Tivicay - Compresse Rivestite

Tivicay è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negli adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni e di peso corporeo di almeno 14 kg.

Tivicay deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

La dose raccomandata di Dolutegravir è di 50 mg per via orale una volta al giorno.

Dolutegravir deve essere somministrato due volte al giorno in questa popolazione se co-somministrato con alcuni medicinali (ad esempio, efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina). Fare riferimento al paragrafo 4.5.

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno.

In presenza di resistenza documentata che comprende la mutazione Q148 + ≥2 mutazioni secondarie da G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, i modelli suggeriscono che può essere preso in considerazione un aumento della dose per i pazienti con limitate opzioni terapeutiche (meno di 2 agenti attivi) a causa della avanzata resistenza a più classi (vedere paragrafo 5.2).

La decisione di utilizzare dolutegravir in tali pazienti si deve basare sul meccanismo di resistenza agli inibitori dell'integrasi (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con infezione da HIV-1 senza resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi, la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg una volta al giorno. In alternativa, se preferibile, possono essere assunti 25 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). In presenza di resistenza agli inibitori dell'integrasi, non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir negli adolescenti.

Nei pazienti con infezione da HIV-1 senza resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi, la dose raccomandata di dolutegravir è stabilita sulla base del peso corporeo del bambino (vedere Tabella 1 e paragrafo 5.2).

In alternativa, se si preferisce, la dose può essere suddivisa in 2 dosi equivalenti, con una dose assunta al mattino e una dose assunta alla sera (vedere Tabella 2 e paragrafo 5.2).

In presenza di resistenza agli inibitori dell'integrasi, vi sono dati insufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir nei bambini.

Tivicay è disponibile in compresse rivestite con film per pazienti di età pari o superiore a 6 anni e che pesano almeno 14 kg. Tivicay è anche disponibile in compresse dispersibili per pazienti di età pari o superiore a 4 settimane e che pesano almeno 3 kg, o per i pazienti per i quali le compresse rivestite con film non sono adatte. I pazienti possono passare dalle compresse rivestite con film alle compresse dispersibili. Tuttavia, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film e delle compresse dispersibili non è comparabile, pertanto non sono intercambiabili su base di milligrammo per milligrammo (vedere paragrafo 5.2). Ad esempio, la dose raccomandata negli adulti per le compresse rivestite con film è di 50 mg rispetto a 30 mg per le compresse dispersibili. I pazienti che passano dalla formulazione in compresse rivestite con film a quella in compresse dispersibili devono seguire le raccomandazioni di dosaggio che sono specifiche per quella formulazione.

Se il paziente dimentica una dose di Tivicay, il paziente deve prendere Tivicay appena possibile solo se mancano più di 4 ore all'assunzione della dose successiva prevista. Se l'assunzione della dose successiva è prevista entro le 4 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale al momento stabilito.

I dati disponibili sull'impiego di dolutegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Non vi sono prove che i pazienti anziani richiedano una dose differente rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (CrCl <30 mL/min, non in dialisi) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati nei soggetti in dialisi nonostante non siano attese differenze nella farmacocinetica in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh grado A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh grado C); pertanto dolutegravir deve essere usato con cautela in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Dolutegravir è anche disponibile in compresse dispersibili per bambini da 4 settimane di età in poi e con un peso corporeo di almeno 3 kg. Tuttavia, la sicurezza e l'efficacia di dolutegravir nei bambini di età inferiore a 4 settimane o di peso corporeo inferiore a 3 kg non sono state ancora stabilite. In presenza di resistenza agli inibitori dell'integrasi, vi sono dati insufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir nei bambini e negli adolescenti. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Uso orale.

Tivicay può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi, Tivicay deve essere assunto preferibilmente con il cibo per aumentare l'esposizione (soprattutto nei pazienti con mutazioni Q148) (vedere paragrafo 5.2).

Per ridurre il rischio di soffocamento, i pazienti non devono ingerire più di una compressa alla volta e, dove possibile, i bambini con un peso corporeo da 14 kg a meno di 20 kg devono assumere preferibilmente la formulazione compressa dispersibile.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Medicinali con ridotte finestre terapeutiche, che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), incluso ma non limitato a fampridina (nota anche come dalfampridina; vedere paragrafo 4.5).

La decisione di usare Dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi deve tenere conto del fatto che l'attività di dolutegravir è considerevolmente compromessa per ceppi virali con mutazione Q148+≥2 mutazioni secondarie da G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vedere paragrafo 5.1). Non è certo in che misura dolutegravir fornisca efficacia aggiuntiva in presenza di tale resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi (vedere paragrafo 5.2).

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con dolutegravir caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d'organo incluse gravi reazioni epatiche. Dolutegravir e altri medicinali sospetti devono essere interrotti immediatamente qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitati a, grave eruzione cutanea o eruzione cutanea accompagnato da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e la bilirubina. Il ritardo nell'interruzione del trattamento con dolutegravir o con altri principi attivi sospetti dopo la comparsa dell'ipersensibilità può dar luogo ad una reazione allergica pericolosa per la vita.

Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy - CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Solitamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi indicativi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Un aumento dei valori dei parametri biochimici epatici coerente con la sindrome da riattivazione immunitaria è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C all'inizio della terapia con dolutegravir. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C. Nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B si deve porre un'attenzione particolare nell'iniziare o mantenere una terapia efficace contro l'epatite B (riferendosi alle linee guida per il trattamento), quando si inizia una terapia con dolutegravir (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere informati che dolutegravir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non guarisce l'infezione da HIV e che essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto attento controllo clinico da parte del medico con esperienza nel trattamento di queste malattie associate all'HIV.

Devono essere evitati i fattori che diminuiscono l'esposizione a dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi. Questo include la co-somministrazione di medicinali che riducono l'esposizione a dolutegravir (ad esempio antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici e agenti inducenti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di S. Giovanni e alcuni medicinali antiepilettici) (vedere paragrafo 4.5).

Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina. Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di dolutegravir e metformina usata per mantenere il controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Metformina è eliminata per via renale e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene co-somministrata con dolutegravir. Questa associazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a clearance della creatinina [CrCl] 45– 59 mL/min) e si raccomanda un approccio prudente. Deve essere fortemente presa in considerazione una riduzione della dose di metformina.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (includendo l'impiego di corticosteroidi, bifosfonati, il consumo di alcol, l'immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi e il peso, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Il regime a due farmaci di dolutegravir 50 mg una volta al giorno e lamivudina 300 mg una volta al giorno è stato valutato in due ampi studi randomizzati e in cieco, GEMINI 1 e GEMINI 2 (vedere paragrafo 5.1). Questo regime è appropriato solo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in assenza di resistenza nota o sospetta alla classe degli inibitori dell'integrasi o a lamivudina.

Tivicay contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio'.

Devono essere evitati tutti i fattori che diminuiscono l'esposizione a dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi.

Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata da UGT1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, e BCRP; pertanto i medicinali che inducono questi enzimi possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurre l'effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 3). La co-somministrazione di dolutegravir e altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere Tabella 3).

L'assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni agenti antiacidi (vedere Tabella 3).

In vivo, dolutegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e/o in vitro, non si prevede che dolutegravir abbia effetto sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2).

In vitro, dolutegravir ha inibito il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) e il trasportatore multidrug and toxin extrusion transporter (MATE) 1. In vivo, è stata osservata nei pazienti una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l'escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1 [ad esempio, fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina] (vedere Tabella 3).

In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell'assorbimento renale, i trasportatori degli anioni organici (OAT1) e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l'inibizione in vivo di OAT1. L'inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3.

Nella Tabella 3 sono elencate le interazioni stabilite e potenziali con medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati.

Le interazioni tra dolutegravir e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 3 (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “C_max”, concentrazione alla fine dell'intervallo di dose come “C_τ”).

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Le donne in età fertile devono essere consigliate sul potenziale rischio di difetti del tubo neurale con Dolutegravir (vedere di seguito), tenendo anche in considerazione misure contraccettive efficaci.

L'esperienza umana proveniente da uno studio di sorveglianza sugli esiti alla nascita condotto in Botswana mostra un lieve aumento dei difetti del tubo neurale; 7 casi su 3.591 parti (0,19%; 95% CI 0,09%, 0,40%) in madri trattate con regimi contenenti dolutegravir al momento del concepimento rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) in donne esposte a regimi non contenenti dolutegravir al momento del concepimento.

L'incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05-0,1%). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l'ultimo ciclo mestruale). Se una gravidanza è confermata nel primo trimestre mentre viene assunto dolutegravir, si devono discutere con la paziente i benefici e i rischi di continuare dolutegravir o di passare ad un altro regime antiretrovirale tenendo conto dell'età gestazionale e del periodo di tempo critico dello sviluppo del difetto del tubo neurale.

In studi di tossicità riproduttiva sugli animali, non sono stati identificati esiti avversi nello sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3).

Più di 1000 esiti da esposizione durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza non mostrano alcuna evidenza di aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Dolutegravir può essere usato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza quando il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.

Dolutegravir attraversa la placenta negli esseri umani. Nelle donne in gravidanza affette da HIV, la concentrazione media di dolutegravir nel cordone ombelicale del feto è stata circa 1,3 volte superiore rispetto alla concentrazione plasmatica periferica materna.

Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati.

Dolutegravir viene escreto nel latte materno in piccole quantità (è stato dimostrato un rapporto medio tra dolutegravir latte materno/plasma materno di 0,033). Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati/bambini piccoli.

Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir sulla fertilità umana femminile o maschile. Gli studi sull'animale non indicano alcun effetto di dolutegravir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con Dolutegravir. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di dolutegravir devono essere tenuti presenti quando viene presa in considerazione la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

La reazione avversa più severa, osservata in un singolo paziente, è stata una reazione di ipersensibilità che includeva eruzione cutanea ed effetti epatici severi (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse emergenti durante il trattamento osservate più comunemente sono state nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate a Dolutegravir sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000).

** vedere di seguito sotto Descrizione delle reazioni avverse selezionate.

*** in associazione con l'aumento delle transaminasi

Si sono verificati aumenti della creatinina sierica entro la prima settimana di trattamento con dolutegravir che sono poi rimasti stabili per 48 settimane. Un cambiamento medio rispetto al basale di 9,96 μmol/L si è osservato dopo 48 settimane di trattamento. Gli aumenti della creatinina erano confrontabili nei vari regimi di trattamento di base. Tali cambiamenti non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico dal momento che non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare.

Negli studi di Fase III è stato permesso l'arruolamento dei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C a condizione che i valori dei parametri biochimici epatici al basale non eccedessero di 5 volte il limite superiore della norma (ULN). Complessivamente, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C è risultato simile a quello osservato nei pazienti senza infezione concomitante da virus dell'epatite B o C, sebbene le frequenze delle anomalie delle ALT e AST erano maggiori nel sottogruppo con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C per tutti i gruppi di trattamento. Innalzamenti dei valori dei parametri biochimici epatici consistenti con la sindrome da riattivazione immunitaria sono stati osservati in alcuni soggetti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C all'inizio della terapia con dolutegravir, in particolare in quelli per i quali era stata sospesa la terapia anti epatite B (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con infezione da HIV con grave immunodeficienza quando viene istituita la terapia antiretrovirale di associazione (CART), può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Durante la terapia antiretrovirale il peso corporeo e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sulla base dei dati disponibili dagli studi in corso P1093 (ING112578) e ODYSSEY (201296) condotti in 172 neonati, bambini e adolescenti (da 4 settimane a meno di 18 anni di età e con un peso corporeo di almeno 3 kg) che ricevevano le dosi raccomandate delle compresse rivestite con film o delle compresse dispersibili, una volta al giorno, non vi sono stati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle osservate nella popolazione adulta.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Al momento esiste un'esperienza limitata sul sovradosaggio di Dolutegravir.

L'esperienza limitata di singole dosi più alte (fino a 250 mg in soggetti sani) non ha evidenziato alcun sintomo o segno specifico, a parte quelli riportati come reazioni avverse.

Ove disponibile, si deve seguire un trattamento come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di dolutegravir. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad un trattamento di supporto con un appropriato monitoraggio, se necessario. Poiché dolutegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato significativamente dalla dialisi.

5 anni

4 anni

5 anni

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l'essiccante. Non ingerire l'essiccante.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di temperatura di conservazione.

Mannitolo (E421)

Cellulose microcristallina

Povidone

Sodio amido glicolato

Sodio stearil fumarato

Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato

Biossido di titanio (E171)

Macrogol

Talco

Ossido di ferro giallo (E172) (per le compresse da 25 mg e 50 mg)