorni) dopo l'ultima iniezione di cabotegravir. Per una durata della PrEP orale superiore a due mesi, si raccomanda un regime PrEP alternativo.

La somministrazione per via iniettiva deve essere ripresa il giorno in cui si completa la somministrazione per via orale o entro i 3 giorni successivi (vedere RCP di Apretude iniettabile).

Se un individuo dimentica una dose di Apretude compresse, deve assumere il più presto possibile la dose dimenticata ma solo se mancano più di 12 ore dall'assunzione successiva. Se la dose successiva è prevista entro 12 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale, al momento stabilito.

Se il soggetto vomita entro 4 ore dall'assunzione di Apretude compresse, deve assumere un'altra compressa di Apretude. Se il soggetto vomita dopo più di 4 ore dall'assunzione di Apretude compresse, non ha bisogno di prendere un'altra compressa di Apretude fino alla successiva dose normalmente programmata.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani. Sono disponibili dati limitati sull'uso di cabotegravir nei soggetti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B). Cabotegravir non è stato studiato nei soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C, [vedere paragrafo 5.2]).

Se somministrato a un soggetto con compromissione epatica severa, cabotegravir deve essere usato con cautela.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti con compromissione renale da lieve a severa (CrCl < 30 mL/min e non in dialisi [vedere paragrafo 5.2]). Cabotegravir non è stato studiato nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale in terapia renale sostitutiva. Poiché cabotegravir è legato alle proteine per più del 99%, non si prevede che la dialisi alteri l'esposizione a cabotegravir. Se somministrato a un soggetto in terapia renale sostitutiva, cabotegravir deve essere usato con cautela.

La sicurezza e l'efficacia di cabotegravir nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 35 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Uso orale

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Soggetti con stato HIV-1 positivo o sconosciuto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Uso concomitante con rifampicina, rifapentina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina o fenobarbital (vedere paragrafo 4.5).

Apretude può non essere sempre efficace nella prevenzione dell'infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1). Concentrazioni di Cabotegravir associate a un'attività antivirale significativa (> 4 volte la concentrazione inibitoria aggiustata per le proteine, PA-IC90, vedere paragrafo 5.2) vengono raggiunte e mantenute entro alcune ore dall'inizio dell'induzione orale. Non si conosce il tempo esatto che intercorre dall'inizio della somministrazione di Apretude per la PrEP dell'HIV-1 alla massima protezione contro l'infezione da HIV-1.

Apretude deve essere usato per la PrEP come parte di una strategia generale di prevenzione dell'infezione da HIV-1 che includa l'uso di altre misure preventive dell'HIV-1 (ad es. conoscenza dello stato dell'HIV-1, analisi regolare di altre infezioni sessualmente trasmesse, uso del profilattico).

Apretude deve essere usato solo per ridurre il rischio di contrarre l'infezione da HIV-1 nei soggetti nei quali è stata confermata la negatività all'HIV (vedere paragrafo 4.3). Nei soggetti deve essere riconfermata la negatività all'HIV ad intervalli frequenti. Un test combinato antigene/anticorpo e un test HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test HIV-RNA sarà disponibile dopo la somministrazione orale. Se durante l'assunzione di Apretude una strategia combinata che includa entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l'HIV.

Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un'infezione virale acuta e si sospetta un'esposizione recente (< 1 mese) all'HIV-1, è necessario riconfermare lo status dell'HIV-1.

Esiste un rischio potenziale di sviluppare resistenza a cabotegravir se un individuo contrae l'HIV-1 prima o durante l'assunzione o dopo l'interruzione di cabotegravir. Per ridurre al minimo questo rischio, è essenziale confermare lo stato di negatività all'HIV-1 ad intervalli frequenti. Un test combinato antigene/anticorpo e un test HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test HIV-RNA sarà disponibile dopo la somministrazione orale. Se la strategia combinata che includa entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l'HIV. Le persone a cui viene diagnosticato l'HIV-1 devono iniziare immediatamente la terapia antiretrovirale (ART).

Apretude da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell'HIV-1 e in alcune persone con infezione da HIV-1 non rilevata che stavano assumendo solo Apretude sono emerse mutazioni che conferiscono resistenza all'HIV-1.

Si devono considerare forme alternative di PrEP dopo sospensione di cabotegravir per quegli individui a rischio continuo di contrarre l'infezione da HIV e devono essere iniziate entro 2 mesi dall'ultima iniezione di cabotegravir.

Le persone devono essere periodicamente informate di attenersi rigorosamente allo schema di dosaggio della fase di induzione orale al fine di ridurre il rischio di contrarre l'infezione da HIV-1 e il potenziale sviluppo di resistenza.

Reazioni di ipersensibilità sono state riportate in associazione con inibitori dell'integrasi incluso cabotegravir. Queste reazioni erano caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d'organo, incluso danno epatico. Apretude e altri medicinali sospetti devono essere sospesi immediatamente, qualora si sviluppino segni o sintomi di ipersensibilità (che comprendono, a titolo esemplificativo, eruzione cutanea severa o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia o angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche, e deve essere intrapresa una terapia appropriata (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Epatotossicità è stata segnalata in un numero limitato di pazienti trattati con cabotegravir con o senza malattia epatica preesistente nota (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di una terapia di induzione orale con cabotegravir è stata utilizzata negli studi clinici per aiutare a identificare i soggetti che possono essere a rischio di epatotossicità.

Si raccomanda il monitoraggio clinico e dei parametri biochimici e Apretude compresse deve essere interrotto se l'epatotossicità è confermata e i soggetti devono essere gestiti come indicato clinicamente.

Con cabotegravir sono stati segnalati ideazione suicida e tentativo di suicidio, in particolare nei soggetti con anamnesi di malattia psichiatrica preesistente (vedere paragrafo 4.8). Sebbene gli studi clinici non abbiano evidenziato un aumento dell'incidenza di malattie psichiatriche negli adolescenti rispetto ai soggetti adulti, data la vulnerabilità della popolazione adolescenziale, gli adolescenti devono essere seguiti prima della prescrizione e periodicamente durante la somministrazione di Apretude, e gestiti secondo le indicazioni cliniche.

Occorre prestare attenzione nel prescrivere Apretude compresse con medicinali che possono ridurne l'esposizione (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda di assumere gli antiacidi contenenti cationi polivalenti almeno 2 ore prima e 4 ore dopo l'assunzione di Apretude compresse (vedere paragrafo 4.5).

I soggetti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Cabotegravir è metabolizzato principalmente dall'enzima uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGT) 1A1 e in misura minore da UGT1A9. Si prevede che i medicinali che sono potenti induttori di UGT1A1 o UGT1A9 riducano le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, con conseguente mancanza di efficacia (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2 di seguito). Nei lenti metabolizzatori di UGT1A1, che esprimono una inibizione clinica massima di UGT1A1, l'AUC, la C_max e la C_tau medie di cabotegravir orale sono aumentate fino a 1,5 volte (vedere paragrafo 5.2). Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per Apretude in presenza di inibitori di UGT1A1.

Cabotegravir è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della breast cancer resistance protein (BCRP), tuttavia, a causa della sua elevata permeabilità, non è prevista alcuna alterazione nell'assorbimento quando co-somministrato con inibitori di P-gp o BCRP.

In vivo, cabotegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. In vitro, cabotegravir non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, o CYP3A4.

In vitro cabotegravir ha inibito i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 (IC₅₀=0,81 µM) e OAT3 (IC₅₀=0,41 µM). Cabotegravir può aumentare l'AUC dei substrati OAT1/3 fino a circa l'80%, pertanto, si consiglia cautela nella co-somministrazione con medicinali substrati di OAT1/3 con basso indice terapeutico (ad esempio metotrexato).

Sulla base del profilo di interazione farmacologica in vitro e clinico, non ci si aspetta che cabotegravir alteri le concentrazioni di altri farmaci antiretrovirali, compresi gli inibitori della proteasi, gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori dell'integrasi, gli inibitori dell'entrata e ibalizumab.

I dati di interazione farmacologica forniti nella Tabella 2 sono stati ottenuti da studi con cabotegravir orale (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “C_max”, concentrazione alla fine dell'intervallo di dose come “C_τ”).

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Se una donna pianifica una gravidanza, devono essere discussi i benefici e i rischi di iniziare/continuare la PrEP con Apretude (vedere paragrafo 4.4).

I dati relativi all'uso di Cabotegravir in donne in gravidanza sono limitati. L'effetto di cabotegravir sulla gravidanza è sconosciuto.

Cabotegravir non è risultato teratogeno quando studiato in femmine gravide di ratto e coniglio, ma esposizioni superiori alla dose terapeutica hanno mostrato tossicità riproduttiva negli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per la gravidanza umana non è nota.

Apretude compresse non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il beneficio atteso giustifichi il potenziale rischio per il feto.

Sulla base dei dati negli animali, si prevede che cabotegravir venga escreto nel latte umano, anche se ciò non è stato confermato negli esseri umani.

Si raccomanda alle donne di allattare al seno solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il bambino.

Non vi sono dati sugli effetti di cabotegravir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di cabotegravir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

I soggetti devono essere informati che sono stati osservati capogiri, sonnolenza e stanchezza durante il trattamento con Apretude compresse. Lo stato clinico del soggetto e il profilo delle reazioni avverse di Apretude compresse devono essere tenuti in considerazione quando si valuta la capacità del soggetto di guidare veicoli o di usare macchinari.

Le reazioni avverse riportate più frequentemente nello studio HPTN 083 sono state: cefalea (17%) e diarrea (14%).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate nello studio HPTN 084 sono state: cefalea (23%) e aumento delle transaminasi (19%).

Le reazioni avverse per Cabotegravir sono state identificate dagli studi clinici di Fase III, HPTN 083 e HPTN 084 e dai dati post-marketing. Nello studio HPTN 083, la durata mediana dello studio in cieco è stata di 65 settimane e 2 giorni (da 1 giorno a 156 settimane e 1 giorno), con un'esposizione totale a cabotegravir di 3231 anni-persona. Nello studio HPTN 084, la durata mediana dello studio in cieco è stata di 64 settimane e 1 giorno (da 1 giorno a 153 settimane e 1 giorno), con un'esposizione totale a cabotegravir di 2009 anni-persona.

Le reazioni avverse identificate con cabotegravir negli adulti e negli adolescenti sono elencate nella Tabella 3 della classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (da ≥1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000).

¹ Il dolore addominale include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: dolore addominale superiore e dolore addominale.

² Eruzione cutanea includeil seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa.

³ Piressia include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: piressia, sensazione di caldo.

⁴ Questa reazione avversa è stata identificata attraverso le segnalazioni post-marketing. La categoria di frequenza si basa su individui esposti a cabotegravir in studi clinici randomizzati.

*Fare riferimento al paragrafo 4.4.

Ai timepoints della settimana 41 e della settimana 97 nello studio HPTN 083, i partecipanti che hanno ricevuto cabotegravir hanno avuto un aumento di peso mediano di 1,2 kg (Interquartile Range [IQR] -1,0, 3,5; n=1623) e di 2,1 kg (IQR; -0,9, 5,9 n=601) rispetto al basale, rispettivamente; quelli del gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) hanno avuto un aumento di peso mediano di 0,0 kg (IQR -2,1, 2,4, n=1611) e 1,0 kg (IQR; -1,9, 4,0 n=598) rispetto al basale, rispettivamente.

Ai timepoints della settimana 41 e della settimana 97 nello studio HPTN 084, i partecipanti che hanno ricevuto cabotegravir hanno avuto un aumento di peso mediano di 2,0 kg (IQR 0,0, 5,0; n=1151) e di 4,0 kg (IQR; 0,0, 8,0, n=216) rispetto al basale, rispettivamente; quelli del gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) hanno avuto un aumento di peso mediano di 1,0 kg (IQR -1,0, 4,0, n=1131) e 3,0 kg (IQR; -1,0, 6,0 n=218) rispetto al basale, rispettivamente.

In entrambi gli studi HPTN 083 e HPTN 084, è stata osservata una percentuale simile di partecipanti nei gruppi cabotegravir e TDF/FTC con livelli elevati di transaminasi epatiche (ALT/AST) e gli aumenti massimi post basale sono stati per lo più di Grado 1 e 2. Nello studio HPTN 083 il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno registrato livelli massimi di ALT di Grado 3 o 4 dopo il basale è stato rispettivamente 40 (2%) vs 44 (2%) e i livelli di AST di Grado 3 o 4 sono stati 68 (3%) vs 79 (3%), rispettivamente. Nello studio HPTN 084, il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno registrato livelli massimi di ALT di Grado 3 o 4 dopo il basale è stato rispettivamente 12 (< 1%) vs 18 (1%) e i livelli di AST di Grado 3 o 4 sono stati 15 (< 1%) vs 14 (< 1%), rispettivamente.

Alcuni partecipanti sia nel gruppo cabotegravir che nel gruppo TDF/FTC hanno avuto reazioni avverse come aumento di AST o ALT che hanno comportato l'interruzione dello studio. Nello studio HPTN 083 il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno interrotto a causa dell'aumento delle ALT è stato: 29 (1%) vs 31 (1%) e a causa dell'aumento delle AST è stato 7 (< 1%) vs 8 (< 1%), rispettivamente. Nello studio HPTN 084, il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno interrotto a causa dell'aumento delle ALT è stato di 12 (< 1%) vs 15 (< 1%) e non ci sono state interruzioni a causa dell'aumento delle AST.

Sulla base dei dati di due studi clinici multicentrici in aperto su 64 adolescenti (di età inferiore a 18 anni e peso corporeo ≥ 35 kg all'arruolamento), a rischio, senza infezione da HIV trattati con cabotegravir, non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza negli adolescenti rispetto al profilo di sicurezza stabilito negli adulti trattati con cabotegravir per la PrEP per l'HIV-1 negli studi HPTN 083 e HPTN 084.

Sulla base dei dati dell'analisi dalla Settimana 16 dello studio MOCHA in 23 adolescenti con infezione da HIV (di almeno 12 anni di età e di peso pari o superiore a 35 kg) trattati con terapia antiretrovirale combinata di background, non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza negli adolescenti con l'aggiunta di cabotegravir orale seguito da cabotegravir iniettabile (n=8) rispetto al profilo di sicurezza stabilito con cabotegravir negli adulti (vedere paragrafo 5.1).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di Apretude. In caso di sovradosaggio, il soggetto deve essere trattato, se necessario, con terapie di supporto con un appropriato monitoraggio.

È noto che Cabotegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, quindi, è improbabile che la dialisi sia utile ad eliminare il medicinale dall'organismo.

5 anni

Questo medicinale non richiede nessuna particolare modalità di conservazione.