Rydapt

Rydapt è indicato

Il trattamento con Rydapt deve essere iniziato da un medico esperto nell'uso di terapie antitumorali.

Prima di prendere Midostaurina, i pazienti con LMA devono avere la conferma della mutazione FLT3 (duplicazione interna in tandem [internal tandem duplication, ITD] o dominio tirosin-chinasico [tyrosine kinase domain, TKD]) utilizzando un test validato.

Rydapt deve essere assunto per via orale due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore. Le capsule devono essere assunte con cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

La profilassi antiemetica deve essere somministrata in accordo con la pratica clinica locale secondo la tolleranza del paziente.

La dose raccomandata di Rydapt è di 50 mg per via orale due volte al giorno.

Rydapt è somministrato nei giorni 8-21 dei cicli di chemioterapia di induzione e di consolidamento, e poi per pazienti in risposta completa ogni giorno in monoterapia di mantenimento fino a recidiva per un massimo di 12 cicli di 28 giorni ciascuno (vedere paragrafo 4.1). Nei pazienti che ricevono un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (stem cell transplant, SCT), Rydapt deve essere interrotto 48 ore prima del regime di condizionamento per SCT.

Raccomandazioni per le modifiche della dose di Rydapt in pazienti con LMA sono presentate nella Tabella 1.

Tabella 1 Raccomandazioni per la sospensione, la riduzione e l'interruzione della dose di Rydapt in pazienti con LMA 

La dose iniziale raccomandata di Rydapt è 100 mg per via orale due volte al giorno.

Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva beneficio clinico o fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

Raccomandazioni per le modifiche della dose di Rydapt in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL sono presentate nella Tabella 2.

Se si dimentica una dose, il paziente deve assumere la dose successiva all'orario previsto.

In caso di vomito il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva di Rydapt, ma deve assumere la successiva dose prevista.

Nei pazienti di età superiore a 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti di età ≥60 anni, Rydapt deve essere utilizzato solo in pazienti eleggibili a ricevere una chemioterapia intensiva di induzione con un adeguato stato di prestazioni e senza significative comorbilità.

Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale severa l'esperienza clinica è limitata e non sono disponibili dati in pazienti con malattia renale in stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). L'esposizione a midostaurina e al suo metabolita attivo CGP62221 è sostanzialmente inferiore nei pazienti con compromissione epatica severa rispetto a quella nei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, nei pazienti con compromissione epatica severa non vi sono dati di efficacia sufficienti per suggerire che sia necessario un aggiustamento della dose.

Rydapt non è stato studiato in pazienti con leucemia promielocitica acuta e quindi il suo uso non è raccomandato in questa popolazione di pazienti.

Rydapt non deve essere usato in combinazione con regimi chemioterapici combinati intensivi per LMA pediatrica, comprendenti antracicline, fludarabina e citarabina, a causa del rischio di prolungato recupero ematologico (come prolungata neutropenia severa e trombocitopenia) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Rydapt è per uso orale.

Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d'acqua. Le capsule non devono essere aperte, schiacciate o masticate per assicurare il corretto dosaggio ed evitare il sapore sgradevole del contenuto della capsula.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4, ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, enzalutamide, fenitoina (vedere paragrafo 4.5).

Neutropenia si è verificata in pazienti trattati con Rydapt in monoterapia e in combinazione con chemioterapia (vedere paragrafo 4.8). La neutropenia severa (ANC <0,5 x 10⁹/l) è stata in generale reversibile mediante sospensione di Rydapt fino al recupero e interruzione negli studi nella ASM, SM-AHN e MCL. La conta dei leucociti deve essere monitorata regolarmente, specialmente all'inizio del trattamento.

Nei pazienti che sviluppano neutropenia severa inspiegabile, il trattamento con Rydapt deve essere sospeso fino a che l'ANC è ≥1,0 x 10⁹/l, come raccomandato nelle Tabelle 1 e 2. Rydapt deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano ricorrente o prolungata neutropenia severa che si sospetti sia correlata a Rydapt (vedere paragrafo 4.2).

Qualsiasi genere di infezione attiva grave deve essere sotto controllo prima di iniziare il trattamento con Rydapt in monoterapia. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione, incluse eventuali infezioni correlate a dispositivi, e se viene diagnosticata un'infezione si deve avviare prontamente un trattamento appropriato, inclusa, secondo necessità, l'interruzione di Rydapt.

I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici. Eventi di disfunzione cardiaca (alcuni dei quali fatali), come insufficienza cardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF) e diminuzioni transitorie della frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction, LVEF), si sono verificati negli studi nella ASM, SM-AHN e MCL. Nessuna differenza in CHF è stata osservata tra i bracci di Rydapt + chemioterapia e placebo + chemioterapia nello studio randomizzato nella LMA. In pazienti a rischio, Rydapt deve essere utilizzato con cautela e il paziente deve essere monitorato attentamente valutando l'LVEF quando clinicamente indicato (al basale e durante il trattamento).

Nei pazienti trattati con Midostaurina è stata osservata una aumentata frequenza di prolungamento del QTc (vedere paragrafo 4.8), tuttavia, non è stata trovata una spiegazione meccanicistica per questa osservazione. Si richiede cautela nei pazienti a rischio di prolungamento del QTc (ad esempio a causa di medicinali concomitanti e/o squilibri elettrolitici). Valutazioni dell'intervallo QT mediante ECG devono essere considerate se Rydapt viene somministrato contemporaneamente con medicinali che possono prolungare l'intervallo QT.

Malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD) e polmonite, in alcuni casi fatali, si sono verificate in pazienti trattati con Rydapt in monoterapia o in combinazione con chemioterapia. I pazienti devono essere monitorati per sintomi polmonari indicativi di ILD o polmonite e Rydapt deve essere interrotto in pazienti che presentano sintomi polmonari indicativi di ILD o polmonite senza un'eziologia infettiva che sono ≥Grado 3 (NCI CTCAE).

Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto; le donne in età fertile devono essere avvisate di fare un test di gravidanza entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento con Rydapt e di usare misure contraccetive efficaci durante il trattamento con Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

A causa del potenziale di reazioni avverse gravi da Rydapt nei lattanti, le donne devono interrompere l'allattamento con latte materno durante il trattamento con Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Rydapt non deve essere usato in combinazione con regimi chemioterapici combinati intensivi per LMA pediatrica, comprendenti antracicline, fludarabina e citarabina, a causa del rischio di prolungato recupero ematologico (come prolungata neutropenia severa e trombocitopenia) (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Si richiede cautela quando si considera la somministrazione di midostaurina in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale in stadio avanzato e i pazienti devono essere attentamente monitorati per tossicità (vedere paragrafo 5.2).

Si richiede cautela quando in concomitanza con midostaurina si prescrivono medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A4, come ad esempio, ma non solo, antifungini (es. ketoconazolo), certi antivirali (es. ritonavir), antibiotici macrolidi (es. claritromicina) e nefazodone perché possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di midostaurina specialmente quando si (ri-)inizia il trattamento con midostaurina (vedere paragrafo 4.5). Devono essere considerati medicinali alternativi che non inibiscano potentemente l'attività del CYP3A4. In situazioni dove non esistono alternative terapeutiche soddisfacenti, i pazienti devono essere monitorati attentamente per tossicità correlata a midostaurina.

Questo medicinale contiene macrogolglicerolo idrossistearato, che può causare disturbi allo stomaco e diarrea.

Questo medicinale contiene 666 mg di alcol (etanolo) in ogni dose di 200 mg (dose massima giornaliera), che è equivalente a 14 vol. % di etanolo anidro. La quantità in una dose di 200 mg di questo medicinale è equivalente a 17 mL di birra o a 7 mL di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. L'alcol può essere dannoso nei pazienti con problemi legati all'alcol, epilessia o problemi al fegato o durante la gravidanza o l'allattamento con latte materno.

Midostaurina è sottoposta a un metabolismo epatico estensivo principalmente attraverso gli enzimi CYP3A4 che sono indotti o inibiti da un numero di medicinali concomitanti.

Medicinali o sostanze note per influire sull'attività del CYP3A4 possono incidere sulle concentrazioni plasmatiche di midostaurina e quindi sulla sicurezza e/o sull'efficacia di Rydapt.

L'uso concomitante di Rydapt con potenti induttori del CYP3A4 (es. carbamazepina, rifampicina, enzalutamide, fenitoina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Potenti induttori del CYP3A4 diminuiscono l'esposizione di midostaurina e dei suoi metaboliti attivi (CGP52421 and CGP62221). In uno studio in soggetti sani, la somministrazione contemporanea di rifampicina (600 mg die), potente induttore del CYP3A4, allo stato stazionario con una dose singola di midostaurina 50 mg ha diminuito la C_max e l'AUC_inf di midostaurina rispettivamente in media del 73% e del 96%. CGP62221 ha mostrato un andamento analogo. La media dell'AUC_last di CGP52421 è diminuita del 60%.

Potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni ematiche di midostaurina. In uno studio con 36 soggetti sani, la somministrazione contemporanea di ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, allo stato stazionario con una dose singola di midostaurina 50 mg ha portato a un aumento significativo dell'esposizione a midostaurina (aumento della C_max di 1,8 volte e aumento dell'AUC_inf di 10 volte) e un aumento dell'AUC_inf di CGP62221 di 3,5 volte, mentre le C_max dei metaboliti attivi (CGP62221 e CGP52421) sono state dimezzate (vedere paragrafo 5.2). Allo stato stazionario di midostaurina (50 mg due volte al giorno per 21 giorni), con il potente inibitore del CYP3A4 itraconazolo allo stato stazionario in un sottogruppo di pazienti (N=7), l'esposizione a midostaurina allo stato stazionario (C_min) è stata aumentata di 2,09 volte. La C_min di CGP52421 è stata aumentata di 1,3 volte, mentre non è stato osservato alcun effetto significativo nell'esposizione di CGP62221 (vedere paragrafo 4.4).

In soggetti sani, la somministrazione contemporanea di una dose singola di bupropione (substrato del CYP2B6) con dosi multiple di midostaurina (50 mg due volte al giorno) allo stato stazionario ha ridotto l'AUC_inf e l'AUC_last di bupropione rispettivamente del 48% e del 49% e la C_max del 55% rispetto alla somministrazione di bupropione da solo. Questo indica che midostaurina è un lieve induttore del CYP2B6. Medicinali con un ristretto intervallo terapeutico che sono substrati del CYP2B6 (ad esempio bupropione o efavirenz) devono essere utilizzati con cautela quando somministrati in concomitanza con midostaurina e può essere necessario un aggiustamento della dose per mantenere un'esposizione ottimale.

Sulla base di dati in vitro, midostaurina e i suoi metaboliti attivi, CGP52421 e CGP62221, sono inibitori di CYP1A2 e CYP2E1 e induttori di CYP1A2. Pertanto, medicinali con un ristretto intervallo terapeutico che sono substrati del CYP1A2 (ad esempio tizanidina) e del CYP2E1 (ad esempio clorzoxazone) devono essere utilizzati con cautela quando somministrati in concomitanza con midostaurina e può essere necessario un aggiustamento della dose per mantenere un'esposizione ottimale.

In soggetti sani, la somministrazione contemporanea di una dose singola di rosuvastatina (substrato di BCRP) con una dose singola di midostaurina (100 mg) ha aumentato l'AUC_inf e l'AUC_last di rosuvastatina rispettivamente del 37% e del 48%; la C_max è stata approssimativamente raddoppiata (2,01 volte) rispetto alla somministrazione di rosuvastatina da sola. Questo indica che midostaurina ha un lieve effetto inibitorio sui substrati di BCRP. Medicinali con un ristretto intervallo terapeutico che sono substrati del trasportatore BCRP (ad esempio rosuvastatina o atorvastatina) devono essere utilizzati con cautela quando somministrati in concomitanza con midostaurina e può essere necessario un aggiustamento della dose per mantenere un'esposizione ottimale.

In donne sane non vi è stata alcuna interazione farmacologica-farmacocinetica clinicamente significativa tra dosi multiple di midostaurina (50 mg due volte al giorno) allo stato stazionario e contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel. Pertanto non si prevede che l'affidabilità contraccettiva di questa combinazione sia compromessa dalla somministrazione contemporanea di midostaurina.

In soggetti sani, l'assorbimento di midostaurina (AUC) era aumentato in media del 22% quando Rydapt era somministrato in concomitanza con un pasto standard, e in media del 59% quando somministrato in concomitanza con un pasto ricco di grassi. La concentrazione di picco di midostaurina (C_max) era ridotta del 20% con un pasto standard e del 27% con un pasto ricco di grassi rispetto a uno stomaco vuoto (vedere paragrafo 5.2).

Si raccomanda che Rydapt sia somministrato con cibo.

Le donne in età fertile devono essere informate che studi sugli animali mostrano che Midostaurina è dannosa per lo sviluppo del feto. Alle donne in età fertile sessualmente attive si deve consigliare di fare un test di gravidanza entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento con Rydapt e di usare misure contraccetive efficaci (metodi con tassi di gravidanza inferiori all'1%) quando assumono Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento con Rydapt.

Midostaurina può causare danno fetale quando somministrata a donne in gravidanza. Non vi sono adeguati e ben controllati studi in donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno dimostrato che midostaurina ha indotto fetotossicità (vedere paragrafo 5.3). Rydapt non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto.

Non è noto se midostaurina o i suoi metaboliti attivi siano escreti nel latte materno. I dati disponibili negli animali hanno mostrato che midostaurina somministrata per via orale e i suoi metaboliti attivi passano nel latte materno delle ratte. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Non ci sono dati sugli effetti di Rydapt sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali con midostaurina hanno mostrato compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Rydapt altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Capogiri e vertigini sono stati riportati in pazienti che assumono Rydapt e devono essere considerati quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

La valutazione di sicurezza di Rydapt (50 mg due volte al giorno) in pazienti con LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3 si basa su uno studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, controllato verso placebo con 717 pazienti. La durata mediana complessiva dell'esposizione è stata di 42 giorni (range 2-576 giorni) per i pazienti nel braccio Rydapt più chemioterapia standard verso 34 giorni (range 1-465 giorni) per i pazienti nel braccio placebo più chemioterapia standard. Per i 205 pazienti (120 nel braccio Rydapt e 85 nel braccio placebo) che sono entrati nella fase di mantenimento, la durata mediana dell'esposizione in mantenimento è stata di 11 mesi per entrambi i bracci (16-520 giorni per i pazienti nel braccio Rydapt e 22-381 giorni nel braccio placebo).

Le reazioni avverse più frequenti nel braccio Rydapt sono state neutropenia febbrile (83,4%), nausea (83,4%), dermatite esfoliativa (61,6%), vomito (60,7%), cefalea (45,9%), petecchie (35,8%) e piressia (34,5%). Le reazioni avverse più frequenti di Grado 3/4 sono state neutropenia febbrile (83,5%), linfopenia (20,0%), infezione correlata al dispositivo (15,7%), dermatite esfoliativa (13,6%), iperglicemia (7,0%) e nausea (5,8%). Le anomalie di laboratorio più frequenti sono state diminuzione dell'emoglobina (97,3%), diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (86,7%), aumento della alanina aminotransferasi (ALT) (84,2%), aumento della aspartato aminotransferasi (AST) (73,9%) e ipokaliemia (61,7%). Le anomalie di laboratorio più frequenti di Grado 3/4 sono state diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (85,8%), diminuzione dell'emoglobina (78,5%), aumento della ALT (19,4%) e ipokaliemia (13,9%).

Reazioni avverse gravi si sono verificate con frequenze simili nei pazienti del braccio Rydapt verso il braccio placebo. La reazione avversa grave più frequente in entrambi i bracci è stata la neutropenia febbrile (16%).

L'interruzione a causa di qualsiasi reazione avversa si è verificata nel 3,1% dei pazienti nel braccio Rydapt verso l'1,3% nel braccio placebo. Nel braccio Rydapt la reazione avversa più frequente di Grado 3/4 che ha portato all'interruzione è stata la dermatite esfoliativa (1,2%).

Mentre la Tabella 3 fornisce l'incidenza di reazioni avverse per la durata totale dello studio, quando la fase di mantenimento (Rydapt in monoterapia o placebo) è stata valutata separatamente, è stata osservata una differenza nel tipo e severità delle reazioni avverse. L'incidenza complessiva delle reazioni avverse è stata generalmente più bassa durante la fase di mantenimento che durante la fase di induzione e consolidamento. Tuttavia, durante la fase di mantenimento le incidenze delle reazioni avverse sono state più alte nel braccio Rydapt che nel braccio placebo. Le reazioni avverse che si sono verificate più spesso nel braccio con Midostaurina rispetto a placebo durante la fase di mantenimento includevano: nausea (46,4% verso 17,9%), iperglicemia (20,2% verso 12,5%), vomito (19% verso 5,4%) e prolungamento del QT (11,9% verso 5,4%).

La maggior parte delle anomalie ematologiche riportate si è verificata durante le fasi di induzione e consolidamento quando i pazienti hanno ricevuto Rydapt o placebo in combinazione con la chemioterapia. Le più frequenti anomalie ematologiche di Grado 3/4 riportate nei pazienti durante la fase di mantenimento con Rydapt sono state diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (20,8% verso 18,8%) e leucopenia (7,5% verso 5,9%).

Le reazioni avverse riportate durante la fase di mantenimento hanno portato all'interruzione l'1,2% dei pazienti nel braccio Rydapt e nessuno nel braccio placebo.

La sicurezza di Rydapt (100 mg due volte al giorno) come monoterapia in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL è stata valutata in 142 pazienti in due studi multicentrici in aperto a braccio singolo. La durata mediana dell'esposizione a Rydapt è stata di 11,4 mesi (range: 0-81 mesi).

Le reazioni avverse più frequenti sono state nausea (82%), vomito (68%), diarrea (51%), edema periferico (35%) e stanchezza (31%). Le reazioni avverse più frequenti di Grado 3/4 sono state stanchezza (8,5%), sepsi (7,7%), polmonite (7%), neutropenia febbrile (7%) e diarrea (6,3%). Le anomalie non ematologiche di laboratorio più frequenti sono state iperglicemia (93,7%), aumento della bilirubina totale (40,1%), aumento della lipasi (39,4%), aumento della aspartato aminotransferasi (AST) (33,8%) e aumento della alanina aminotransferasi (ALT) (33,1%), mentre le anomalie ematologiche di laboratorio più frequenti sono state diminuzione della conta assoluta dei linfociti (73,2%) e diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (58,5%). Le anomalie di laboratorio più frequenti di Grado 3/4 sono state diminuzione della conta assoluta dei linfociti (45,8%), diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (26,8%), iperglicemia (19%) e aumento della lipasi (17,6%).

Modifiche della dose (sospensione o aggiustamento) a causa di reazioni avverse si sono verificate nel 31% dei pazienti. Le reazioni avverse più frequenti che hanno condotto a modifica della dose (incidenza ≥5%) sono state nausea e vomito.

Le reazioni avverse che hanno condotto all'interruzione del trattamento si sono verificate nel 9,2% dei pazienti. Le più frequenti (incidenza ≥1%) sono state neutropenia febbrile, nausea, vomito e versamento pleurico.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All'interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

La Tabella 3 presenta la categoria di frequenza delle reazioni avverse riportate nello studio di fase III in pazienti con LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3 e durante l'esperienza post-marketing.

Reazione avversa	Tutti i gradi	Gradi 3/4	Categoria di frequenza
	Rydapt+chemio n=2291%	Rydapt+chemio n=3451%
Infezioni ed infestazioni
Infezione correlata al dispositivo	24	15,7	Molto comune
Infezione delle vie respiratorie superiori	5,2	0,6	Comune
Sepsi neutropenica	0,9	3,5	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia febbrile	83,4	83,5	Molto comune
Petecchie	35,8	1,2	Molto comune
Linfopenia	16,6	20	Molto comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità	15,7	0,6	Molto comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Iperuricemia	8,3	0,6	Comune
Disturbi psichiatrici
Insonnia	12,2	0	Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea	45,9	2,6	Molto comune
Sincope	5,2	4,6	Comune
Tremore	3,9	0	Comune
Patologie dell'occhio
Edema della palpebra	3,1	0	Comune
Patologie cardiache
Ipotensione	14,4	5,5	Molto comune
Tachicardia sinusale	9,6	1,2	Comune
Ipertensione	7,9	2,3	Comune
Versamento pericardico	3,5	0,6	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	27,5	2,6	Molto comune
Dolore laringeo	11,8	0,6	Molto comune
Malattia polmonare interstiziale/Polmonite2	11,4	4,9	Molto comune
Dispnea	10,9	5,5	Molto comune
Versamento pleurico	5,7	0,9	Comune
Nasofaringite	8,7	0	Comune
Sindrome da distress respiratorio acuto	2,2	2,3	Comune
Patologie gastrointestinali
Nausea	83,4	5,8	Molto comune
Vomito	60,7	2,9	Molto comune
Stomatite	21,8	3,5	Molto comune
Dolore addominale superiore	16,6	0	Molto comune
Emorroidi	15,3	1,4	Molto comune
Disturbo anorettale	7	0,9	Comune
Disturbo addominale	3,5	0	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Dermatite esfoliativa	61,6	13,6	Molto comune
Iperidrosi	14,4	0	Molto comune
Secchezza della cute	7	0	Comune
Cheratite	6,6	0,3	Comune
Dermatosi neutrofila febbrile acuta3	-	-	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore alla schiena	21,8	1,4	Molto comune
Artralgia	14	0,3	Molto comune
Dolore osseo	9,6	1,4	Comune
Dolore a un arto	9,6	1,4	Comune
Dolore al collo	7,9	0,6	Comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Piressia	34,5	3,2	Molto comune
Trombosi correlate al catetere	3,5	2	Comune
Esami diagnostici
Emoglobina diminuita*	97,3	78,5	Molto comune
Conta assoluta dei neutrofili diminuita*	86,7	85,8	Molto comune
Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata*	84,2	19,4	Molto comune
Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata*	73,9	6,4	Molto comune
Ipokaliemia*	61,7	13,9	Molto comune
Iperglicemia	20,1	7	Molto comune
Ipernatriemia*	20	1,2	Molto comune
QT dell'elettrocardiogramma prolungato3	19,7	5,8	Molto comune
Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato	12,7	2,6	Molto comune
Ipercalcemia*	6,7	0,6	Comune
Peso aumentato	6,6	0,6	Comune
1Per i centri clinici in Nord America, sono stati raccolti 13 eventi avversi predefiniti di ogni grado. Per tutti gli altri eventi avversi, sono stati raccolti solo i Gradi 3 e 4. Pertanto gli eventi avversi di ogni grado sono riassunti solo per i pazienti nei centri clinici non nordamericani, mentre i Gradi 3 e 4 sono riassunti per i pazienti in tutti i centri clinici. 2Questa reazione avversa è stata inclusa dopo identificazione nella fase di post-commercializzazione. La malattia polmonare interstiziale deriva dall'esperienza post-commercializzazione con Rydapt tramite segnalazioni di casi spontanei e casi da letteratura. Nello studio di fase III non sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale. 3Queste reazioni avverse sono state incluse dopo identificazione nel contesto post-commercializzazione. * Frequenza basata su valori di laboratorio.

La Tabella 4 presenta la categoria di frequenza delle reazioni avverse sulla base di dati aggregati da due studi in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL.

Tabella 4 Reazioni avverse osservate nell'ASM, SM-AHN e MCL 

Reazione avversa	Rydapt (100 mg due volte al giorno) N=142		Categoria di frequenza
	Tutti i gradi %	Gradi 3/4 %
Infezioni ed infestazioni
Infezione del tratto urinario	13	2,8	Molto comune
Infezione delle vie respiratorie superiori	11	1,4	Molto comune
Polmonite	8,5	7,0	Comune
Sepsi	7,7	7,7	Comune
Bronchite	5,6	0	Comune
Herpes orale	4,9	0	Comune
Cistite	4,2	0	Comune
Sinusite	4,2	0,7	Comune
Erisipela	3,5	1,4	Comune
Herpes zoster	3,5	0,7	Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia febbrile	7,7	7,0	Comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità	2,1	0	Comune
Shock anafilattico	0,7	0,7	Non comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea	26	1,4	Molto comune
Capogiri	13	0	Molto comune
Disturbi dell'attenzione	7	0	Comune
Tremore	6,3	0	Comune
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Vertigini	4,9	0	Comune
Patologie vascolari
Ipotensione	9,2	2,1	Comune
Ematoma	6,3	0,7	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea	18	5,6	Molto comune
Tosse	16	0,7	Molto comune
Versamento pleurico	13	4,2	Molto comune
Epistassi	12	2,8	Molto comune
Dolore orofaringeo	4,2	0	Comune
Malattia polmonare interstiziale/Polmonite1	2,1	0	Comune
Patologie gastrointestinali
Nausea	82	5,6	Molto comune
Vomito	68	5,6	Molto comune
Diarrea	51	6,3	Molto comune
Stipsi	29	0,7	Molto comune
Dispepsia	5,6	0	Comune
Emorragia gastrointestinale	4,2	3,5	Comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema periferico	35	3,5	Molto comune
Stanchezza	31	8,5	Molto comune
Piressia	27	4,2	Molto comune
Astenia	4,9	0,7	Comune
Brividi	4,9	0	Comune
Edema	4,2	0,7	Comune
Esami diagnostici
Iperglicemia (non a digiuno)*	93,7	19,0	Molto comune
Conta assoluta dei linfociti diminuita*	73,2	45,8	Molto comune
Conta assoluta dei neutrofili diminuita*	58,5	26,8	Molto comune
Bilirubina totale aumentata*	40,1	4,9	Molto comune
Lipasi aumentata*	39,4	17,6	Molto comune
Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata*	33,8	2,8	Molto comune
Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata *	33,1	3,5	Molto comune
Amilasi aumentata*	20,4	7,0	Molto comune
QT dell'elettrocardiogramma prolungato1	10,6	0,7	Molto comune
Peso aumentato	5,6	2,8	Comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Contusioni	6,3	0	Comune
Cadute	4,2	0,7	Comune
*Frequenza basata su valori di laboratorio. 1Queste reazioni avverse sono state incluse dopo identificazione nel contesto post-marketing.

Nausea, vomito e diarrea sono state osservate nei pazienti con LMA, ASM, SM-AHN e MCL. Nei pazienti con ASM, SM-AHN e MCL questi eventi hanno portato all'aggiustamento o alla sospensione della dose nel 26% dei pazienti e all'interruzione nel 4,2% dei pazienti. La maggior parte degli eventi si è verificata entro i primi 6 mesi di trattamento e sono stati gestiti con il supporto di medicinali profilattici.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Esperienze di sovradosaggio riportate nell'uomo sono molto limitate. Dosi singole fino a 600 mg sono state somministrate con tollerabilità acuta accettabile. Le reazioni avverse osservate sono state diarrea, dolore addominale e vomito.

Non è noto un antidoto specifico per Midostaurina. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di reazioni avverse, e si deve iniziare un appropriato trattamento sintomatico e di supporto.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.