Sixmo

Sixmo è indicato per la terapia sostitutiva nella dipendenza da oppioidi in pazienti adulti clinicamente stabili che necessitano di non più di 8 mg/die di Buprenorfina sublinguale, nell'ambito di una terapia medica, sociale e psicologica.

La terapia deve essere effettuata sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento della dipendenza/assuefazione da oppioidi. L'inserimento e la rimozione degli impianti devono essere effettuati da un medico con esperienza negli interventi di chirurgia minore e addestrato a effettuare la procedura di inserimento e rimozione. Durante il trattamento devono essere adottate precauzioni idonee, quali visite di follow-up da effettuare in base alle necessità individuali e al giudizio clinico del medico curante.

I pazienti precedentemente trattati con Buprenorfina sublinguale o buprenorfina + naloxone sublinguali devono ricevere dosi stabili comprese tra 2 e 8 mg/die da almeno 30 giorni ed essere considerati clinicamente stabili dal medico curante.

Per determinare la stabilità clinica e l'idoneità al trattamento con Sixmo vanno tenuti in considerazione i seguenti fattori:

Sixmo deve essere usato soltanto in pazienti tolleranti agli oppioidi. Ogni dose consiste di quattro impianti per inserimento sottocutaneo sul lato interno del braccio.

Gli impianti sono destinati a rimanere in sede per 6 mesi di trattamento e rilasciano buprenorfina in modo continuativo. Essi vengono rimossi al termine del sesto mese.

La buprenorfina sublinguale deve essere interrotta da 12 a 24 ore prima dell'inserimento sottocutaneo degli impianti.

È possibile che un sottogruppo di pazienti richieda supplementi occasionali di buprenorfina sublinguale per il pieno controllo dei sintomi di astinenza e del desiderio impulsivo di oppioidi, ad es. in momenti di stress o crisi personali.

La somministrazione di dosi addizionali di buprenorfina sublinguale deve essere presa in considerazione dal medico curante se:

Sebbene alcuni pazienti possano occasionalmente avere bisogno di dosi supplementari di buprenorfina, non devono essere prescritti prodotti contenenti buprenorfina sublinguale per l'uso al bisogno. I pazienti che avvertono il bisogno di dosi supplementari devono invece essere tempestivamente visitati e valutati.

Il medico curante deve prendere in considerazione la rimozione dell'impianto se:

I pazienti che interrompono il trattamento con Sixmo devono tornare alla dose precedente di buprenorfina sublinguale entro 12-24 ore dopo la rimozione degli impianti (cioè alla dose dalla quale sono passati all'inizio del trattamento con Sixmo). Si ritiene che la dissociazione della buprenorfina dai recettori µ degli oppioidi richieda fino a diversi giorni dall'interruzione del trattamento con Sixmo, il che previene la comparsa di sintomi di astinenza immediatamente dopo la rimozione degli impianti.

Se si desidera proseguire il trattamento al termine del primo ciclo di sei mesi, può essere utilizzato un nuovo set composto da 4 impianti per un ulteriore ciclo di sei mesi, dopo aver rimosso gli impianti precedenti. L'esperienza con un secondo ciclo di trattamento è limitata. Non vi è alcuna esperienza relativa a un nuovo impianto dopo i 12 mesi. Gli impianti devono essere inseriti sul lato interno dell'altro braccio, seguendo i passi descritti in basso per la scelta della sede di inserimento idonea.

Gli impianti per il trattamento ripetuto devono essere inseriti per via sottocutanea il prima possibile dopo la rimozione degli impianti precedenti, preferibilmente lo stesso giorno. Se gli impianti per il trattamento ripetuto non vengono inseriti il giorno della rimozione degli impianti precedenti, i soggetti devono essere mantenuti con una dose fissa di 2-8 mg/die di buprenorfina sublinguale, secondo indicazione clinica, fino alla ripresa del trattamento. La buprenorfina sublinguale deve essere interrotta da 12 a 24 ore prima dell'inserimento di quattro impianti Sixmo.

Dopo un inserimento sottocutaneo in ogni braccio (per un totale di due cicli di trattamento), la maggior parte dei pazienti deve tornare alla precedente dose di buprenorfina sublinguale (cioè, alla dose dalla quale sono passati al trattamento con Sixmo) per la prosecuzione del trattamento. Non esistono dati prospettici per più di due cicli di trattamento con Sixmo e non vi è alcuna esperienza con un inserimento degli impianti in altre sedi del braccio, in sedi diverse dal braccio o in sedi già utilizzate.

Gli studi clinici con Sixmo non hanno incluso pazienti di età superiore a 65 anni e, pertanto, l'uso del prodotto in questa popolazione non è raccomandato. L'efficacia e la sicurezza della buprenorfina in pazienti anziani di età > 65 anni non sono state stabilite. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Poiché i livelli di buprenorfina non possono essere modificati durante il trattamento, Sixmo è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) (paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). I pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) devono essere monitorati per i segni e sintomi di tossicità o sovradosaggio causati dall'aumento dei livelli di buprenorfina (miosi, cianosi delle labbra, sedazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria). I pazienti che manifestano compromissione epatica durante il trattamento con Sixmo devono essere monitorati per i segni e sintomi di tossicità o sovradosaggio.

In presenza di sintomi di tossicità o sovradosaggio, occorre rimuovere gli impianti e passare a un medicinale che consenta di modificare la dose.

L'eliminazione renale svolge un ruolo relativamente limitato (circa 30%) nella clearance complessiva della buprenorfina e le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina non erano aumentate in pazienti con compromissione renale.

Non è necessaria alcuna modifica della dose di Sixmo nei pazienti con compromissione renale. Per l'uso in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min) si raccomanda prudenza (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Sixmo nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Sixmo non deve essere usato nei bambini di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, in quanto non rappresenta un beneficio terapeutico significativo rispetto ai trattamenti esistenti.

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Sixmo nei bambini dalla nascita a un'età inferiore a 12 anni per la terapia sostitutiva nella dipendenza da oppioidi, poiché essa non si verifica nella popolazione pediatrica specificata.

Uso sottocutaneo

Per l'inserimento dell'impianto in condizioni di asepsi sono necessarie le seguenti attrezzature:

L'applicatore per impianti (monouso) e le sue parti sono riportati nella Figura 1.

Figura 1

Passo 1: Il paziente devetrovarsi in posizione supina, con il braccio da trattare in flessione e rotazione esterna e la mano situata vicino al capo. Individuare la sede di inserimento sul lato interno del braccio, circa 80-100 mm (8-10 cm) sopra l'epicondilo mediale, nel solco situato tra i muscoli bicipite e tricipite. Per facilitare l'individuazione della sede corretta, chiedere al paziente di flettere il muscolo bicipite (Figura 2).

Figura 2

Passo 2: Pulire la sede di inserimento con un tampone imbevuto d'alcool. Contrassegnare la sede di inserimento con la penna dermografica. Gli impianti verranno inseriti attraverso una piccola incisione sottocutanea di 2,5-3 mm. Contrassegnare i canali di inserimento di ogni impianto tracciando 4 linee lunghe 40 mm ciascuna. Gli impianti verranno posizionati a ventaglio, a distanza di 4-6 mm l'uno dall'altro, con l'apertura del ventaglio rivolta verso la spalla (Figura 3).

Figura 3

Passo 3: Indossare guanti sterili e controllare la funzione dell'applicatore per l'impianto rimuovendo e richiudendo l'otturatore della cannula. Pulire la sede di inserimento con una soluzione antisettica, ad esempio clorexidina. Non tamponare o strofinare per rimuovere la soluzione.

Appoggiare il telo fenestrato sterile sul braccio del paziente (Figura 4). Anestetizzare l'area di inserimento in corrispondenza della sede di incisione e immediatamente sotto la cute, lungo i canali previsti per l'inserimento, iniettando 5 mL di lidocaina all'1% con adrenalina 1:100 000. Dopo aver verificato l'adeguatezza e l'efficacia dell'anestesia, praticare una piccola incisione lunga 2,5-3 mm in corrispondenza della marcatura della sede d'incisione.

Figura 4

Passo 4: Sollevare i margini dell'incisione con la pinza dentata. Esercitando una controtrazione sulla cute, con un angolo ristretto (non superiore a 20 gradi), inserire soltanto la punta dell'applicatore nello spazio sottocutaneo (profondità di 3-4 mm sotto la cute), con la marcatura di arresto della smussatura della cannula rivolta verso l'alto e visibile e l'otturatore completamente bloccato nella cannula (Figura 5).

Figura 5

Passo 5: Portare l'applicatore in posizione orizzontale; sollevare la cute con la punta dell'applicatore, mantenendo la cannula nel tessuto connettivo sottocutaneo (Figura 6).

Figura 6

Passo 6: Mentre si solleva la cute, far avanzare delicatamente l'applicatore nel tessuto sottocutaneo lungo i canali tracciati sulla cute. Fermarsi immediatamente non appena la marcatura prossimale della cannula è scomparsa all'interno dell'incisione (Figure 7 e 8).

Figura 7

Figura 8

Passo 7: Mantenendo la cannula in sede, sbloccare e rimuovere l'otturatore. Inserire un impianto nella cannula (Figura 9), reinserire l'otturatore e spingerlo delicatamente in avanti (si deve avvertire una leggera resistenza) fino a che la linea di arresto dell'otturatore non si trovi allo stesso livello della marcatura di arresto della smussatura, il che indica che l'impianto si trova all'apice della cannula (Figura 10). Non forzare l'impianto oltre l'estremità della cannula con l'otturatore. L'impianto è posizionato correttamente quando si trova a una distanza di almeno 5 mm dall'incisione.

Figura 9

Figura 10

Passo 8: Mantenendo l'otturatore in sede sul braccio, retrarre la cannula lungo l'otturatore, lasciando l'impianto in sede (Figura 11). Nota: non spingere l'otturatore. Retrarre la cannula fino ad allineare il raccordo con l'otturatore, quindi ruotare l'otturatore in senso orario per fissarlo sulla cannula (Figura 12). Retrarre l'applicatore, con la smussatura rivolta verso l'alto, fino a far apparire la marcatura distale della cannula nell'apertura dell'incisione (la punta tagliente rimane nello spazio sottocutaneo).

Figura 11

Figura 12

Passo 9: Dirigere l'applicatore verso la marcatura del canale successivo stabilizzando con l'indice l'impianto appena inserito, in direzione opposta alla punta tagliente (Figura 13). Seguire i passi da 6 a 9 per l'inserimento dei tre impianti rimanenti attraverso la stessa incisione.

Figura 13

Passo 10: Verificare la presenza di ogni impianto (lungo 26,5 mm) palpando il braccio del paziente immediatamente dopo l'inserimento, come mostrato nella Figura 14. Se non è possibile palpare tutti e quattro gli impianti o in caso di dubbi, adottare altri metodi per confermarne la presenza.

Figura 14

Passo 11: Premere sulla sede d'incisione per circa cinque minuti, se necessario. Pulire la sede d'incisione. Applicare l'adesivo liquido sui lembi cutanei e lasciar asciugare prima di chiudere l'incisione con la sottile strip adesiva larga circa 6 mm (strip a farfalla). Applicare un piccolo bendaggio adesivo sulla sede di inserimento. Applicare un bendaggio compressivo con garza sterile per ridurre l'ematoma. Informare il paziente che il bendaggio compressivo può essere rimosso dopo 24 ore e il bendaggio adesivo dopo tre-cinque giorni, e che deve applicare una borsa di ghiaccio sul braccio ogni due ore, per 40 minuti, nelle prime 24 ore, e successivamente secondo necessità.

Passo 12: Compilare la scheda di allerta per il paziente e consegnarla al paziente. Inoltre, scannerizzare o inserire i dati relativi alla procedura d'impianto nella documentazione medica del paziente. Istruire il paziente in merito alla cura corretta della sede di inserimento.

Verificare la posizione degli impianti mediante palpazione. Gli impianti non palpabili devono essere localizzati prima di tentarne la rimozione. In caso di impianti non palpabili, rimuoverli sotto controllo ecografico (dopo averli localizzati). I metodi idonei a localizzare gli impianti comprendono l'ecografia con trasduttore linear array ad alta frequenza (10 MHz o superiore) o, se l'ecografia non è sufficiente, la risonanza magnetica per immagini (RMI). Gli impianti Sixmo non sono radiopachi e non sono visibili alla radiografia o alla TC. Si sconsiglia vivamente la chirurgia esplorativa senza conferma della localizzazione esatta di tutti gli impianti (vedere paragrafo 4.4).

Gli impianti devono essere rimossi in condizioni di asepsi con le seguenti attrezzature:

Passo 13: Il paziente deve trovarsi in posizione supina, con il braccio portatore degli impianti in flessione e rotazione esterna e la mano situata vicino al capo. Riconfermare la posizione degli impianti mediante palpazione. Pulire la sede di rimozione con il tampone imbevuto d'alcol prima di tracciare segni sulla pelle. Contrassegnare la posizione degli impianti e dell'incisione con la penna dermografica. Praticare l'incisione in parallelo all'asse del braccio, tra il secondo e il terzo impianto, per accedere allo spazio sottocutaneo (Figura 15).

Figura 15

Passo 14: Indossare guanti sterili. In condizioni di asepsi, appoggiare l'attrezzatura sterile sul campo sterile del portastrumenti. Pulire la sede di rimozione con una soluzione antisettica, ad esempio clorexidina. Non tamponare o strofinare per rimuovere la soluzione. Appoggiare il telo sterile sul braccio del paziente. Anestetizzare la sede d'incisione e lo spazio sottocutaneo contenente gli impianti (ad esempio iniettando 5-7 mL di lidocaina all'1% con adrenalina 1:100 000).

NOTA: accertarsi di iniettare l'anestetico locale in profondità al centro degli impianti: in tal modo, gli impianti verranno sollevati verso la cute e potranno essere rimossi con maggiore facilità. Dopo aver verificato l'adeguatezza e l'efficacia dell'anestesia, praticare con un bisturi un'incisione di 7-10 mm, parallela all'asse del braccio, tra il secondo e il terzo impianto.

Passo 15: Sollevare il lembo cutaneo con la pinza per tessuti di Adson monodentata e separare i tessuti sopra e sotto l'impianto visibile, utilizzando forbici Iris o una pinza Mosquito curva (Figura 16).

Afferrare l'impianto al centro con una o più clamp X-plant (Figura 17) e tirare delicatamente. Se l'impianto è incapsulato o in presenza di retrazioni, usare il bisturi per rimuovere i tessuti aderenti e liberare l'impianto.

Figura 16

Figura 17

Passo 16: Dopo la rimozione di ogni impianto, accertarsi che sia stato rimosso interamente misurandone la lunghezza, che deve corrispondere a 26,5 mm. Seguire i passi 15 e 16 per la rimozione degli impianti rimanenti attraverso la stessa incisione. La stessa tecnica va utilizzata per rimuovere impianti sporgenti o parzialmente espulsi. Si sconsiglia vivamente la chirurgia esplorativa senza conferma della localizzazione esatta di tutti gli impianti (vedere paragrafo 4.4).

Passo 17: Dopo aver rimosso tutti gli impianti, pulire la sede d'incisione. Suturare l'incisione. Applicare un bendaggio adesivo sull'incisione. Premere delicatamente per cinque minuti sulla sede d'incisione con la garza sterile per garantire l'emostasi. Applicare un bendaggio compressivo con garza sterile per ridurre al minimo l'ematoma. Informare il paziente che il bendaggio compressivo può essere rimosso dopo 24 ore e il bendaggio adesivo dopo tre-cinque giorni. Consigliare il paziente in merito alla medicazione asettica della ferita. Istruire il paziente ad applicare una borsa di ghiaccio sul braccio ogni due ore, per 40 minuti, nelle prime 24 ore, e successivamente secondo necessità. Fissare un appuntamento per la rimozione dei punti di sutura.

Passo 18: Gli impianti Sixmo devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente, in quanto contengono buprenorfina.

Se uno o più impianti o frammenti degli impianti non vengono rimossi durante la procedura di rimozione, il paziente deve essere sottoposto al più presto a procedure di imaging per localizzarli, e il successivo tentativo di rimozione deve essere effettuato il giorno stesso dell'avvenuta localizzazione. Se la localizzazione e il secondo tentativo di rimozione non sono effettuati lo stesso giorno della prima procedura di rimozione, nel frattempo la ferita deve essere suturata.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Severa insufficienza respiratoria.

Severa compromissione epatica.

Alcolismo acuto o delirium tremens (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante di antagonisti degli oppioidi (naltrexone, nalmefene) per il trattamento della dipendenza da alcol o della dipendenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti con cheloidi o cicatrici ipertrofiche all'anamnesi non devono essere sottoposti all'inserimento sottocutaneo (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con controindicazioni alla RMI.

I pazienti possono manifestare sonnolenza, in particolare nella settimana successiva all'inserimento degli impianti, e vanno avvisati in merito (vedere paragrafo 4.7).

La sede di inserimento va ispezionata una settimana dopo la procedura d'impianto e successivamente a intervalli regolari per rilevare eventuali segni d'infezione o altri disturbi di guarigione della ferita, compresi eventuali segni di sporgenza dell'impianto dalla pelle e di uso improprio o abuso. Per la maggior parte dei pazienti si raccomandano visite almeno mensili per la consulenza e il supporto psicologico.

L'inserimento non corretto degli impianti nel braccio può comportare complicanze rare ma gravi, comprendenti lesioni nervose e migrazione, con conseguente embolia e decesso (vedere paragrafo 4.8). Altre complicanze possono includere migrazione locale, protrusione, espulsione e rottura dell'impianto durante l'inserimento o la rimozione. Per la rimozione di un impianto migrato è necessario un intervento chirurgico.

L'inserimento sottocutaneo è fondamentale per confermare la posizione corretta mediante palpazione. Un posizionamento troppo in profondità (intramuscolare o nella fascia) può causare lesioni nervose o vascolari durante l'inserimento o la rimozione.

Nella sede di inserimento o rimozione possono manifestarsi infezioni. La palpazione eccessiva subito dopo l'inserimento degli impianti può aumentare il rischio di infezione. La rimozione non corretta comporta il rischio di infezione della sede d'impianto e rottura dell'impianto.

In casi rari non è stato possibile localizzare gli impianti o parti di essi, e quindi gli impianti non sono stati rimossi (vedere paragrafo 4.2).

In caso di espulsione spontanea dell'impianto dopo l'inserimento, procedere nel modo seguente:

La Buprenorfina può causare depressione respiratoria severa e potenzialmente fatale nei bambini in caso di esposizione accidentale.

La buprenorfina può essere usata in modo improprio o illecito. La formulazione di Sixmo è un deterrente all'abuso e all'uso illecito. Tuttavia, è possibile estrarre la buprenorfina dagli impianti. Questi rischi e la stabilità del trattamento del paziente per la dipendenza da oppioidi devono essere presi in considerazione al momento di stabilire se Sixmo sia adatto al paziente.

L'abuso di buprenorfina comporta il rischio di sovradosaggio e morte. Il rischio aumenta in caso di abuso concomitante di buprenorfina e alcool e altre sostanze, in particolare benzodiazepine.

Tutti i pazienti trattati con Sixmo devono essere monitorati in merito a segni indicativi di uso illegale o progressione della dipendenza da oppioidi e comportamento di assuefazione, che indichino la necessità di un trattamento più intensivo e strutturato dell'uso di queste sostanze.

La buprenorfina è un agonista parziale del recettore µ (mu) degli oppioidi e la somministrazione cronica induce dipendenza del tipo degli oppioidi. Studi sugli animali e l'esperienza clinica hanno dimostrato che la buprenorfina può indurre dipendenza, ma in misura minore rispetto agli agonisti totali, come la morfina.

Se gli impianti non vengono sostituiti immediatamente dopo la rimozione, i pazienti devono ricevere una terapia di mantenimento con buprenorfina sublinguale (2-8 mg/die), secondo indicazione clinica, fino alla ripresa del trattamento con Sixmo. I pazienti che desiderano terminare il trattamento con Sixmo devono essere monitorati in merito alla sindrome di astinenza, e va presa in considerazione una riduzione graduale della dose di buprenorfina sublinguale.

Le proprietà di agonista oppioide parziale della buprenorfina possono precipitare i segni e sintomi di astinenza da oppioidi in persone attualmente fisicamente dipendenti da agonisti oppioidi totali, come eroina, morfina o metadone, prima che gli effetti dell'agonista oppioide totale siano regrediti. Accertarsi che i pazienti abbiano completato un adeguato periodo di induzione con buprenorfina o buprenorfina/naloxone sublinguale, o siano già in trattamento clinicamente stabile con buprenorfina o buprenorfina/naloxone prima dell'inserimento degli impianti (vedere paragrafo 4.2).

Con la buprenorfina è stato segnalato un certo numero di casi di decesso dovuto a depressione respiratoria, in particolare quando usata in combinazione con benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o non conformemente alle informazioni prescrittive. Inoltre, sono stati segnalati decessi in associazione con la somministrazione concomitante di buprenorfina e altri agenti depressivi, come l'alcol, i gabapentinoidi (quali pregabalin e gabapentin) (vedere paragrafo 4.5) o altri oppioidi. Se la buprenorfina viene somministrata a determinati soggetti non dipendenti dagli oppioidi e non tolleranti ai loro effetti, può verificarsi una depressione respiratoria potenzialmente fatale.

Questo medicinale deve essere usato con cautela in pazienti asmatici o con insufficienza respiratoria (ad es. broncopneumopatia cronica ostruttiva, cuore polmonare, ridotta riserva respiratoria, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi [curvatura della colonna vertebrale che può causare un potenziale respiro affannoso]).

La buprenorfina può causare sonnolenza, in particolare se assunta insieme all'alcol o ad agenti che deprimono il SNC (quali tranquillanti, sedativi o ipnotici) (vedere paragrafo 4.5).

Prima di iniziare la terapia con Sixmo deve essere esaminata l'anamnesi medica e terapeutica del paziente, incluso l'uso di sostanze psicoattive non oppioidi, per accertarsi che il trattamento con Sixmo possa essere iniziato in condizioni di sicurezza.

Casi di lesioni epatiche acute (inclusi casi fatali) sono stati segnalati con il principio attivo buprenorfina in soggetti dipendenti da oppioidi in studi clinici e nelle segnalazioni post marketing delle reazioni avverse, vedere paragrafo 4.8. Lo spettro delle anomalie spaziava da aumenti asintomatici transitori delle transaminasi epatiche fino a casi di insufficienza epatica, necrosi epatica, sindrome epatorenale, encefalopatia epatica e morte. In molti casi, la presenza di una compromissione epatica preesistente (malattia genetica, anomalie degli enzimi epatici, infezione da virus dell'epatite B o dell'epatite C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri medicinali potenzialmente epatotossici) e l'uso continuato di sostanze stupefacenti iniettabili può avere un ruolo causale o contribuente. Questi fattori preesistenti, inclusa la conferma dello stato di epatite virale, devono essere tenuti in considerazione prima della prescrizione di Sixmo e durante il trattamento. In caso di sospetto evento epatico è necessario determinare la funzionalità epatica e valutare l'opportunità dell'interruzione del trattamento con Sixmo. Se il trattamento prosegue, la funzionalità epatica va monitorata attentamente.

La buprenorfina è ampiamente metabolizzata nel fegato. In uno studio di farmacocinetica con buprenorfina sublinguale, i livelli plasmatici di buprenorfina erano più elevati e l'emivita era prolungata nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa, ma non nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata devono essere monitorati in merito ai segni e sintomi di tossicità o sovradosaggio dovuti ai livelli aumentati di buprenorfina (vedere paragrafo 4.2). Sixmo è controindicato in pazienti con severa compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

Durante il trattamento con Sixmo possono presentarsi situazioni in cui i pazienti hanno bisogno di un trattamento acuto del dolore o di anestesia. Ogniqualvolta sia possibile, questi pazienti vanno trattati con un analgesico non oppioide. I pazienti che necessitano di una terapia analgesica con oppioidi possono essere trattati con un analgesico oppioide totale ad alta affinità sotto la supervisione di un operatore sanitario, prestando particolare attenzione alla funzione respiratoria. Per l'effetto analgesico possono essere necessarie dosi più elevate. Pertanto, esiste un rischio maggiore di tossicità con la somministrazione di oppioidi. Se la terapia con oppioidi è necessaria come parte dell'anestesia, i pazienti devono essere continuamente monitorati in anestesiologia da persone non coinvolte nella procedura chirurgica o diagnostica. La terapia con oppioidi deve essere effettuata da operatori sanitari addestrati all'uso degli anestetici e alla gestione degli effetti respiratori degli oppioidi potenti, in particolare in termini di ripristino e mantenimento della pervietà delle vie aeree e di ventilazione assistita.

L'eliminazione renale può essere prolungata, dal momento che il 30% della dose somministrata è eliminato per via renale. I metaboliti della buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Per l'uso in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min) si raccomanda prudenza (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

I medicinali che inibiscono l'enzima CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni di buprenorfina. I pazienti che ricevono Sixmo devono essere strettamente monitorati in merito ai segni di tossicità in caso di associazione con potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. inibitori delle proteasi come ritonavir, nelfinavir o indinavir, o antimicotici azolici come ketoconazolo e itraconazolo, o antibiotici macrolidi). L'operatore sanitario deve riesaminare il trattamento pregresso del paziente in merito all'uso concomitante di inibitori di CYP3A4 prima di iniziare il trattamento con Sixmo per stabilirne l'idoneità (vedere paragrafo 4.5).

Gli oppioidi possono indurre ipotensione ortostatica nei pazienti ambulatoriali.

Gli oppioidi possono aumentare la pressione del liquido cerebrospinale e quindi causare crisi convulsive; pertanto, gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con trauma cranico, lesioni intracraniche, altre situazioni in cui la pressione del liquido cerebrospinale può essere aumentata o crisi convulsive all'anamnesi.

Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti con ipotensione, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale.

La miosi indotta dagli oppioidi, alterazioni del livello di coscienza o alterazioni della percezione del dolore come sintomo della malattia possono interferire con la valutazione del paziente o mascherare la diagnosi o il decorso clinico di malattie concomitanti.

Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti con mixedema, ipotiroidismo o insufficienza cortico-surrenalica (ad es. malattia di Addison).

Gli oppioidi aumentano la pressione intracoledocica e devono essere usati con cautela in pazienti con disfunzione delle vie biliari.

Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela a pazienti anziani o debilitati.

L'uso concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (monoamine oxidase inhibitors, MAOI) possono potenziare gli effetti degli oppioidi, in base all'esperienza con la morfina (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di Sixmo e di altri agenti serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici può provocare la sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.5).

Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un'attenta osservazione del paziente, in particolare all'inizio del trattamento e agli incrementi di dose.

I sintomi della sindrome da serotonina comprendono alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Se si sospetta la sindrome da serotonina, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi.

Sixmo deve essere somministrato con cautela anche in pazienti con anamnesi di malattie del tessuto connettivo (ad es. sclerodermia) o infezioni recidivanti da Staphylococcus aureus meticillina-resistente. Sixmo è controindicato in pazienti con anamnesi di cheloidi o cicatrici ipertrofiche nella sede prevista per l'impianto di Sixmo, a causa del rischio di difficoltà nella rimozione dell'impianto (vedere paragrafo 4.3).

Non sono stati effettuati studi d'interazione con Sixmo.

La buprenorfina non deve essere somministrata insieme a:

La buprenorfina deve essere usata con cautela se co-somministrata con:

I dati relativi all'uso di Buprenorfina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto.

Verso il termine della gravidanza, la buprenorfina può indurre depressione respiratoria nel neonato anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione a lungo termine di buprenorfina negli ultimi tre mesi di gravidanza può indurre una sindrome da astinenza nel neonato (ad es. ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome può essere più lieve e protratta rispetto a quella dovuta agli agonisti oppioidi totali μ a breve durata d'azione. La sindrome è in genere a comparsa ritardata di diverse ore o diversi giorni dopo la nascita. La natura della sindrome può variare a seconda della storia di uso di stupefacenti da parte della madre.

A causa della lunga emivita della buprenorfina, al termine della gravidanza va considerato il monitoraggio neonatale per diversi giorni per prevenire il rischio di depressione respiratoria o sindrome da astinenza nei neonati.

A causa della mancanza di flessibilità in termini di aumento della dose e dell'aumento del fabbisogno durante la gravidanza, Sixmo non è considerato un trattamento ottimale per le donne in gravidanza, e pertanto il trattamento con Sixmo non deve essere iniziato in donne in gravidanza. Sixmo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. In caso di gravidanza durante il trattamento con Sixmo, il beneficio per la paziente deve essere valutato in rapporto al rischio per il feto. In linea generale, altri trattamenti/formulazioni a base di buprenorfina sono considerati più appropriati in questa situazione.

La buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno in quantità tali per cui effetti su neonati/lattanti sono probabili. Pertanto, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Sixmo.

I dati relativi agli effetti della buprenorfina sulla fertilità umana non esistonoo sono in numero limitato (vedere paragrafo 5.3).

La Buprenorfina può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari e può compromettere le facoltà mentali o fisiche necessarie per attività potenzialmente pericolose come la guida di un veicolo o l'uso di macchinari. Questo medicinale può causare capogiro, sonnolenza o sedazione, in particolare all'inizio del trattamento.

Le concentrazioni plasmatiche della buprenorfina dopo l'inserimento di Sixmo sono massime nelle prime 24-48 ore. In particolare, i pazienti possono manifestare sonnolenza anche per una settimana dopo l'inserimento sottocutaneo; pertanto, devono essere avvisati di prestare attenzione per quanto riguarda la guida di veicoli e l'uso di macchinari pericolosi soprattutto in questo arco di tempo. Prima di guidare veicoli o usare macchinari pericolosi, i pazienti devono essere ragionevolmente certi che Sixmo non compromette la loro capacità di dedicarsi a tali attività.

Le reazioni avverse al farmaco sono state classificate come reazioni avverse a carico o meno dell'impianto.

Le reazioni avverse più frequenti non a carico dell'impianto negli studi clinici con Sixmo sono state cefalea (5,8%), stipsi (5,5%) e insonnia (3,9%). Si tratta di reazioni avverse comuni con la Buprenorfina.

Reazioni avverse comuni a carico della sede d'impianto, quali dolore, prurito, ematoma, emorragia, eritema e cicatrice nella sede d'impianto, sono state segnalate, rispettivamente, nel 25,9% e 14,1% dei pazienti arruolati negli studi in doppio cieco e di estensione.

Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici e ottenute dai dati post-marketing relativi alla buprenorfina, incluso Sixmo, sono riportate nella Tabella 1 seguente. Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, al termine preferito e alla frequenza.

Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Reazione avversa al farmaco a carico della sede d'impianto

(*) Osservato come reazione avversa al farmaco a carico o meno della sede d'impianto

** Segnalato con un altro medicinale approvato con sola buprenorfina

*** Soltanto dati post-marketing

L'inserimento non corretto degli impianti può comportare complicanze rare ma gravi, comprendenti lesioni nervose e migrazione, con conseguente embolia e decesso vedere paragrafo 4.4). Nella sorveglianza post-marketing sono stati segnalati 2 casi di migrazione locale degli impianti dalla sede di inserimento. In 3 pazienti trattati in studi clinici e in 1 paziente trattato nel periodo post-marketing non è stato possibile localizzare gli impianti o i loro frammenti e quindi essi non sono stati rimossi al termine del trattamento. Negli studi clinici e nei dati post-marketing sono stati osservati 7 casi di rottura clinicamente rilevante dell'impianto (cioè rottura associata a una reazione avversa).

L'inserimento non corretto o le infezioni possono determinare protrusione o espulsione. Negli studi clinici con Sixmo sono stati segnalati pochi casi di protrusione o espulsione degli impianti, principalmente attribuiti a una tecnica d'inserimento non corretta (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta alla Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Le manifestazioni del sovradosaggio acuto di Buprenorfina includono pupille puntiformi, sedazione, ipotensione, depressione respiratoria e morte.

Sono prioritari il ristabilimento del paziente, la protezione delle vie aeree e la ventilazione assistita, se necessario. Misure di supporto (inclusi ossigeno, vasopressori) vanno adottate nel trattamento dello shock circolatorio e dell'edema polmonare, secondo indicazione. L'arresto cardiaco o le aritmie richiedono tecniche di rianimazione avanzate.

Il naloxone, un antagonista degli oppioidi, è un antidoto specifico per la depressione respiratoria dovuta a sovradosaggio di oppioidi. Il naloxone può essere utile nel trattamento del sovradosaggio di buprenorfina. Possono essere necessarie dosi superiori a quelle normali e somministrazione ripetute.

Gli operatori sanitari devono considerare il ruolo potenziale e il contributo della buprenorfina somministrata congiuntamente ad altri medicinali che deprimono il SNC, inibitori di CYP3A4, altri oppioidi e in caso di compromissione epatica al momento di stabilire se gli impianti debbano essere rimossi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

5 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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