Livial

• Trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in post-menopausa, dopo più di un anno dalla menopausa.
• Prevenzione dell'osteoporosi in donne in post-menopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri medicinali autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
• Gravidanza ed allattamento
• Cancro della mammella pregresso, sospetto o accertato. In uno studio controllato con placebo, Livial ha aumentato il rischio di recidiva del cancro alla mammella
• Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (ad es. carcinoma endometriale)
• Sanguinamento genitale non diagnosticato
• Iperplasia endometriale non trattata
• Tromboembolia venosa in atto o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare)
• Patologie trombofiliche note (ad es. carenza di proteina C, di proteina S, o di antitrombina, vedere paragrafo 4.4)
• Storia di malattia tromboembolica arteriosa (ad es. angina, infarto del miocardio, ictus o attacco ischemico transitorio)
• Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma
• Porfiria.

• Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi
• Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito)
• Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. ereditarietà di primo grado per cancro della mammella
• Ipertensione
• Epatopatie (es. adenoma epatico)
• Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare
• Colelitiasi
• Emicrania o cefalea (grave)
• Lupus eritematoso sistemico
• Anamnesi positiva per iperplasia endometriale (vedere di seguito)
• Epilessia
• Asma bronchiale
• Otosclerosi

• Ittero o deterioramento della funzione epatica
• Aumento significativo della pressione arteriosa
• Insorgenza di cefalea di tipo emicranico

• I dati disponibili ottenuti da studi clinici controllati, randomizzati sono contraddittori; tuttavia, studi osservazionali hanno consistentemente mostrato che le donne alle quali è prescritto Livial nella pratica clinica normale presentano un rischio aumentato di aver diagnosticato un cancro dell'endometrio (vedere anche paragrafo 4.8). In questi studi il rischio aumentava all'aumentare della durata d'uso. Il tibolone aumenta lo spessore della parete dell'endometrio, misurato con ecografia trans vaginale.
• Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragia da rottura e spotting (vedere paragrafo 5.1). Le donne debbono essere avvisate di riferire qualunque emorragia da rottura o spotting che fosse ancora presente dopo 6 mesi di trattamento, che cominci dopo questo periodo o che continui una volta che il trattamento è stato interrotto. La donna deve essere inviata ad un controllo ginecologico che includa, possibilmente, la biopsia dell'endometrio, per escludere forme maligne dell'endometrio.

• Una metanalisi di studi epidemiologici prospettici, tra cui lo studio Million Women Study (MWS), ha mostrato un significativo aumento del rischio di cancro della mammella in associazione all'utilizzo della dose da 2,5 mg. Il rischio è diventato evidente nell'arco di 3 anni di utilizzo ed è aumentato con la durata dell'assunzione, vedere paragrafo 4.8. Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo e il tempo necessario per tornare al valore basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo.
  In riferimento a tibolone, non sono disponibili dati sulla persistenza del rischio dopo la relativa interruzione, ma non si può escludere un andamento simile.

• Il cancro dell'ovaio è molto più raro del cancro della mammella.
  L'evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici, che diventa manifesto entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l'interruzione di essa.
  Alcuni altri studi, incluso lo studio “Women's Health Initiative“ (WHI), suggeriscono che l'uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
  Nello studio “Million Women Study“, il rischio relativo di cancro dell'ovaio con l'uso di tibolone era simile al rischio associato ad altri tipi di TOS.

• La TOS a base di estrogeni o estro-progestinici è associata ad un aumento del rischio di 1,3-3 volte di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8). In uno studio epidemiologico che usava un database del Regno Unito, il rischio di TEV in associazione con tibolone era più basso rispetto al rischio associato con la TOS convenzionale, ma soltanto una piccola proporzione di donne usava correntemente tibolone e non può essere escluso un piccolo aumento del rischio rispetto al non uso.
• Pazienti con stati trombofilici accertati hanno un aumento del rischio di TEV e la TOS o il tibolone possono aumentare questo rischio. Pertanto la TOS è controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).
• I fattori di rischio di TEV generalmente riconosciuti includono l'uso di estrogeni, l'età avanzata, gli interventi di chirurgia maggiore, l'immobilizzazione prolungata, l'obesità (BMI>30 kg/m²), la gravidanza/il periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come in tutti i pazienti che sono nel periodo post-operatorio, è necessario che siano prese in considerazione le misure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV post-operatoria. Se un'immobilizzazione prolungata deve seguire gli interventi di chirurgia elettiva, si raccomanda la sospensione temporanea della TOS o del tibolone 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento non deve essere ripreso fino a completa mobilizzazione della paziente.
• In donne che non hanno una storia personale di TEV ma con un familiare di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un'attenta consulenza sui suoi limiti (soltanto una proporzione di difetti trombofilici sono identificati tramite lo screening). Se nei familiari è identificato un difetto trombofilico che segrega con trombosi o se il difetto è “grave“ (ad es., carenze di antitrombina, di proteina S, o di proteina C o una combinazione di difetti) la TOS o tibolone sono controindicati.
• Le donne che sono già in terapia anticoagulante richiedono un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio di un uso di TOS o tibolone.
• Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto con il proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolia venosa (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

• Studi clinici randomizzati controllati non hanno evidenziato alcuna protezione nei confronti dell'infarto del miocardio in donne con o senza presenza di CAD che ricevevano una TOS a base di estrogeni-progestinici o soltanto di estrogeni. In uno studio epidemiologico che usava il GPRD non è stata trovata alcuna evidenza di protezione nei confronti dell'infarto del miocardio in donne in post-menopausa che ricevevano tibolone.

• Il tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico dal primo anno di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di base di ictus è fortemente correlato all'età e quindi l'effetto del tibolone è maggiore con l'aumentare dell'età.

• Pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
• Non è previsto l'uso di Livial a scopo contraccettivo.
• Il trattamento con Livial mostra una marcata diminuizione dose-dipendente dei livelli di colesterolo-HDL (da -16,7% con la dose di 1,25 mg a -21,8% con la dose da 2,5 mg dopo due anni). Anche i livelli di trigliceridi totali e lipoproteina(e) sono risultati ridotti. La diminuizione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo VLDL-C non è risultato dose dipendente; i livelli di LDL-C sono risultati immodificati. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note.
• Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente osservate.
• Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia con estrogeni da soli o con la TOS. Rari casi di pancreatite conseguente ad un notevole aumento dei trigliceridi plasmatici sono stati riportati in donne con preesistente ipertrigliceridemia sottoposte a terapia con solo estrogeni.
• Il trattamento con Livial provoca una lieve diminuzione della tireoglobulina (TBG) e del T4 totale; i livelli di T3 risultano inalterati. Livial riduce inoltre i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), ma non influenza quelli della globulina legante l'ormone corticoide (CBG) e il cortisolo circolante.
• L'uso di TOS non migliora la funzione cognitiva. Vi è una qualche evidenza di aumentato rischio di probabile demenza in donne che hanno iniziato un trattamento combinato o una TOS a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.

• Nelle donne che assumevano una terapia combinata estrogeno-progestinico per più di 5 anni è riportato un aumento fino a 2 volte del rischio di avere una diagnosi di cancro della mammella.
• L'aumento del rischio in donne sottoposte a terapia a base di solo estrogeno e tibolone è inferiore a quello osservato in donne che utilizzano estro-progestinici combinati.
• Il livello del rischio dipende dalla durata dell'uso (vedere paragrafo 4.4).
• Sono presentati i risultati del più grande studio epidemiologico (MWS).

• Il rischio relativo di ictus ischemico non dipende dall'età o dalla durata di uso, ma come il rischio di base è strettamente dipendente dall'età, il rischio globale di ictus ischemico nelle donne che usano TOS o tibolone aumenterà con l'età, vedere paragrafo 4.4.
• Uno studio randomizzato controllato di 2,9 anni ha stimato un incremento di 2,2 volte del rischio di ictus nelle donne (età media 68 anni) che usavano 1,25 mg di Livial (28/2.249), rispetto al placebo (13/2.257). La maggior parte degli ictus (80 %) era di tipo ischemico.
• Il rischio di base di ictus è fortemente dipendente dall'età. Pertanto, l'incidenza di base in un periodo di 5 anni è stimata pari a 3 per 1.000 donne di 50-59 anni e 11 per 1.000 donne di 60-69 anni di età.
• Per le donne che usano Livial per 5 anni, il numero di casi addizionali attesi dovrebbe essere di circa 4 per 1.000 donne di 50-59 anni e 13 per 1.000 donne di 60-69 anni.

• Cancro dell'ovaio
  L'uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di ricevere una diagnosi di cancro dell'ovaio (vedere paragrafo 4.4).
  Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell'ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell'ovaio nell'arco di 5 anni.
  Nello studio “Million Women Study“, l'assunzione per 5 anni di tibolone ha prodotto 1 caso aggiuntivo su 2.500 donne trattate (vedere paragrafo 4.4).
• La TOS è associata con un aumento di 1,3-3 volte del rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il manifestarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di uso della TOS (vedere paragrafo 4.4).

Sono riportati i risultati degli studi WHI:

• Il rischio di cardiopatia coronarica è lievemente aumentato nelle utilizzatrici di TOS combinata a base di estrogeno-progestinico di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Non c'è alcuna evidenza che suggerisca che il rischio di infarto del miocardio con tibolone è differente dal rischio che c'è con altra TOS.
• Colecistopatie.
• Disturbi della cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
• Probabile demenza dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4).