Teysuno - Capsula

Tabella 1: dose standard e riduzioni della dose consentite per Teysuno e/o per cisplatino nel carcinoma gastrico avanzato 

Tabella 2: calcolo della dose standard e ridotta nel carcinoma gastrico avanzato in base all'area della superficie corporea (BSA m2)

Come monoterapia o in associazione con oxaliplatino o irinotecan, con o senza bevacizumab, per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico per i quali non è possibile continuare il trattamento con un'altra fluoropirimidina a causa della sindrome mani-piedi o della tossicità cardiovascolare che si è sviluppata durante la terapia adiuvante o del carcinoma metastatico

La dose proposta nel carcinoma colorettale metastatico per la monoterapia è 30 mg/m² b.i.d. giorni 1-14 con una pausa di una settimana (± bevacizumab 7,5 mg/kg il giorno 1). Per la terapia in associazione (con oxaliplatino o irinotecan), si raccomandano 25 mg/m² b.i.d. giorni 1-14 seguiti da una settimana di pausa.

Tabella 3^a: Dose standard e riduzioni della dose consentite per la monoterapia con Teysuno nel carcinoma colorettale metastatico

Tabella 3^b: Dose standard e riduzioni della dose consentite per la terapia di associazione di Teysuno nel carcinoma colorettale metastatico

Tabella 4: Calcolo della dose standard e ridotta per superficie corporea (BSA m²) nel carcinoma colorettale metastatico

La tossicità dovuta alla somministrazione di Teysuno deve essere gestita con trattamento sintomatico e/o interruzione del trattamento o riduzione della dose. I pazienti che assumono Teysuno devono essere informati dei rischi ed istruiti a contattare immediatamente il medico qualora si presentasse tossicità moderata o severa.

Le dosi omesse a causa della tossicità non vengono recuperate; e, se il paziente vomita dopo aver assunto una dose, questa non deve essere recuperata.

Una volta ridotta, la dose di Teysuno non deve essere aumentata di nuovo.

La modifica della dose per tossicità deve essere eseguita conformemente alle Tabelle 1, 3, 5, 6 e 7. In caso di tossicità si possono applicare un massimo di due riduzioni consecutive della dose per ciascun medicinale, come descritto in Tabella 1 per il carcinoma gastrico avanzato e in Tabella 3 per il carcinoma colorettale metastatico. Ciascuna riduzione della dose consiste in una riduzione di circa il 20-25%.

In caso di carcinoma gastrico avanzato, vedere la Tabella 2 per i dettagli sul numero di capsule di Teysuno che devono essere somministrate per ciascun dosaggio.

In caso di carcinoma colorettale metastatico, vedere la Tabella 4 per i dettagli sul numero di capsule di Teysuno da somministrare per ogni livello di dose. Per i criteri minimi per la ripresa del trattamento con Teysuno, vedere la Tabella 8.

Le modifiche della dose di Teysuno per tossicità, quando usato in associazione con cisplatino, possono essere eseguite in due modi.

Teysuno deve essere somministrato dal giorno 1 al giorno 21 di ciascun ciclo, cioè il trattamento non deve essere somministrato dal giorno 22 al giorno 28 del ciclo. I giorni di trattamento persi in un ciclo, qualora la dose del medicinale sia stata omessa per tossicità, non devono essere recuperati.

Durante un ciclo di trattamento, la correzione della dose deve essere eseguita per ciascun medicinale che si ritenga abbia una correlazione causale con la tossicità, se tale distinzione può essere fatta. Se entrambi i medicinali sono considerati responsabili della tossicità o se non è possibile distinguerli, la riduzione della dose deve essere eseguita per entrambi, secondo lo schema raccomandato di riduzione della dose.

Se è necessario ritardare il trattamento con Teysuno oppure con cisplatino, la somministrazione di entrambi i medicinali deve essere ritardata fino a quando siano soddisfatte le condizioni per riprendere il trattamento con entrambi, a meno che uno dei medicinali sia stato definitivamente interrotto.

Tabella 5: schema di riduzione di dose di Teysuno per tossicità generale correlata al trattamento, ad eccezione della tossicità ematologica e renale

La clearance della creatinina (CrCl) deve essere determinata per ciascun ciclo prima dell'inizio del trattamento il giorno 1.

Tabella 6: modifica della dose di Teysuno e cisplatino in conformità con i valori di clearance della creatinina all'inizio di un ciclo di trattamento 

Tabella 7: tossicità ematologiche per le quali il trattamento con Teysuno deve essere interrotto

Tabella 8: criteri minimi per riprendere il trattamento con Teysuno in seguito alla sua interruzione per tossicità

In entrambe le indicazioni non è raccomandata alcuna modifica della dose standard in pazienti con età ≥70 anni (vedere paragrafo 4.8).

Per i pazienti anziani e più fragili, in caso di carcinoma colorettale metastatico e quando non è possibile continuare il trattamento con un'altra fluoropirimidina a causa della sindrome mani-piedi o della cardiotossicità, la dose raccomandata è 20 mg/m² (espressa come contenuto di tegafur) due volte al giorno, mattina e sera, per 14 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni di pausa, in associazione con una dose ridotta di oxaliplatino (100 mg/m² il giorno 1 di un ciclo di 3 settimane).

Non è raccomandata alcuna modifica della dose standard in entrambe le indicazioni in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Non è raccomandata alcuna modifica della dose standard in entrambe le indicazioni in pazienti di etnia asiatica (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Teysuno in bambini ed adolescenti con età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Quindi, Teysuno non deve essere usato in bambini o adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

Le capsule devono essere assunte per via orale con acqua, almeno 1 ora prima o 1 ora dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).

La disidratazione e qualsiasi alterazione degli elettroliti ad essa associata, devono essere prevenute o corrette all'inizio. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito, diarrea, stomatite e occlusione gastrointestinale devono essere controllati attentamente per l'insorgenza dei segni di disidratazione. La disidratazione deve essere gestita adeguatamente con reidratazione ed altre misure appropriate.

Qualora si verifichi disidratazione di Grado ≥ 2 il trattamento deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando la disidratazione e le cause determinanti siano corrette o adeguatamente controllate. In presenza di reazioni avverse a rapido decorso devono essere applicate modificazioni della dose, quando necessario (vedere paragrafo 4.2).

Il trattamento con Teysuno in associazione con cisplatino può essere associato ad un abbassamento temporaneo della filtrazione glomerulare causata principalmente da cause pre-renali (ad es. disidratazione, squilibrio degli elettroliti, ecc.). Effetti indesiderati di Grado ≥ 3 come l'aumento della creatinina ematica, la diminuzione della clearance della creatinina, la nefropatia tossica e la compromissione renale acuta, sono stati tutti riportati in pazienti che assumevano Teysuno in associazione con cisplatino (vedere paragrafo 4.8). Per rilevare cambiamenti nella funzionalità renale durante il trattamento, i parametri renali devono essere attentamente controllati (ad es. creatinina serica, CrCl). Se si osserva un peggioramento della filtrazione glomerulare, le dosi di Teysuno e/o cisplatino devono essere corrette in conformità alla Tabella 6, e devono essere prese misure di supporto appropriate (vedere paragrafo 4.2).

Disidratazione e diarrea possono aumentare il rischio di tossicità renale di cisplatino. Deve essere somministrata adeguata idratazione (diuresi forzata) in conformità al RCP di cisplatino, per ridurre il rischio di tossicità renale associata alla terapia con cisplatino.

Gimeracil aumenta l'esposizione a 5-FU inibendo la diidropirimidina deidrogenasi (DPD), l'enzima principale per il metabolismo di 5-FU. Gimeracil viene eliminato principalmente dal rene (vedere paragrafo 5.2); quindi, in pazienti con compromissione renale, la clearance renale di gimeracil risulta diminuita e conseguentemente l'esposizione a 5-FU aumentata. Si può prevedere un aumento della tossicità correlata al trattamento con l'aumentare dell'esposizione a 5-FU (vedere paragrafo 5.2).

Il trattamento con Teysuno non è raccomandato in pazienti con compromissione renale severa a causa della possibilità di incidenza più alta di eventi avversi del sistema circolatorio e linfatico e la possibilità di esposizioni inattese più alte di 5-FU come risultato delle fluttuazioni nella funzione renale in questi pazienti, a meno che i benefici non siano chiaramente superiori ai rischi (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

In studi condotti in Europa/Stati Uniti (EU/USA) in pazienti trattati con Teysuno in associazione con cisplatino le patologie dell'occhio più comuni correlate al trattamento, erano disturbi della lacrimazione (8,8%), compreso un aumento della lacrimazione, secchezza dell'occhio, e dacriostenosi acquisita (vedere paragrafo 4.8).

Molte reazioni oculari si risolvono o migliorano con la sospensione del medicinale e con un trattamento appropriato (instillazione di lacrime artificiali, colliri antibiotici, impianto di piccoli tubi di vetro o silicone negli orifizi o nei canalicoli lacrimali, e/o con l'uso di occhiali invece di lenti a contatto). Devono essere predisposte misure adeguate per assicurare una rilevazione precoce delle reazioni oculari, incluse visite oftalmologiche precoci in caso di qualsiasi sintomo oculare persistente o che riduca la visione quali lacrimazione o sintomi corneali.

Consultare il RCP del cisplatino per patologie dell'occhio osservate in seguito a terapia con cisplatino.

La risposta anticoagulante (Rapporto internazionale normalizzato del tempo di protrombina [INR] o tempo di protrombina) deve essere strettamente controllata nei pazienti che assumono terapia con anticoagulanti orali cumarinici e la dose di anticoagulante deve essere modificata conseguentemente (vedere paragrafo 4.5). In studi clinici l'uso di anticoagulanti cumarinici in pazienti in terapia con Teysuno è stato associato ad elevato INR ed emorragie gastrointestinali, a tendenza all'emorragia, ematuria ed anemia.

Brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con Teysuno. A seguito dell'interazione con capecitabina sono stati segnalati casi fatali. È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con Teysuno. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l'ultima dose di Teysuno (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). In caso di somministrazione accidentale di brivudina ai pazienti in trattamento con Teysuno, devono essere adottate misure efficaci per ridurre la tossicità di Teysuno. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale. È necessario istituire tutte le misure opportune per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.

Qualora un attivatore della DPD venga somministrato contemporaneamente a Teysuno, l'esposizione a 5-FU potrebbe non raggiungere livelli efficaci. Tuttavia, poiché al momento non ci sono attivatori della DPD noti, l'interazione tra un attivatore della DPD e Teysuno non può essere valutata.

L'attività della DPD è un fattore limitante la velocità del catabolismo di 5-FU (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con carenza di DPD hanno pertanto un rischio aumentato di tossicità correlata alle fluoropirimidine, che include ad esempio stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità.

La tossicità correlata alla carenza di DPD si manifesta in genere durante il primo ciclo di trattamento o dopo un aumento della dose.

La carenza totale di DPD è rara (0,01-0,5% dei caucasici). I pazienti con carenza totale di DPD sono ad alto rischio di tossicità potenzialmente pericolosa per la vita o fatale e non devono essere trattati con Teysuno (vedere paragrafo 4.3).

Si stima che una carenza parziale di DPD interessi il 3-9% della popolazione caucasica. I pazienti con carenza parziale di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità grave e potenzialmente mortale. Al fine di limitare tale tossicità si deve considerare una dose iniziale ridotta. La carenza di DPD deve essere considerata un parametro da valutare insieme ad altre misure di routine per la riduzione della dose. La riduzione della dose iniziale può influire sull'efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, le dosi successive possono essere aumentate adottando un attento monitoraggio.

Si raccomandano test del fenotipo e/o del genotipo prima dell'inizio del trattamento con Teysuno, nonostante le incertezze sulle metodologie ottimali dei test pretrattamento. È necessario prendere in considerazione le linee guida cliniche applicabili.

Se non è stato effettuato in precedenza, il test è raccomandato per i pazienti per i quali si considera un passaggio a Teysuno da un'altra fluoropirimidina a causa della sindrome mani-piedi o della tossicità cardiovascolare, al fine di determinare se un fenotipo e/o genotipo DPD potrebbe aver contribuito allo sviluppo della tossicità con un'altra fluoropirimidina.

I test pretrattamento per le mutazioni rare del gene DPYD possono identificare i pazienti con carenza di DPD.

Le quattro varianti di DPYD, cioè c.1905+1G>A [noto anche come DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono causare l'assenza totale o la riduzione dell'attività enzimatica della DPD. Anche altre varianti rare possono essere associate con un aumento del rischio di tossicità grave o potenzialmente mortale.

Alcune mutazioni omozigoti e certe mutazioni eterozigoti composte nel locus del gene DPYD (ad es. combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele di c.1905+1G>A o di c.1679T>G) sono note per causare la totale o quasi totale assenza di attività enzimatica della DPD.

I pazienti con alcune varianti eterozigote di DPYD (incluse le varianti c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità severa se trattati con fluoropirimidine.

La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è pari a circa 1%; 1,1% per c.2846A>T; 2,6-6,3% per le varianti di c.1236G>A/HapB3; e 0,07-0,1% per c.1679T>G.

I dati sulla frequenza delle quattro varianti di DPYD nelle popolazioni diverse da quella caucasica sono limitati. Attualmente, le quattro varianti di DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nelle popolazioni di origine africana (afroamericana) o asiatica.

Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD si raccomanda la misurazione dei livelli ematici preterapeutici del substrato uracile (U) della DPD endogena nel plasma.

Elevate concentrazioni di uracile pretrattamento sono associate a un aumento del rischio di tossicità. Nonostante le incertezze sulle soglie di uracile che definiscono la carenza totale e parziale di DPD, un livello di uracile nel sangue ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml deve essere considerato un indicatore di carenza parziale di DPD e associato a un aumento del rischio di tossicità da fluoropirimidina. Un livello di uracile nel sangue ≥ 150 ng/ml deve essere considerato un indicatore di carenza totale di DPD e associato a un rischio di tossicità da fluoropirimidina potenzialmente pericoloso per la vita o fatale.

Teysuno non è stato studiato in pazienti affetti da carcinoma gastrico con MSI. L'associazione tra la sensibilità al 5-FU ed MSI in pazienti con carcinoma gastrico non è chiara e l'associazione tra Teysuno ed MSI nel carcinoma gastrico non è nota.

Questo medicinale contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con insufficienza dell'enzima Lapp lattasi o con malassorbimento del glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

Non ci sono studi clinici disponibili che confrontano Teysuno con altri composti orali a base di 5-FU. Quindi Teysuno non può essere usato come sostituto per altri medicinali orali a base di 5-FU.

Non ci sono dati disponibili sull'uso concomitante di cimetidina con Teysuno in associazione con cisplatino. Tuttavia la co-somministrazione può diminuire la clearance e quindi aumentare i livelli plasmatici di 5-FU. Si raccomanda prudenza poiché la co-somministrazione può aumentare la tossicità di Teysuno.

L'attività di un anticoagulante cumarinico è risultata aumentata da Teysuno. Si raccomanda prudenza poiché la co-somministrazione di Teysuno e terapia anticoagulante con cumarina può aumentare il rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.4).

Le fluoropirimidine possono aumentare la concentrazione plasmatica di fenitoina quando somministrate contemporaneamente a fenitoina, causando tossicità da fenitoina. È raccomandato il controllo frequente dei livelli ematici/plasmatici di fenitoina quando Teysuno e fenitoina sono somministrati contemporaneamente. Qualora indicato, la dose di fenitoina deve essere aggiustata conformemente al RCP della fenitoina. Devono essere adottate misure appropriate qualora si sviluppasse tossicità da fenitoina.

In base a dati non clinici, allopurinolo può diminuire l'attività antitumorale a causa della soppressione della fosforilazione di 5-FU. Deve quindi essere evitata la co-somministrazione con Teysuno.

La somministrazione di Teysuno con un pasto ha ridotto l'esposizione a oteracil e gimeracil, con un effetto più pronunciato per oteracil che per gimeracil (vedere paragrafo 5.2). Deve essere assunto con acqua almeno 1 ora prima o 1 ora dopo un pasto (vedere paragrafo 4.2).

Sebbene studi con Teysuno in associazione con cisplatino condotti in Giappone utilizzassero dosi e schemi di somministrazione che erano diversi da questo regime, il profilo di sicurezza ottenuto era simile, con tossicità ematologica, gastrointestinale, affaticamento e anoressia come più comuni.

In uno studio post-commercializzazione condotto in Giappone il profilo di sicurezza in 4.177 pazienti trattati con Teysuno per tumore gastrico in stadio avanzato era generalmente simile a quanto osservato sia in associazione con il cisplatino che in studi registrativi condotti in Giappone (per esempio le tossicità principali erano leucocitopenia, anoressia e nausea/vomito).

In un sottogruppo di 53 pazienti con carcinoma colorettale metastatico, all'interno di uno studio di coorte di 200 pazienti con diversi tumori solidi, la maggior parte di questi pazienti con carcinoma colorettale metastatico (92%) che hanno sviluppato cardiotossicità durante la chemioterapia a base di capecitabina o 5-FU poteva passare in modo sicuro a Teysuno e continuare il trattamento, con cardiotossicità ricorrente (grado 1) riscontrata nell'8%. Altri eventi avversi durante il trattamento con Teysuno in questo sottogruppo hanno incluso tossicità ematologica di grado 3-4 nell'8% ed eventi avversi non ematologici di grado 2-4 nel 36% (neuropatia 15%, infezione 7%, evento tromboembolico 6%, diarrea 4%, nausea 2%, sindrome mani-piedi 2%).

In uno studio retrospettivo di coorte di 47 pazienti con carcinoma colorettale metastatico dal registro olandese del cancro colorettale (PLCRC) che sono passati a S-1 a causa della sindrome mani-piedi indotta da capecitabina (n=36) o cardiotossicità (n=10), la gravità della sindrome mani-piedi è diminuita o la sindrome si è completamente risolta durante il trattamento con S-1 e nessun caso di recidiva di tossicità cardiaca è stato riportato in nessuno dei 10 pazienti che sono passati a Teysuno a causa di eventi avversi cardiaci.

I termini per le tossicità oculari correlate al trattamento sono stati raggruppati nel modo seguente. Il solo effetto indesiderato di Grado 3 o maggiore era la ridotta acuità visiva.

Neuropatia periferica e centrale è stata riportata in pazienti trattati con Teysuno in associazione con cisplatino. Il termine neuropatia periferica include le reazioni avverse di seguito riportate: neuropatia sensoriale periferica, parestesia, ipoestesia, neuropatia periferica, polineuropatia, neurotossicità e disestesia.

Dal confronto della sicurezza in 71 pazienti di età ≥ 70 anni (anziani) e 450 pazienti di età < 70 anni trattati con Teysuno in associazione con cisplatino nello studio FLAGS, l'incidenza di tutte le reazioni avverse di Grado ≥ 3 (62% contro 52%), di tutte le reazioni avverse gravi (30% contro 19%) e il tasso di sospensione anticipata dovuta a reazioni avverse (21% contro 12%) sembravano più alti tra i pazienti anziani. Una analisi di farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che anche l'esposizione a 5-FU tendeva ad aumentare con l'età, ma l'entità dell'aumento era entro il range di variabilità individuale. Questi cambiamenti legati l'età erano correlati ai cambiamenti della funzionalità renale come misurato dalla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2).

Nello studio FLAGS non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella sicurezza tra pazienti di sesso maschile (N=382) e pazienti di sesso femminile (N=139).

Il confronto tra 218 pazienti con compromissione renale lieve al basale (CrCl da 51 a 80 ml/min) e 297 pazienti con funzionalità renale normale al basale (CrCl > 80 ml/min), trattati con Teysuno in associazione con cisplatino nello studio FLAGS, ha mostrato che non c'erano differenze clinicamente significative nella sicurezza tra i pazienti con compromissione renale lieve ed i pazienti con normale funzionalità renale.

In uno studio condotto in pazienti con compromissione renale, le reazioni avverse più comuni riferite per tutti i cicli in tutte le coorti sono stati diarrea (57,6%), nausea (42,4%), vomito (36,4%), stanchezza (33,3%) e anemia (24,2%). In questo studio 7 pazienti con compromissione renale moderata sono stati trattati con Teysuno 20 mg/m² due volte al giorno, mentre 7 pazienti con compromissione renale severa hanno ricevuto Teysuno 20 mg/m² una volta al giorno. Non sono state osservate tossicità dose limitanti nel Ciclo 1 nei pazienti con compromissione renale moderata o severa. L'incidenza di patologie del sistema circolatorio e linfatico come reazioni avverse osservate in tutti i cicli nei pazienti con compromissione renale moderata e severa erano 28,6% e 44,4% rispettivamente. La dose per un paziente nella coorte con patologia severa è stata ridotta a 13,2 mg/m² una volta al giorno all'inizio del Ciclo 12 a causa di una reazione avversa (diarrea di grado 2) nel Ciclo 11.

Non sono stati effettuati studi con Teysuno da solo o in associazione con cisplatino in pazienti in età pediatrica.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, si rivolga al medico. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.