Ribavirina Aurobindo

Ribavirina Aurobindo è indicata in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite C cronica (CHC) in soggetti adulti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Ribavirina Aurobindo è indicata in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite C (CHC) cronica nei pazienti pediatrici (bambini di età pari o superiore ai 3 anni e adolescenti) non trattati in precedenza e senza scompenso epatico (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione dell'epatite C cronica.

Ribavirina Aurobindo deve essere usata in terapia di associazione come descritto nel paragrafo 4.1.

Si prega di fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dei medicinali usati in associazione con Ribavirina Aurobindo per maggiori informazioni prescrittive specifiche di quel prodotto e per ulteriori raccomandazioni relative al dosaggio sulla co-somministrazione con Ribavirina Aurobindo.

Le capsule di Ribavirina devono essere somministrate per via orale tutti i giorni in due dosi separate (mattina e sera) con il cibo.

La dose raccomandata e la durata del trattamento con Ribavirina Aurobindo dipendono dal peso del paziente e dal medicinale utilizzato in associazione. Fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali usati in associazione con Ribavirina Aurobindo.

Nei casi in cui non sia prevista una raccomandazione posologica specifica, utilizzare la seguente dose:

peso del paziente: <75 kg = 1.000 mg e >75 kg = 1.200 mg.

Non ci sono dati disponibili nei bambini al di sotto dei 3 anni di età.

Nota: per i pazienti con peso corporeo < 47 kg, o che non sono in grado di deglutire le capsule, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Ribavirina 40 mg/mL soluzione orale.

La dose di Ribavirina Aurobindo per pazienti bambini e adolescenti è determinata secondo il peso corporeo del paziente. Per esempio, nella Tabella 1 viene mostrato il dosaggio usato in combinazione con interferone alfa-2b. Fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali usati in associazione con Ribavirina Aurobindo in quanto alcuni regimi di associazione non aderiscono alle linee guida per il dosaggio di Ribavirina Aurobindo fornite nella Tabella 1.

a: 1 al mattino, 2 alla sera

b: 2 al mattino, 2 alla sera

La riduzione della dose di ribavirina dipende dalla posologia iniziale di ribavirina, che dipende dal medicinale usato in associazione con ribavirina.

Se un paziente manifesta una grave reazione avversa potenzialmente correlata a ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o la somministrazione interrotta, se necessario, fino alla risoluzione della reazione avversa o alla riduzione del suo grado di severità.

La Tabella 2 fornisce le linee guida per gli aggiustamenti posologici e l'interruzione del trattamento sulla base della concentrazione di emoglobina del paziente, del suo stato cardiaco e della concentrazione di bilirubina indiretta.

* Per i pazienti trattati con una dose da 1.000 mg (<75 kg) o 1.200 mg (>75 kg), la dose di ribavirina deve essere ridotta a 600 mg/die (somministrazione di una capsula da 200 mg al mattino e due capsule da 200 mg alla sera). Se l'anomalia si risolve, ribavirina può essere ripreso alla dose di 600 mg al giorno e successivamente portato a 800 mg al giorno a discrezione del medico curante. Non è tuttavia raccomandato il ritorno a dosi più elevate.

Per i pazienti trattati con una dose da 800 mg (<65 kg) - 1.000 mg (65-80 kg) - 1.200 mg (81-105 kg) o 1.400 mg (>105 kg), la prima riduzione della dose di ribavirina è di 200 mg/giorno (eccetto i pazienti che ricevono 1.400 mg, per i quali la riduzione della dose deve essere di 400 mg/giorno). Se necessario, effettuare una seconda riduzione della dose di ribavirina di ulteriori 200 mg/giorno. I pazienti nei quali la dose di ribavirina è ridotta a 600 mg al giorno ricevono 1 capsula da 200 mg al mattino e 2 capsule da 200 mg alla sera.

In caso di gravi reazioni avverse potenzialmente correlate ai medicinali usati in associazione con ribavirina, fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tali medicinali in quanto alcuni regimi di associazione non aderiscono alle linee guida per l'aggiustamento posologico e/o l'interruzione del trattamento con ribavirina descritte nella Tabella 2.

La riduzione della dose nei pazienti pediatrici senza malattia cardiaca segue le medesime linee guida previste per i pazienti adulti senza malattia cardiaca per quanto concerne i livelli di emoglobina (Tabella 2).

Non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici con malattia cardiaca (vedere paragrafo 4.4).

La Tabella 3 fornisce le linee guida per l'interruzione sulla base della concentrazione di bilirubina indiretta del paziente.

Non sembra sussistere un significativo effetto correlato all'età sulla farmacocinetica di ribavirina. Tuttavia, come nei pazienti più giovani, è necessario determinare la funzionalità renale prima della somministrazione di ribavirina (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti pediatrici (bambini dai 3 anni di età in su e adolescenti).

Ribavirina può essere usato in associazione con con interferone alfa-2b (vedere paragrafo 4.4). La scelta della formulazione di ribavirina si basa sulle caratteristiche individuali del paziente.

La sicurezza e l'efficacia di ribavirina usata con antivirali ad azione diretta in questi pazienti non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali usati in associazione con ribavirina per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio in co-somministrazione.

La farmacocinetica di ribavirina viene alterata in pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente della creatinina in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pertanto si raccomanda che la funzione renale venga valutata in tutti i pazienti prima dell'inizio della terapia con ribavirina. I pazienti adulti con danno renale moderato (clearance della creatinina di 30-50 mL/minuto) devono essere trattati alternando dosi giornaliere di 200 mg e 400 mg. I pazienti adulti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 mL/minuto) e i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o in emodialisi devono essere trattati con ribavirina 200 mg/die.

Nella Tabella 4 sono riportate le linee guida per l'aggiustamento posologico nei pazienti con funzionalità renale ridotta. I pazienti con funzione renale compromessa devono essere attentamente monitorati rispetto allo sviluppo di anemia. Non sono disponibili dati sull'aggiustamento posologico per i pazienti pediatrici con danno renale.

Non compaiono interazioni farmacocinetiche tra ribavirina e la funzione epatica (vedere paragrafo 5.2). Per l'uso in pazienti con cirrosi scompensata vedere il corrispondente RCP dei medicinali usati in associazione con ribavirina.

Ribavirina Aurobindo deve essere somministrato per via orale con il cibo.

Fare riferimento al RCP dei medicinali usati in associazione con ribavirina per informazioni sulle controindicazioni specifiche per tali prodotti.

Ribavirina deve essere usata in associazione con altri medicinali (vedere paragrafo 5.1).

Fare riferimento al RCP di (peg)interferone alfa per maggiori informazioni sulle raccomandazioni relative al monitoraggio e alla gestione delle reazioni avverse elencate di seguito prima di iniziare la terapia e sulle altre precauzioni associate a (peg)interferone alfa.

La terapia di associazione di ribavirina con (peg)interferone alfa è associata a varie reazioni avverse gravi.

Queste comprendono:

Popolazione pediatrica

Qualora si decida di non attendere l'età adulta per il trattamento di associazione con (peg)interferone alfa-2b o interferone alfa-2b, è importante considerare che tale terapia di associazione ha indotto un'inibizione della crescita che in alcuni pazienti può essere irreversibile. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso.

Negli studi clinici è stata osservata una riduzione dei livelli di emoglobina a < 10 g/dl in pazienti adulti fino al 14% e in bambini e adolescenti fino al 7% trattati con ribavirina in associazione con (peg)interferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Benché ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, anemia associata a ribavirina può causare un deterioramento della funzione cardiaca, o esacerbazione dei sintomi di coronaropatia o entrambi. Pertanto ribavirina deve essere somministrata con cautela in pazienti con cardiopatia preesistente (vedere paragrafo 4.3). Lo status cardiaco deve essere valutato prima dell'inizio della terapia e monitorato clinicamente durante la terapia; se si verifica qualsiasi deterioramento, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti adulti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico e/o disturbi aritmici precedenti o in corso devono essere strettamente monitorati. Si raccomanda che questi pazienti con anomalie cardiache pre-esistenti siano sottoposti ad elettrocardiogramma prima e durante il trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale ma possono richiedere l'interruzione della terapia. Non ci sono dati su bambini e adolescenti con anamnesi di cardiopatia.

Prima di iniziare il trattamento con ribavirina il medico deve informare in maniera accurata i pazienti di entrambi i sessi sul rischio teratogeno di ribavirina, sulla necessità di adottare in maniera continuativa misure di contraccezione efficaci, sulla possibilità che i metodi di contraccezione non funzionino e sulle possibili conseguenze di un'eventuale gravidanza durante o dopo il trattamento con ribavirina (vedere paragrafo 4.6). Per informazioni sul monitoraggio della gravidanza con esami di laboratorio, fare riferimento al paragrafo Esami di laboratorio.

Se si sviluppa una reazione di ipersensibilità acuta (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), ribavirina deve essere immediatamente interrotta e deve essere istituita una adeguata terapia medica. Eruzioni transitorie non necessitano l'interruzione del trattamento.

Qualsiasi paziente che sviluppa anomalie epatiche significative durante il trattamento deve essere strettamente monitorato. Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali usati in associazione con ribavirina per informazioni sulle raccomandazioni relative alla interruzione del trattamento o all'aggiustamento posologico.

La farmacocinetica di ribavirina risulta alterata nei pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente in tali soggetti. Si raccomanda pertanto di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima di cominciare la terapia con ribavirina. A causa dei sostanziali incrementi delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina nei pazienti con danno renale moderato e severo, si raccomanda di aggiustare la dose di ribavirina nei pazienti adulti con una clearance della creatinina <50 mL/minuto. Non sono disponibili dati sull'aggiustamento posologico per i pazienti pediatrici con danno renale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Le concentrazioni di emoglobina devono essere tenute sotto stretto monitoraggio durante il trattamento e, se necessario, vanno adottate misure correttive (vedere paragrafo 4.2).

In letteratura sono riferiti pancitopenia e soppressione del midollo osseo entro 3-7 settimane dopo la somministrazione di un (peg)interferone e ribavirina in concomitanza con azatioprina. Questa mielotossicità è stata reversibile entro 4-6 settimane in seguito all'interruzione di terapia antivirale per l'HCV e azatioprina concomitante e non si è verificata nuovamente con la reintroduzione di uno dei due trattamenti in monoterapia (vedere paragrafo 4.5).

Tossicità mitocondriale e acidosi lattica

Deve essere osservata cautela in soggetti HIV-positivi infettati contemporaneamente con HCV trattati con inibitori della transcrittasi inversa nucleosidici (NRTI) (in particola ddI e d4T) e con l'associazione interferone alfa/ribavirina. Nella popolazione HIV positiva trattata con regimi di NRTI, i medici devono monitorare attentamente i markers della tossicità mitocondriale e dell'acidosi lattica quando viene somministrata ribavirina. Per maggiori informazioni vedere paragrafo 4.5.

Scompenso epatico in pazienti con infezione concomitante da HCV/HIV con cirrosi avanzata

I pazienti infettati in maniera concomitante con cirrosi avanzata trattati con terapia antiretrovirale di combinazione (cART) possono essere ad aumentato rischio di scompenso epatico e morte. Altri fattori al basale in pazienti con infezione concomitante che possono essere associati ad un rischio più elevato di scompenso epatico includono il trattamento con didanosina e concentrazioni elevate di bilirubina sierica.

I pazienti con infezione concomitante trattati con antiretrovirali (ARV) e agenti contro l'epatite devono essere strettamente monitorati, con una valutazione del loro punteggio Child-Pugh durante il trattamento. Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali usati in associazione con ribavirina per informazioni sulle raccomandazioni relative all'interruzione del trattamento o all'aggiustamento posologico.

I pazienti in progressione a scompenso epatico devono avere interrotto immediatamente il loro trattamento anti-epatite e rivalutato il trattamento ARV.

I pazienti con infezione concomitante da HCV/HIV trattati con (peg)interferone alfa-2b/ribavirina e cART possono essere ad aumentato rischio di sviluppare anomalie ematiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto a pazienti infetti da solo HCV. Benché la maggior parte possa essere gestito con una riduzione della dose, in questa popolazione di pazienti deve essere intrapreso un attento monitoraggio dei parametri ematici (vedere paragrafo 4.2 e più sotto “Test di laboratorio” e il paragrafo 4.8).

I pazienti trattati con ribavirina e zidovudina sono ad aumentato rischio di sviluppare anemia; pertanto, l'uso concomitante di ribavirina con zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con infezione concomitante da HCV/HIV sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia limitati (N = 25) in pazienti con conta dei CD4 inferiore a 200 cellule/µl. Si raccomanda pertanto cautela nel trattamento di pazienti con conta dei CD4 bassa.

Si prega di fare riferimento al relativo RCP dei farmaci antiretrovirali che devono essere assunti in concomitanza con la terapia per l'HCV per informazione e gestione delle tossicità specifiche di ciascun prodotto e per la possibilità di tossicità sovrapposte con ribavirina.

Prima di iniziare la terapia in tutti i pazienti devono essere eseguiti test ematici standard, analisi chimiche del sangue (conta ematica completa [CBC] e differenziale, conta delle piastrine, elettroliti, creatinina sierica, test dei funzionalità epatica, acido urico) e test di gravidanza. I valori accettabili al basale possono essere considerati come linea guida prima di iniziare la terapia con ribavirina:

 Valutazione di laboratorio devono essere condotte alle settimane 2 e 4 della terapia, e successivamente in maniera periodica come clinicamente appropriato. L'HCV-RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

L'acido urico può aumentare con ribavirina a causa di emolisi, pertanto nei pazienti predisposti deve essere attentamente monitorata la possibilità di sviluppare gotta.

Ogni capsula di ribavirina contiene 40 mg di lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

I risultati provenienti da studi in vitro utilizzando preparazioni contenenti microsomi di fegato umano e di ratto non hanno indicato metabolismo mediato dal citocromo P450 per ribavirina. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Dagli studi di tossicità non c'è evidenza che la ribavirina induca gli enzimi epatici. Pertanto vi è un minimo potenziale per le interazioni basate sugli enzimi del P450.

Tramite il suo effetto inibitorio sulla inosina monofosfato deidrogenasi, ribavirina può interferire con il metabolismo dell'azatioprina causando possibilmente un accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), che è stato associato con mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L'uso di interferoni alfa pegilati e ribavirina in concomitanza con azatioprina deve essere evitato. Nei casi individuali in cui il beneficio della somministrazione di ribavirina in concomitanza con azatioprina giustifica il potenziale rischio, si raccomanda che venga condotto uno stretto monitoraggio ematico durante l'uso concomitante con azatioprina per identificare i segni di mielotossicità; in questo caso il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati condotti studi di interazione con ribavirina e altri medicinali, ad eccezione del (peg)interferone alfa-2b, interferone alfa-2b e antiacidi.

In uno studio farmacocinetico a dosi multiple, non sono state notate interazioni farmacocinetiche tra ribavirina e (peg)interferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

La biodisponibilità di ribavirina 600 mg è stata ridotta dalla somministrazione concomitante con una antiacido contenente magnesio alluminio e simeticone. La AIC_tf si è ridotta del 14%. È possibile che l'aumentata biodisponibilità in questo studio sia stata dovuta al transito ritardato di ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata come clinicamente rilevante.

L'uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidici, ha dato luogo a acidosi lattica. Da un punto di vista farmacologico, la ribavirina aumenta i metaboliti fosforilati della purina nucleoside in vitro. Questa attività può potenziare il rischio di acidosi lattica indotta dagli analoghi della purina nucleoside (ad es. didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. Sono stati riferiti casi di tossicità mitocondriale, in particolare acido lattica e pancreatite, alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.4).

È stata riferita esacerbazione di anemia dovuta a ribavirina quando la zidovudina è parte della terapia usata per il trattamento dell'HIV anche se l'esatto meccanismo resta ancora da chiarire. L'uso concomitante di ribavirina con zidovudina non è raccomandato a causa di un aumento del rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere presa in considerazione la possibilità di sostituire la zidovudina nel regime di trattamento anti-retrovirale di associazione (ART) se questo è stato già istituito. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina.

Qualsiasi potenziale rischio di interazione può persistere fino a due mesi (5 emivite di ribavirina) dopo la cessazione della terapia con ribavirina a causa dell'emivita lunga (vedere paragrafo 5.2).

Non c'è evidenza che la ribavirina interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.

Risultati contrastanti sono stati riferiti in letteratura sulla somministrazione concomitante tra abacavir e ribavirina. Alcuni dati suggeriscono che i pazienti infettati da HIV/HCV in concomitanza trattati con abacavir contenente ART possono essere a rischio di una percentuale di risposta inferiore alla terapia con interferone pegilato/ribavirina. Si deve esercitare cautela quando vengono somministrati entrambi i farmaci.

La Ribavirina non deve essere usata da donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Deve essere osservata estrema cautela per evitare la gravidanza nelle pazienti donne (vedere paragrafo 5.3). La terapia con ribavirina non deve essere iniziata fino a che non si sia avuto un referto negativo di gravidanza immediatamente prima dell'inizio della terapia. Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo la conclusione del trattamento; durante questo periodo devono essere eseguiti regolarmente test di gravidanza. Se durante il trattamento o entro 4 mesi dalla sua interruzione si verifica una gravidanza la paziente deve essere informata sui significativi rischi di effetti teratogeni di ribavirina sul feto (vedere paragrafo 4.4).

Deve essere osservata estrema cautela per evitare la gravidanza nelle partner di pazienti uomini che assumono ribavirina (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.3). La ribavirina si accumula a livello intracellulare e viene eliminata dall'organismo molto lentamente. Non è noto se nell'uomo la ribavirina contenuta nello sperma abbia potenziali effetti teratogeni o genotossici sull'embrione/feto. Benché i dati su circa 300 gravidanze seguite in maniera prospettica con esposizione del padre a ribavirina non abbiano mostrato un aumento del rischio di malformazione rispetto alla popolazione generale, né alcun modello specifico di malformazione, sia i pazienti uomini che le loro partner in età fertile devono essere consigliati di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con ribavirina e per sette mesi dopo il trattamento. Gli uomini le cui partner sono in gravidanza devono essere istruiti ad utilizzare un preservativo per minimizzare il rilascio di ribavirina alla partner.

L'uso di ribavirina è controindicato durante la gravidanza. In studi preclinici, ribavirina si è dimostrato teratogeno e genotossico (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Non è noto se ribavirina venga escreta nel latte materno. A causa del potenziale di reazioni avverse nei neonati allattati al seno, l'allattamento deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento.

Dati preclinici:

Ribavirina non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia, altri medicinali usati in associazione possono avere un effetto. Pertanto i pazienti che sviluppano affaticamento, sonnolenza o confusione durante il trattamento devono essere avvertiti di evitare la guida di veicoli o l'utilizzo di macchinari.

La problematica di sicurezza di maggior rilievo associata a Ribavirina è l'anemia emolitica che si verifica nelle prime settimane di terapia. L'anemia emolitica associata al trattamento con ribavirina può portare a un deterioramento della funzionalità cardiaca e/o a un peggioramento della malattia cardiaca preesistente. In alcuni pazienti è stato inoltre osservato un aumento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi.

Le reazioni avverse elencate in questo paragrafo sono principalmente derivate da studi clinici e/o come reazioni avverse da farmaco in segnalazioni spontanee quando ribavirina è stato usato in associazione con interferone alfa-2b o (peg)interferone alfa-2b.

Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali che vengono usati in associazione con ribavirina per informazioni sugli ulteriori effetti indesiderati segnalati con questi prodotti.

La sicurezza delle capsule di ribavirina è stata valutata da dati provenienti da quattro studi clinici in pazienti senza precedente esposizione all'interferone (pazienti naïve per l'interferone): due studi hanno studiato la ribavirina in associazione con l'interferone alfa-2b, altri due l'hanno studiata in associazione con il (peg)interferone alfa-2b.

I pazienti trattati con interferone alfa-2b e ribavirina dopo precedente ricaduta dalla terapia con interferone o che sono stati trattati per un periodo più breve hanno maggiore probabilità di avere un profilo di sicurezza migliorato rispetto a quello descritto più sotto.

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 5 si basano sull'esperienza degli studi clinici nei pazienti adulti naïve trattati per 1 anno e nell'uso post-marketing. Nella Tabella 5 sono inoltre elencate per riferimento un certo numero di reazioni avverse, generalmente attribuite alla terapia con l'interferone ma che sono state riferite nel contesto della terapia per l'epatite C (in associazione con ribavirina). Si deve inoltre fare riferimento agli RCP di (peg)interferone alfa-2b e interferone alfa-2b per le reazioni avverse attribuibili alla monoterapia con l'interferone. All'interno della classificazione per sistemi e organi le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota. All'interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5 Reazioni avverse riferite durante gli studi clinici o in seguito all'uso dopo commercializzazione di ribavirina con interferone alfa-2b pegilato or interferone alfa-2b.

* Poiché ribavirina viene sempre prescritta con un medicinale a base di interferone alfa e le reazioni avverse al farmaco incluse che riflettono l'esperienza post-marketing non consento di quantificare precisamente la frequenza, la frequenza riportata sopra deriva degli studi clinici che hanno utilizzato ribavirina in associazione con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Una riduzione delle concentrazioni di emoglobina di >4 g/dl è stata osservata nel 30% dei pazienti trattati con ribavirina e (peg)interferone alfa-2b e nel 37% dei pazienti trattati con ribavirina e interferone alfa-2b. I livelli di emoglobina sono scesi al di sotto di 10 g/dl nei pazienti adulti fino al 14% e nei bambini e negli adolescenti fino al 7% trattati con ribavirina in associazione con (peg)interferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia erano lievi (gradi 1 o 2 secondo la classificazione OMS). Ci sono stati alcuni casi di neutropenia più grave in pazienti trattati con ribavirina in associazione con (peg)interferone alfa-2b (grado 3 secondo la classificazione OMS: 39 su 186 [21%]; e grado 4 secondo la classificazione OMS: 13 su 186 [7%]); è stata inoltre riferita leucopenia di grado 3 secondo la classificazione OMS nel 7% di questo gruppo di trattamento.

In alcuni pazienti trattati con ribavirina usata in associazione con (peg)interferone alfa-2b o interferone alfa-2b negli studi clinici è stato osservato un aumento dell'acido urico e dei valori indiretti della bilirubina associato a emolisi, ma i valori sono tornati al basale entro 4 settimane dopo la conclusione del trattamento. Tra quei pazienti con livelli elevati di acido urico, pochissimi pazienti trattati con l'associazione hanno sviluppato gotta clinica, nessuno dei quali ha necessitato di modifica o interruzione del trattamento dagli studi clinici.

Per i pazienti infettati da HCV/HIV in concomitanza trattati con ribavirina in associazione con (peg)interferone alfa-2b le altre reazioni avverse (che non sono riferite per i pazienti con una sola infezione) riferiti negli studi con una frequenza >5% sono stati: candidiasi orale (14%), lipodistrofia acquisita (13%), ridotti linfociti CD4 (8%), ridotto appetito (8%), aumentata gamma-glutamiltransferasi (9%), dolore dorsale (5%), aumentata amilasi ematica (6%), aumentato acido lattico ematico (5%), epatite citolitica (6%), aumentata lipasi (6%) e dolore degli arti (6%).

Nei pazienti HIV-positivi trattati con terapia a base di NRTI e ribavirina associata per l'infezione concomitante con HCV sono stati riferiti tossicità mitocondriale e acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4).

Benché tossicità ematologiche quali neutropenia, trombocitopenia e anemia si verifichino più frequentemente in pazienti con infezione concomitante da HCV/HIV, la maggior parte poteva essere gestita con una modifica della dose e raramente è stata necessaria una prematura interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Le anomalie ematologiche sono state riferite più frequentemente in pazienti trattati con ribavirina in associazione con (peg)interferone alfa-2b rispetto ai pazienti trattati con ribavirina in associazione con interferone alfa-2b. Nello Studio 1 (vedere paragrafo 5.1) nel 4% (8/194) dei pazienti trattati con capsule di ribavirina in associazione con (peg)interferone alfa-2b è stata osservata una riduzione nei livelli del numero assoluto di neutrofili al di sotto di 500 cellule/mm³ e una riduzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm³. Nel 12% (23/194) dei pazienti trattati con ribavirina in associazione con (peg)interferone alfa-2b è stata riferita anemia (emoglobina <9,4 g/dl).

Il trattamento con ribavirina in associazione con (peg)interferone alfa-2b è stato associato a riduzioni del numero assoluto di cellule CD4+ entro le prime 4 settimane senza una riduzione della percentuale di cellule CD4+. La riduzione del numero di cellule CD4+ è stata reversibile con la riduzione della dose o la cessazione della terapia. L'uso di ribavirina in associazione con (peg)interferone alfa-2b non ha avuto un impatto negativo osservabile sul controllo della viremia HIV durante la terapia o nel follow-up. Sono disponibili dati di sicurezza limitati (N=25) in pazienti con infezione concomitante con numero di cellule CD4+ < 200/µl (vedere paragrafo 4.4).

Si prega di fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali antiretrovirali che devono essere presi in concomitanza con la terapia HCV per le informazioni e la gestione delle tossicità specifiche per ciascun prodotto e per la possibilità di tossicità sovrapposte con ribavirina in associazione con altri medicinali.

In uno studio clinico con 107 bambini e adolescenti (3-17 anni di età) trattati con una terapia combinata di (peg)interferone alfa-2b e ribavirina, sono state necessarie modificazioni della dose nel 25% dei pazienti, più comunemente per anemia, neutropenia e perdita di peso. In generale, il profilo delle reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello osservato negli adulti, benché vi sia una problematica specificamente pediatrica relativa all'inibizione della crescita. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con (peg)interferone alfa-2b e ribavirina, è stata osservata inibizione della crescita, che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura (vedere paragrafo 4.4). Durante il trattamento è stata molto comune la perdita di peso e l'inibizione della crescita (al termine del trattamento, riduzione media rispetto al basale dei percentili del peso e dell'altezza è stata rispettivamente di 15 percentile e 8 percentile) e la velocità della crescita è stata inibita (< 3° percentile nel 70% dei pazienti).

Al termine di un follow-up di 24 settimane dopo il trattamento, la riduzione media rispetto al basale dei percentili del peso e dell'altezza era ancora rispettivamente di 3 percentile e 7 percentile e il 20% dei bambini continuava a presentare crescita inibita (velocità di crescita < 3° percentile). Novantaquattro dei 107 bambini sono stati arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine di 5 anni. Gli effetti sulla crescita sono stati minori in quei bambini trattati per 24 settimane rispetto a quelli trattati per 48 settimane. Dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine tra i bambini trattati per 24 o 48 settimane, il decremento percentile in altezza per età è stato rispettivamente di 1,3 e 9,0 percentili. Il 24% dei bambini (11/46) trattato per 24 settimane e il 40 % dei bambini (19/48) trattato per 48 settimane hanno avuto un decremento percentile in altezza per età > 15 dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine di 5 anni rispetto ai percentili basali pre-trattamento. L'11% dei bambini (5/46) trattati per 24 settimane e il 13 % dei bambini (6/48) trattati per 48 settimane hanno mostrato un decremento in altezza per età > 30 percentili dal pre-trattamento basale alla fine del follow-up a lungo termine di 5 anni. Per quanto riguarda il peso, dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine, e il peso per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,3 e 5,5 percentili tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane.

Per quanto riguarda l'Indice di Massa Corporea (BMI), dal pretrattamento alla fine del follow-up a lungo termine, e il BMI per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,8 e 7,5 percentili tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane. La diminuzione nel tasso medio di crescita lineare nel 1° anno del periodo di follow-up a lungo termine è stata più importante nei bambini in età prepuberale. La diminuzione di altezza, peso e BMI z-score osservata durante la fase di trattamento rispetto alla popolazione normale non è stata completamente recuperata alla fine del periodo di follow-up a lungo termine per i bambini trattati con 48 settimane di terapia (vedere paragrafo 4.4).

Nella fase di trattamento di questo studio le reazioni avverse prevalenti in tutti i soggetti sono state piressia (80%), cefalea (62 %), neutropenia (33 %), affaticamento (30 %), anoressia (29 %) e eritema nel sito di iniezione (29 %). Solo 1 soggetto ha interrotto la terapia in seguito ad una reazione avversa (trombocitopenia). La maggioranza delle reazioni avverse sono state riferite nel 7% (8/107) di tutti i soggetti e hanno incluso dolore nel sito di iniezione (1%), dolore agli arti (1 %), cefalea (1 %), neutropenia (1 %), e piressia (4 %). Importanti reazioni avverse emerse in seguito al trattamento che si sono verificate in questa popolazione di pazienti sono state nervosismo (8%), aggressività (3%), rabbia (2%), depressione/umore depresso (4 %) e ipotiroidismo (3 %) e 5 soggetti sono stati trattati con levotiroxina per ipotiroidismo/TSH elevato.

Negli studi clinici su 118 bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di età trattati con la terapia di associazione di interferone alfa-2b e ribavirina, il 6% ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse. In generale il profilo delle reazioni avverse nella popolazione limitato di bambini e adolescenti studiata è stato simile a quello osservato negli adulti, benché vi sia una problematica specificamente pediatrica relativa all'inibizione della crescita, poiché durante il trattamento è stata osservata una riduzione del percentile dell'altezza (riduzione percentile media di 9 percentili) e del percentile del peso (riduzione percentile media di 13 percentili). Entro il periodo di follow-up di 5 anni successivo al trattamento, i bambini avevano un'altezza media del 44° percentile che era al di sotto della mediana della popolazione normativa e inferiore alla loro altezza media al basale (48° percentile). Venti su 97 bambini (21%) avevano una riduzione percentile >15 nel percentile dell'altezza, dei quali 10 su 20 avevano una riduzione percentile >30 nella loro altezza percentile dall'inizio del trattamento al termine del follow-up a lungo termine (fino a 5 anni). La statura definitiva in età adulta era disponibile per 14 di quei bambini e mostrava che 12 continuavano ad avere deficit di statura > 15 percentili, da 10 a 12 anni dopo la fine del trattamento. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b e ribavirina, è stata osservata inibizione della crescita, che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura definitiva in età adulta. In particolare la riduzione nel percentile medio dell'altezza a 1 anno dal follow-up a lungo termine è stata più cospicua nei bambini in età pre-puberale (vedere paragrafo 4.4).

Inoltre, sono stati riferiti ideazione suicidaria o tentativi di suicidio più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4% vs 1%) durante il trattamento e durante il follow-up di 6 mesi dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, anche i bambini e gli adolescenti hanno sviluppato altre reazioni avverse psichiatriche (ad es. depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4). Oltre a ciò, disturbi nel sito di iniezione, piressia, anoressia, vomito e labilità emotiva si sono verificati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Nel 30% dei pazienti sono state necessarie modificazioni della dose, più comunemente per anemia e neutropenia.

Tabella delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 6 sono basate sull'esperienza proveniente da due studi clinici multicentrici su bambini e adolescenti utilizzando ribavirina con interferone alfa-2b o (peg)interferone alfa-2b. All'interno della classificazione per sistemi e organi le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10 ), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 6 Reazioni avverse riferite molto comunemente, comunemente e non comunemente durante gli studi clinici nei bambini e negli adolescenti con ribavirina in associazione con interferone alfa-2b pegilato or interferone alfa-2b

Gran parte delle alterazioni nei parametri di laboratorio nello studio clinico con ribavirina / (peg)interferone alfa-2b sono state lievi o moderate. Le riduzioni nell'emoglobina, nei globuli bianchi, nelle piastrine e nei neutrofili e l'aumento della bilirubina possono richiedere una riduzione della dose o un'interruzione permanente della terapia (vedere paragrafo 4.2). Anche se sono stati osservati cambiamenti nei valori di laboratorio in alcuni pazienti trattati con ribavirina usata in associazione con (peg)interferone alfa-2b nello studio clinico, i valori sono tornati ai livelli basali entro poche settimane dopo il termine della terapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Negli studi clinici con Ribavirina usata in associazione con (peg)interferone alfa-2b o interferon alfa-2b, il sovradosaggio massimo riferito è stato una dose totale di 10 g di ribavirina (50x200 mg capsule) e 39 MIU di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MIU ciascuna) prese in un solo giorno da un paziente in un tentativo di suicidio. Il paziente è stato tenuto sotto osservazione per due giorni al pronto soccorso. Durante questo periodo non sono state notate reazioni avverse dovute al sovradosaggio.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Contenuto della capsula:

Cellulosa microcristallina,

Lattosio monoidrato,

Povidone K30,

Magnesio stearato.

Involucro della capsula:

Gelatina,

Titanio diossido (E171),

Sodio lauril solfato.

Inchiostro di stampa:

Gommalacca,

Propilene glicole,

Ossido di ferro nero (E172),

Idrossido di potassio.