Tibolone Aristo

• Gravidanza ed allattamento
• Cancro della mammella pregresso, sospetto o accertato. In uno studio controllato con placebo, Tibolone Aristo ha aumentato il rischio di recidiva del cancro alla mammella
• Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (ad es. carcinoma endometriale)
• Sanguinamento genitale non diagnosticato
• Iperplasia endometriale non trattata
• Tromboembolia venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare)
• Patologie trombofiliche note (ad es. carenza di proteina C, di proteina S, o di antitrombina, vedere paragrafo 4.4)
• Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (ad es. angina, infarto del miocardio, ictus o attacco ischemico transitorio)
• Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma
• Porfiria
• Ipersensibilità nota al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

• Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi
• Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito)
• Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad esempio ereditarietà di primo grado per il cancro della mammella
• Ipertensione
• Epatopatie (es. adenoma epatico)
• Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare
• Colelitiasi
• Emicrania o cefalea (grave)
• Lupus eritematoso sistemico
• Anamnesi positiva per iperplasia endometriale (vedere di seguito)
• Epilessia
• Asma
• Otosclerosi

• Ittero o deterioramento della funzione epatica
• Aumento significativo della pressione arteriosa
• Insorgenza di cefalea di tipo emicranico

• I dati disponibili ottenuti da studi clinici controllati e randomizzati sono contraddittori; tuttavia, studi osservazionali hanno consistentemente mostrato che le donne alle quali è prescritto il tibolone nella pratica clinica normale presentano un rischio aumentato di aver diagnosticato un cancro dell'endometrio (vedere anche il paragrafo 4.8). In questi studi il rischio aumentava all'aumentare della durata d'uso. Tibolone aumenta lo spessore della parete dell'endometrio, misurato con ecografia transvaginale.
• Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragia episodica e spotting (vedere anche il paragrafo 5.1). Le donne devono essere avvisate di riferire qualunque emorragia episodica o spotting che fosse ancora presente dopo 6 mesi di trattamento, che cominci dopo questo periodo o che continui una volta che il trattamento è stato interrotto. La donna deve essere inviata ad un controllo ginecologico che includa, possibilmente, la biopsia dell'endometrio, per escludere forme maligne dell'endometrio.

• La TOS a base di estrogeni o estro-progestinici è associata ad un aumento del rischio di 1,3-3 volte di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8). In uno studio epidemiologico che usava un database del Regno Unito, il rischio di TEV in associazione con tibolone era più basso rispetto al rischio associato con la TOS convenzionale, ma soltanto una piccola proporzione di donne usava correntemente tibolone e non può essere escluso un piccolo aumento del rischio rispetto al non uso.
• Pazienti con stati trombofilici accertati hanno un aumento del rischio di TEV e la TOS o il tibolone possono aumentare questo rischio. Pertanto la TOS è controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).
• I fattori di rischio di TEV generalmente riconosciuti includono l'uso di estrogeni, l'età avanzata, gli interventi di chirurgia maggiore, l'immobilizzazione prolungata, l'obesità (BMI>30 kg/m²), la gravidanza/il periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.

Come in tutti i pazienti che sono nel periodo post-operatorio, è necessario che siano prese in considerazione le misure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV post-operatoria. Se un'immobilizzazione prolungata deve seguire un intervento di chirurgia elettiva, si raccomanda, se possibile, la sospensione temporanea della TOS o del tibolone 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento non deve essere ripreso fino a completa mobilizzazione della paziente.

• In donne che non hanno una storia personale di TEV ma con un familiare di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un'attenta consulenza sui suoi limiti (soltanto una proporzione di difetti trombofilici sono identificati tramite lo screening). Se nei familiari è identificato un difetto trombofilico che segrega con trombosi o se il difetto è “grave“ (ad es., deficit di antitrombina, di proteina S, o di proteina C o una combinazione di difetti) la TOS o il tibolone sono controindicati.
• Le donne che sono già in terapia anticoagulante cronica richiedono un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio di un uso di TOS o di tibolone.
• Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, il medicinale deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi immediatamente in contatto con il medico in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolia venosa (es. gamba gonfia e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

• Il tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico dal primo anno di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di base di ictus è fortemente correlato all'età e quindi l'effetto del tibolone è maggiore con l'aumentare dell'età.

• Non è previsto l'uso di Tibolone Aristo a scopo contraccettivo.
• Il trattamento con Tibolone Aristo mostra una marcata diminuizione dose-dipendente dei livelli di colesterolo-HDL (da -16,7% con la dose di 1,25 mg a -21,8% con la dose da 2,5 mg dopo due anni). Anche i livelli di trigliceridi totali e lipoproteina(e) sono risultati ridotti. La diminuzione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo VLDL-C non è risultato dose dipendente; i livelli di LDL-C sono risultati immodificati. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note.
• Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere accuratamente osservate.
• Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia con estrogeni da soli o con la TOS, poiché sono stati segnalati rari casi di pancreatite conseguente ad un notevole aumento dei trigliceridi plasmatici in donne con preesistente ipertrigliceridemia sottoposte a terapia con estrogeni.
• Il trattamento con Tibolone Aristo provoca una lieve diminuzione della tireoglobulina (TBG) e del T4 totale. I livelli di T3 risultano inalterati. Tibolone Aristo riduce inoltre i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), ma non influenza quelli della globulina legante l'ormone corticoide (CBG) e il cortisolo circolante.
• L'uso di TOS non migliora la funzione cognitiva. Vi è una qualche evidenza di aumentato rischio di probabile demenza in donne che hanno iniziato un trattamento combinato o una TOS a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.

• È stato segnalato un aumento fino a 2 volte del rischio di avere una diagnosi di cancro della mammella nelle donne che assumono una terapia combinata estrogeno-progestinico da più di 5 anni.
• L'aumento del rischio in donne sottoposte a terapia a base di solo estrogeno e tibolone è inferiore a quello osservato in donne che utilizzano estro-progestinici combinati.
• Il livello del rischio dipende dalla durata dell'uso (vedere paragrafo 4.4)
• Sono presentati i risultati del più grande studio epidemiologico (MWS).

• Il rischio relativo di ictus ischemico non dipende dall'età o dalla durata di uso, ma come il rischio di base è strettamente dipendente dall'età, il rischio globale di ictus ischemico nelle donne che usano TOS o tibolone aumenterà con l'età, vedere paragrafo 4.4.
• Uno studio randomizzato controllato di 2,9 anni ha stimato un incremento di 2,2 volte del rischio di ictus nelle donne (età media 68 anni) che usavano 1,25 mg di tibolone (28/2.249), rispetto al placebo (13/2.257). La maggior parte degli ictus (80%) era di tipo ischemico.
• Il rischio di base di ictus è fortemente dipendente dall'età. Pertanto, l'incidenza di base in un periodo di 5 anni è stimata pari a 3 per 1.000 donne di 50-59 anni e 11 per 1.000 donne di 60-69 anni di età.
• Per le donne che usano tibolone per 5 anni, il numero di casi addizionali attesi dovrebbe essere di circa 4 per 1.000 donne di 50-59 anni e 13 per 1.000 donne di 60-69 anni.

• L'uso a lungo termine di soli estrogeni e TOS combinata a base di estrogeno-progestinico è stato associato ad un rischio di cancro ovarico lievemente aumentato. Nel Million Women Study 5 anni di TOS hanno dato luogo ad 1 caso addizionale per 2.500 utilizzatrici. Questo studio ha mostrato che il rischio relativo di cancro ovarico con tibolone era simile al rischio con altri tipi di TOS.
• La TOS è associata con un aumento di 1,3-3 volte del rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il manifestarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di uso della TOS (vedere paragrafo 4.4).

• Il rischio di cardiopatia coronarica è lievemente aumentato nelle utilizzatrici di TOS combinata a base di estrogeno-progestinico di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Non c'è alcuna evidenza che suggerisca che il rischio di infarto del miocardio con tibolone è differente dal rischio che c'è con altra TOS.
• Malattia della colecisti
• Disturbi della cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare
• Probabile demenza dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4)