Tibocina

• Trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in post-menopausa, dopo più di un anno dalla menopausa.
• Prevenzione dell'osteoporosi in donne in post-menopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri medicinali autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi.

Per tutte le donne, la decisione di prescrivere Tibolone deve essere basata su una valutazione dei rischi individuali complessivi della paziente e, in particolare nelle donne di età superiore ai 60 anni, si deve tenere in considerazione il rischio di ictus (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

• Le donne con menopausa naturale devono iniziare il trattamento con Tibocina almeno 12 mesi dopo l'ultimo ciclo mestruale spontaneo.
• Le donne con menopausa indotta chirurgicamente possono iniziare il trattamento con Tibocina immediatamente.
• Le donne in trattamento con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), ad esempio, per l'endometriosi, possono iniziare il trattamento con Tibocina immediatamente.

Prima di iniziare il trattamento con Tibocina deve essere effettuata una valutazione di qualsiasi sanguinamento vaginale irregolare/inatteso, sia nell'ambito della terapia ormonale sostitutiva (TOS) che al di fuori di essa, per il quale non vi sia una causa accertata (vedere paragrafo 4.3).

• Gravidanza ed allattamento.
• Cancro della mammella accertato, pregresso o sospetto - in uno studio controllato con placebo, Tibolone ha aumentato il rischio di recidiva del cancro alla mammella.
• Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (ad es. carcinoma endometriale).
• Sanguinamento genitale non diagnosticato.
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Tromboembolia venosa in atto o pregressa (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Patologie trombofiliche note (ad es. carenza di proteina C, di proteina S, o di antitrombina, vedere paragrafo 4.4).
• Storia di malattia tromboembolica arteriosa (ad es. angina, infarto del miocardio, ictus o Attacco Ischemico Transitorio, TIA).
• Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma.
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Porfiria.

• Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi
• Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito)
• Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad esempio ereditarietà di primo grado per il cancro della mammella.
• Ipertensione
• Epatopatie (es. adenoma epatico)
• Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare
• Colelitiasi
• Emicrania o cefalea (grave)
• Lupus eritematoso sistemico
• Anamnesi positiva per iperplasia endometriale (vedere di seguito)
• Epilessia
• Asma
• Otosclerosi

Indicazioni per un'immediata sospensione del trattamento

• Ittero o deterioramento della funzione epatica
• Aumento significativo della pressione arteriosa
• Insorgenza di cefalea di tipo emicranico.

Tromboembolia venosa

• La TOS a base di estrogeni o estro-progestinici è associata ad un aumento del rischio di 1,3-3 volte di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8).
• Pazienti con stati trombofilici accertati hanno un aumento del rischio di TEV e la TOS o il tibolone possono aumentare questo rischio. Pertanto la TOS è controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).
• I fattori di rischio di TEV generalmente riconosciuti includono l'uso di estrogeni, l'età avanzata, gli interventi di chirurgia maggiore, l'immobilizzazione prolungata, l'obesità (BMI>30 kg/m²), la gravidanza/il periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.

Come in tutti i pazienti che sono nel periodo post-operatorio, è necessario che siano prese in considerazione le misure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV post-operatoria. Se un'immobilizzazione prolungata deve seguire un intervento di chirurgia elettiva, si raccomanda se possibile la sospensione temporanea della TOS o del tibolone 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento non deve essere ripreso fino a completa mobilizzazione della paziente.

• In donne che non hanno una storia personale di TEV ma con un familiare di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un'attenta consulenza sui suoi limiti (soltanto una proporzione di difetti trombofilici sono identificati tramite lo screening). Se nei familiari è identificato un difetto trombofilico che segrega con trombosi o se il difetto è “grave” (ad es., deficit di antitrombina, di proteina S, o di proteina C o una combinazione di difetti) la TOS o il tibolone sono controindicati.
• Le donne che sono già in terapia anticoagulante cronica richiedono un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio di un uso di TOS o di tibolone.
• Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, il medicinale deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi immediatamente in contatto con il medico in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolia venosa (es. gamba gonfia e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
• In uno studio epidemiologico che usava un database del Regno Unito, il rischio di TEV in associazione con tibolone era più basso rispetto al rischio associato con la TOS convenzionale, ma soltanto una piccola proporzione di donne usava correntemente tibolone e non può essere escluso un piccolo aumento del rischio rispetto al non uso.

Iperplasia e carcinoma dell'endometrio

• Tibocina non è per uso contraccettivo.
• Il trattamento con tibolone induce una marcata diminuzione dose-dipendente dei livelli di colesterolo-HDL (da -16,7% con la dose di 1,25 mg a -21,8% con la dose da 2,5 mg dopo due anni). Anche i livelli di trigliceridi totali e lipoproteina(e) sono risultati ridotti. La diminuzione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo VLDL-C non è risultata dose dipendente. I livelli di LDL-C sono risultati immodificati. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note.
• Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, le pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere accuratamente monitorate.
• Le donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia con estrogeni da soli o con la TOS poiché sono stati segnalati rari casi di pancreatite conseguente ad un notevole aumento dei trigliceridi plasmatici in donne con preesistente ipertrigliceridemia sottoposte a terapia con estrogeni.
• Il trattamento con tibolone provoca una lieve diminuzione della tireoglobulina (TBG) e del T4 totale. I livelli di T3 risultano inalterati. Tibocina riduce inoltre i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), ma non influenza quelli della globulina legante l'ormone corticoide (CBG) e il cortisolo circolante.
• L'uso di TOS non migliora la funzione cognitiva. Vi è una qualche evidenza di aumentato rischio di probabile demenza in donne che hanno iniziato un trattamento combinato o una TOS a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.

Tibocina contiene lattosio

• Composti che inducono enzimi quali barbiturici, carbamazepina, idantoina e rifampicina possono aumentare il metabolismo di tibolone e di conseguenza influire sul suo effetto terapeutico.
• Preparati a base di erbe contenti l'erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici. Dal punto di vista clinico un aumento del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare ad una diminuzione dell'effetto e a variazioni nel profilo del sanguinamento uterino.

• È stato segnalato un aumento fino a 2 volte del rischio di avere una diagnosi di cancro della mammella nelle donne che assumono una terapia combinata estrogeno-progestinico da più di 5 anni
• Qualsiasi aumento di rischio nelle utilizzatrici di una terapia a base di soli estrogeni e tibolone è più basso rispetto a quello visto nelle utilizzatrici di combinazioni di estrogeno-progestinico
• Il livello del rischio dipende dalla durata dell'uso del medicinale (vedere paragrafo 4.4)
• Sono presentati i risultati del più grande studio epidemiologico (MWS)

Tabella 2. Million Women Study – Stima del rischio aggiuntivo di cancro della mammella dopo 5 anni di uso del medicinale 

• Il rischio relativo di ictus ischemico non dipende dall'età o dalla durata di uso, ma come il rischio di base è strettamente dipendente dall'età, il rischio globale di ictus ischemico nelle donne che usano TOS o tibolone aumenterà con l'età, vedere paragrafo 4.4.
• Uno studio randomizzato controllato di 2,9 anni ha stimato un incremento di 2,2 volte del rischio di ictus nelle donne (età media 68 anni) che usavano 1,25 mg di tibolone (28/2.249), rispetto al placebo (13/2.257). La maggior parte degli ictus (80%) era di tipo ischemico.
• Il rischio di base di ictus è fortemente dipendente dall'età. Pertanto, l'incidenza di base in un periodo di 5 anni è stimata pari a 3 ogni 1000 donne di 50-59 anni e 11 ogni 1000 donne di 60-69 anni di età.
• Per le donne che usano il tibolone per 5 anni, il numero di casi addizionali attesi dovrebbe essere di circa 4 ogni 1000 donne di 50-59 anni e 13 ogni 1.000 donne di 60-69 anni di età.

Cancro ovarico

• Colecistopatie.
• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
• Probabile demenza se la TOS viene iniziata dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4).

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