Azatioprina Hexal

Azatioprina Hexal è utilizzata come agente immunosoppressivo ed antimetabolita sia da sola che, più comunemente, in associazione ad altri medicinali (solitamente cortisonici) e con tecniche che influenzano la risposta immunitaria.

L'effetto terapeutico può essere evidente solo dopo settimane o mesi e può comportare una riduzione della posologia degli steroidi, riducendo così la tossicità associata agli alti dosaggi e all'uso prolungato dei cortisonici.

Azatioprina Hexal, in associazione con i cortisonici e/o con altri medicinali e tecniche immunosoppressive, è indicata per prolungare la sopravvivenza nei pazienti che hanno ricevuto trapianti d'organo, come ad esempio trapianto renale, cardiaco ed epatico. Riduce inoltre la necessità di cortisonici nei pazienti che hanno ricevuto un trapianto renale.

Azatioprina Hexal è indicata nel trattamento delle forme da moderate a gravi delle malattie infiammatorie croniche dell'intestino (IBD) (morbo di Crohn o colite ulcerosa) nei pazienti nei quali sia richiesta la terapia corticosteroidea, nei pazienti che non tollerano la terapia corticosteroidea o nei pazienti refrattari ad altre terapie standard di prima linea.

Azatioprina Hexal, sia da sola che più comunemente in associazione con i cortisonici e/o altri medicinali e con altre tecniche, è stata utilizzata con beneficio clinico (che può comprendere la riduzione della dose o l'interruzione dei cortisonici) in una percentuale di pazienti affetti dalle seguenti patologie:

Quando la somministrazione orale è impraticabile, un'iniezione di Azatioprina può essere somministrata solo per via endovenosa, tuttavia, questa somministrazione deve essere interrotta non appena la terapia orale può essere nuovamente tollerata.

Si deve consultare la letteratura medica specialistica come guida relativa all'esperienza clinica in condizioni particolari.

A seconda del regime di immunosoppressione adottato, si può somministrare fino a 5 mg/kg di peso corporeo/die nel primo giorno di terapia, per via orale o per via endovenosa.

La dose di mantenimento è compresa tra 1 e 4 mg/kg di peso corporeo/die e deve essere aggiustata secondo le esigenze cliniche e la tollerabilità ematica.

La terapia con azatioprina deve essere continuata indefinitamente, sia pure a dose bassa, per evitare il rischio di rigetto del trapianto.

Nelle altre indicazioni, in generale la dose iniziale è compresa tra 1e3 mg/kg di peso corporeo/die, e deve essere aggiustata, entro questi limiti, a seconda della risposta clinica (che può non essere evidente per settimane o mesi) e secondo la tollerabilità ematica.

Quando la risposta terapeutica è evidente, occorre considerare la possibilità di ridurre la dose di mantenimento al livello posologico più basso compatibile con il mantenimento della risposta terapeutica. Se la condizione del paziente non migliora entro 3 mesi, deve essere considerata la possibilità di sospendere il medicinale.

Tuttavia, nei pazienti con malattie infiammatorie croniche dell'intestino (IBD), deve essere presa in considerazione una durata del trattamento non inferiore ai 12 mesi in quanto una risposta al trattamento può non essere clinicamente evidente prima di 3-4 mesi di trattamento.

La dose di mantenimento richiesta può variare da meno di 1 mg/kg di peso corporeo/die fino a 3 mg/kg di peso corporeo/die in base alla condizione clinica da trattare e alla risposta individuale del paziente, inclusa la tollerabilità ematica.

La posologia nei bambini è la stessa degli adulti (vedere paragrafo 4.2 Adulti - Trapianti).

La posologia nei bambini è la stessa degli adulti (vedere paragrafo 4.2 Adulti - Altre indicazioni).

I bambini che sono considerati in sovrappeso possono necessitare di dosi al livello più alto del range posologico e pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della risposta al trattamento (vedere paragrafo 5.2).

L'esperienza di somministrazione di azatioprina nei pazienti anziani è limitata. Sebbene i dati disponibili non evidenzino che l'incidenza degli effetti indesiderati nei pazienti anziani sia più alta di quella negli altri pazienti trattati con azatioprina, si consiglia di monitorare la funzionalità renale ed epatica e di considerare la riduzione della dose in presenza di danno (vedere paragrafo 4.2).

Poiché la farmacocinetica di azatioprina non è stata formalmente studiata nei pazienti con compromissione renale, non possono essere fornite specifiche raccomandazioni sulla dose. Poiché la compromissione della funzionalità renale può portare ad una eliminazione più lenta di azatioprina e dei suoi metaboliti, si deve prendere in considerazione la riduzione delle dosi iniziali nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. I pazienti devono essere monitorati per gli eventi avversi correlati alla dose (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2).

Poiché la farmacocinetica di azatioprina non è stata formalmente studiata nella compromissione epatica, non possono essere fornite specifiche raccomandazioni sulla dose. Poiché la compromissione della funzionalità epatica può portare ad una eliminazione più lenta di azatioprina e dei suoi metaboliti, si deve prendere in considerazione la riduzione delle dosi iniziali nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I pazienti devono essere monitorati per gli eventi avversi correlati alla dose (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2).

Pazienti con attività scarsa o assente di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) ereditaria, presentano un rischio maggiore di grave tossicità da azatioprina a seguito di dosi convenzionali di azatioprina e generalmente richiedono una sostanziale riduzione della dose. Non è stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti omozigoti per la carenza (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2).

La maggior parte dei pazienti eterozigoti per la carenza di TPMT può tollerare le dosi raccomandate di azatioprina, ma alcuni possono richiedere una riduzione della dose. Sono disponibili test genotipici e fenotipici per TPMT (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2).

Quando in concomitanza ad azatioprina sono somministrati inibitori della xantina ossidasi, come l'allopurinolo, è essenziale che venga somministrato solo il 25% della dose abituale di azatioprina, in quanto l'allopurinolo riduce la velocità del catabolismo di azatioprina (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da 6 mercaptopurina (vedere paragrafo 4.4). Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.4). È possibile valutare l'opportunità di eseguire test genotipici delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia con 6-mercaptopurina. In ogni caso, è necessario l'attento monitoraggio dell'emocromo.

Per uso orale.

Azatioprina può essere assunta con cibo o a stomaco vuoto, ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. Alcuni pazienti possono manifestare nausea quando assumono azatioprina per la prima volta. Con la somministrazione orale, la nausea sembra migliorare se le compresse vengono somministrate dopo i pasti. Tuttavia, la somministrazione di azatioprina dopo i pasti può ridurre l'assorbimento orale e pertanto deve essere considerato il monitoraggio dell'efficacia terapeutica dopo questo tipo di somministrazione (vedere paragrafo 4.8).

La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte (vedere paragrafo 4.5). L'azatioprina deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di latte o di derivati del latte (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L'ipersensibilità alla 6-mercaptopurina deve allertare il medico di una probabile ipersensibilità all'Azatioprina.

L'immunizzazione che utilizza vaccini vivi ha la potenzialità di causare infezioni negli ospiti immunocompromessi. Pertanto, non è raccomandata l'immunizzazione con vaccini vivi fino ad almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento con Azatioprina (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di ribavirina ed azatioprina è sconsigliata. La ribavirina può ridurre l'efficacia ed aumentare la tossicità di azatioprina (vedere paragrafo 4.5).

L'uso di azatioprina presenta rischi potenziali. Deve essere prescritta solo se il paziente può essere adeguatamente controllato per gli effetti tossici durante tutta la durata della terapia.

Particolare attenzione deve essere prestata nel monitorare la risposta ematologica e nel ridurre la dose di mantenimento al minimo richiesto per la risposta clinica.

Durante le prime otto settimane di terapia si devono eseguire esami emocromocitometrici, inclusa la conta delle piastrine, almeno settimanalmente o più frequentemente se vengono utilizzate alte dosi o in presenza di gravi alterazioni della funzionalità renale e/o epatica.

La frequenza degli esami emocromocitometrici può essere ridotta nel prosieguo della terapia, ma si suggerisce di effettuarli mensilmente o almeno ad intervalli di non più di 3 mesi.

Ai primi segni di riduzione anomala della conta ematica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente, in quanto i leucociti e le piastrine possono continuare a ridursi dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti a cui viene somministrata azatioprina devono essere istruiti a riferire immediatamente al proprio medico curante qualsiasi evidenza di infezioni, facilità all'evenienza di emorragie o ematomi inattesi o altre manifestazioni che possano essere legate a depressione midollare. La soppressione midollare è reversibile se azatioprina viene sospesa abbastanza precocemente.

Azatioprina è epatotossica e si devono monitorare routinariamente i test di funzionalità epatica. Un monitoraggio più frequente può essere consigliabile in quei pazienti con malattie epatiche preesistenti o che ricevono terapie potenzialmente epatotossiche.

Il paziente deve essere istruito ad interrompere l'azatioprina immediatamente se compare ittero.

Esistono individui con deficienza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) che possono essere particolarmente sensibili all'effetto mielosoppressivo dell'azatioprina e inclini a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con l'azatioprina. Questo problema può essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea con medicinali che inibiscono il TPMT, quali l'olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina. In individui trattati con 6-mercaptopurina (il metabolita attivo di azatioprina) in combinazione con altri agenti citotossici, è stata anche riportata una possibile associazione tra una diminuita attività del TPMT e leucemie e mielodisplasie secondarie (vedere paragrafo 4.8). Alcuni laboratori effettuano test per la deficienza di TPMT, sebbene tali test non abbiano dimostrato di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicità grave. Pertanto, l'attento monitoraggio della conta ematica è sempre necessario.

Può essere necessario ridurre la dose di azatioprina quando questo medicinale è associato ad altri medicinali per i quali la tossicità primaria o secondaria sia la mielosoppressione (vedere paragrafo 4.5Agenti citostatici/mielosoppressivi).

I pazienti che pensano di aver avuto in passato una reazione da ipersensibilità alla 6-mercaptopurina non devono usare il suo profarmaco azatioprina e viceversa a meno che il paziente non abbia confermato con test allergologici l'ipersensibile al medicinale responsabile e abbia avuto risultati negativi per l'altro.

Si consiglia cautela durante la somministrazione di azatioprina in pazienti con danno renale e/o epatico. In questi pazienti si deve prendere in considerazione la riduzione della dose iniziale e si deve monitorare attentamente la risposta ematologica (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 5.2).

Esperienze limitate suggeriscono che l'azatioprina non dia benefici ai pazienti con deficienza di ipoxantina guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesh-Nyhan). Pertanto, considerate le anomalie del metabolismo in tali pazienti, non è prudente raccomandare la somministrazione di azatioprina in questi pazienti.

Sono state osservate anomalie cromosomiche in pazienti maschi e femmine trattati con azatioprina. È difficile stabilire il ruolo dell'azatioprina nello sviluppo di tali anomalie.

Sono state osservate anomalie cromosomiche, che scompaiono col tempo, nei linfociti della prole di pazienti trattati con azatioprina. Tranne che in casi estremamente rari, nessuna evidente anomalia fisica è stata osservata nella prole di pazienti trattati con azatioprina (vedere paragrafo 4.6).

Azatioprina e luce ultravioletta a onde lunghe hanno mostrato un effetto clastogeno sinergico nei pazienti trattati con azatioprina per alcuni disturbi.

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva, fra cui azatioprina, hanno un rischio aumentato di sviluppare disordini linfoproliferativi e altre malignità, in particolare tumori della pelle (melanoma e non-melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumori della cervice uterina in situ. L'aumentato del rischio sembra essere correlato al grado ed alla durata dell'immunosoppressione. È stato segnalato che la sospensione dell'immunosoppressione può favorire la regressione parziale dei disordini linfoproliferativi.

Di conseguenza si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiopurine), poiché potrebbe causare disordini linfoproliferativi, alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di immunosoppressori multipli aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi associate al virus di Epstein-Barr (EBV).

I pazienti in trattamento con più agenti immunosoppressivi possono essere a rischio di una sovra-immunosoppressione; pertanto, tale terapia deve essere mantenuta al più basso livello efficace.

Poiché in tali pazienti è usuale l'incremento del rischio di tumori cutanei, si deve limitare l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta, e i pazienti devono indossare un abbigliamento protettivo e utilizzare creme solari ad elevato fattore di protezione.

Sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T quando azatioprina è stata utilizzata da sola o in combinazione ad agenti anti-TNF o altri immunosoppressori. Sebbene la maggior parte dei casi segnalati riguardi la popolazione con malattie infiammatorie croniche dell'intestino (IBD), sono stati segnalati casi al di fuori di questo tipo di popolazione (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è un disturbo noto potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare con la malattia infiammatoria intestinale (IBD) e la somministrazione di azatioprina potrebbe aumentare la suscettibilità allo sviluppo di questa patologia. In caso di MAS, certa o sospetta la valutazione e il trattamento del paziente devono iniziare il prima possibile e la terapia con azatioprina deve essere sospesa. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi d'infezione, ad esempio da EBV e citomegalovirus (CMV), in quanto sono noti fattori scatenanti della MAS.

Infezione da Virus della Varicella Zoster (vedere paragrafo 4.8)

L'infezione da virus della varicella zoster (VZV; varicella e herpes zoster) può divenire grave durante la somministrazione di immunosoppressivi. Deve essere posta attenzione in particolare con riferimento a quanto segue:

prima di iniziare la somministrazione di immunosoppressivi, il medico deve verificare se il paziente ha una anamnesi positiva per infezione da VZV. Un test sierologico può essere utile per determinare precedenti esposizioni. I pazienti che non hanno precedenti di esposizione devono evitare il contatto con individui che hanno la varicella o l'herpes zoster.

Se il paziente è esposto al VZV, deve essere posta particolare attenzione per evitare che i pazienti sviluppino varicella o herpes zoster, e può essere presa in considerazione una immunizzazione passiva con immunoglobuline della varicella-zoster (VZIG).

Se il paziente è infettato con VZV, devono essere prese appropriate misure, che possono includere terapia antivirale e terapie di supporto.

I pazienti trattati con 6-mercaptopurina da sola o in combinazione con altri agenti immunosoppressori, come i corticosteroidi, hanno mostrato una maggiore sensibilità a infezioni virali, micotiche e batteriche, compresa infezione severa o atipica e riattivazione virale. La malattia infettiva e le complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti rispetto a quelli non trattati.

Prima di iniziare il trattamento dovrebbero essere tenute in considerazione precedenti esposizioni o infezioni da virus varicella zoster. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, se necessaria. Valutare l'opportunità di eseguire test sierologici per l'epatite B prima di iniziare il trattamento. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, nei casi confermati positivi dai test sierologici. Nei pazienti che ricevono 6-mercaptopurina per l'ALL sono stati segnalati casi di sepsi neutropenica.

I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da 6-mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, con le dosi convenzionali della terapia con tiopurine. Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.2).

La frequenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilità etnica del 10% circa nelle persone originarie dell'Asia orientale, del 4% negli ispanici, dello 0,2% negli europei e dello 0% negli africani. In ogni caso, è necessario l'attento monitoraggio dell'emocromo.

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), una infezione opportunistica causata dal virus JC, è stata segnalata in pazienti che hanno ricevuto azatioprina assieme ad altri agenti immunosoppressivi. La terapia immunosoppressiva deve essere interrotta ai primi segni o sintomi indicativi di LMP e deve essere effettuata una attenta valutazione per definire una diagnosi (vedere paragrafo 4.8).

I portatori dell'epatite B (definiti come pazienti positivi per gli antigeni di superficie dell'epatite B [HBsAg] per più di sei mesi), o pazienti con documentata precedente infezione da virus dell'epatite B (HBV), che ricevono farmaci immunosoppressori sono a rischio di riattivazione della replicazione dell'HBV, con aumenti asintomatici dei livelli sierici di HBV DNA e ALT. Possono essere prese in considerazione le linee guida locali, che includano la terapia profilattica con agenti orali anti-HBV.

È necessaria particolare attenzione quando azatioprina è somministrata in concomitanza ad agenti bloccanti neuromuscolari come ad esempio atracurio, rocuronio, cisatracurio o suxametonio (noto anche come succinilcolina) (vedere paragrafo 4.5). L'anestesista deve controllare se ai pazienti sia stata somministrata azatioprina prima di un intervento chirurgico.

Lattosio:

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

La somministrazione di azatioprina con cibo può diminuire leggermente l'esposizione sistemica; tuttavia, è improbabile che questo possa avere rilevanza clinica (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, azatioprina può essere assunta con o senza cibo, ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte in quanto contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina e può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche della 6- mercaptopurina (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

L'attività immunosoppressiva diazatioprina potrebbe dar luogo ad una risposta atipica e potenzialmente negativa ai vaccini vivi. Pertanto, è raccomandato che tali pazienti non ricevano vaccini vivi fino ad almeno 3 mesi dopo la fine della terapia con azatioprina (vedere paragrafo 4.4)

È probabile una riduzione della risposta ai vaccini inattivati e una tale risposta è stata osservata al vaccino dell'epatite B in pazienti trattati con l'associazione azatioprina e corticosteroidi.Un limitato studio clinico ha mostrato che dosi terapeutiche standard di azatioprina non influenzano in modo negativo la risposta al vaccino pneumococcico polivalente, come valutato sulla base alla concentrazione media anticorpale specifica anti-capsulare.

La ribavirina inibisce l'enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), causando una più bassa produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. È stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di azatioprina e ribavirina; pertanto, la somministrazione concomitante non è consigliata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2).

Agenti citostatici/mielosoppressivi (vedere paragrafo 4.4)

La somministrazione concomitante di agenti citostatici, o medicinali che possono avere effetto mielosoppressivo, come la penicillamina, deve essere, ove possibile, evitata. Esistono segnalazioni contrastanti di interazioni cliniche, che comportano anomalie ematologiche gravi, tra azatioprina e co-trimossazolo.

Sono stati riportati casi che suggeriscono che la comparsa di anomalie ematologiche può essere dovuta alla concomitante somministrazione di azatioprina e ACE inibitori.

Vi sono indicazioni che cimetidina e indometacina possono avere effetto mielosoppressivo, che può essere incrementato dalla somministrazione concomitante di azatioprina.

In base ai dati clinici, altri inibitori della xantino-ossidasi, quali febuxostat, possono prolungare l'attività di azatioprina, causando eventualmente un aumento della soppressione del midollo osseo. La somministrazione concomitante non è raccomandata in quanto i dati sono insufficienti per determinare una adeguata riduzione della dose di azatioprina.

Vi sono evidenze in vitro e in vivo che derivati aminosalicilici (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT. Pertanto, può essere necessario considerare dosi più basse di azatioprina quando viene somministrata in concomitanza con derivati aminosalicilici (vedere anche paragrafo 4.4).

Il metotressato (20 mg/m² per via orale) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m² per via endovenosa) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 69 e 93% rispettivamente. Pertanto, quando l'azatioprina è somministrata in concomitanza ad alte dosi di metotrexato, la dose deve essere aggiustata per mantenere una idonea conta leucocitaria.

È stata osservata un'interazione tra azatioprina e infliximab. I pazienti che assumono azatioprina hanno manifestato aumenti transitori di livelli di 6-TGN (nucleotide a 6 tioguanina, un metabolita attivo di azatioprina) e una diminuzione della conta media dei leucociti nelle settimane iniziali a seguito dell'infusione di infliximab, che sono tornati ai livelli precedenti, dopo 3 mesi.

Vi è evidenza clinica che azatioprina antagonizza l'effetto di rilassanti muscolari non depolarizzanti. Dati sperimentali confermano che l'azatioprina inverte il blocco neuromuscolare prodotto dagli agenti non deoplarizzanti e hanno mostrato che azatioprina potenzia il blocco neuromuscolare prodotto da agenti depolarizzanti (vedere paragrafo 4.4).

È stata riportata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e dell'acenocumarolo, quando somministrati in concomitanza con azatioprina; pertanto, possono essere necessarie dosi più alte dell'anticoagulante. Si raccomanda di monitorare attentamente i test di coagulazione quando gli anticoagulanti sono somministrati in concomitanza ad azatioprina.

I dati sull'uso dell'Azatioprina in donne in gravidanza sono limitati.

È stato osservato il verificarsi di una notevole trasmissione transplacentare e transamniotica di azatioprina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto.

Studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Azatioprina non deve essere somministrata a pazienti che sono in gravidanza o stanno pianificando una gravidanza a breve senza una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, si devono consigliare adeguati metodi contraccettivi quando ad uno dei partner viene somministrata azatioprina.

A causa del potenziale genotossico dell'azatioprina (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile

dovrebbero utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con azatioprina

e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento.

Si raccomanda agli uomini di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non avere figli durante il

trattamento con azatioprina e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento.

Sono state dimostrate anomalie cromosomiche, che scompaiono con il tempo, nei linfociti della prole di pazienti trattati con azatioprina. Tranne in casi estremamente rari, nessuna evidente anomalia fisica è stata osservata nella prole di pazienti trattati con azatioprina.

Azatioprina e la luce ultravioletta a onde lunghe hanno mostrato un effetto clastogeno sinergico nei pazienti trattati con azatioprina per alcuni disturbi (vedere paragrafo 4.4).

In seguito all'esposizione della madre ad azatioprina, soprattutto in associazione a corticosteroidi, sono stati segnalati casi di nascite premature e di neonati sottopeso alla nascita. Si sono anche verificati casi di aborto spontaneo in seguito ad esposizione materna o paterna all'azatioprina.

Sono state segnalate leucopenia e/o trombocitopenia in una percentuale di neonati, alle cui madri era stata somministrata azatioprina nel corso della gravidanza.

Durante la gravidanza si consiglia di prestare maggiore attenzione al monitoraggio ematologico.

6-mercaptopurina è stata rilevata nel colostro e nel latte delle donne trattate con l'azatioprina. I dati disponibili evidenziano che i livelli escreti nel latte materno sono bassi. In base ai limitati dati disponibili, il rischio per i neonati/lattanti è improbabile, tuttavia non può essere escluso.

Si raccomanda alle donne che ricevono azatioprina di evitare l'allattamento a meno che i benefici non superino i potenziali rischi.

Se si decide comunque di allattare, poiché 6-mercaptopurina è un potente immunosoppressore, il neonato allattato deve essere attentamente monitorato per segni di immunosoppressione, leucopenia, trombocitopenia, epatotossicità, pancreatite e altri sintomi di esposizione alla 6-mercaptopurina.

L'effetto specifico della terapia con azatioprina sulla fertilità umana non è noto

Non esistono dati sugli effetti della Azatioprina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Un effetto negativo su tali attività non può essere predetto dalla farmacologia di azatioprina.

Non esiste una documentazione clinica recente che possa essere usata per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a secondo dell'indicazione.

Le reazioni avverse più importanti includono depressione del midollo osseo, che si manifesta più frequentemente come leucopenia, trombocitopenia o anemia; infezioni virali, fungine e batteriche; danno al fegato pericoloso per la vita; ipersensibilità, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000).

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

I pazienti in trattamento con azatioprina, da sola o in associazione con altri farmaci immunosoppressori, in particolare corticosteroidi, hanno mostrato una aumentata suscettibilità ad infezioni virali, fungine e batteriche, incluse infezioni gravi o atipiche con varicella herpes zoster, epatite B ed altri agenti infettivi (vedere anche paragrafo 4.4).

Vi sono state rare segnalazioni di leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (alcune in associazione con anomalie cromosomiche).

L'azatioprina può essere associata a depressione midollare, generalmente reversibile, dose-correlata, più frequentemente in forma di leucopenia, ma anche a volte di anemia e trombocitopenia, e raramente di agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. Questo avviene in particolare nei pazienti predisposti alla mielotossicità, quali i pazienti con deficienza di TPMT e con insufficienza renale o epatica, pazienti in trattamento con allopurinolo che non riducono la dose di azatioprina.

La terapia con azatioprina è stata associata ad un aumento, reversibile e dose-correlato, del volume corpuscolare medio e della concentrazione emoglobinica dei globuli rossi. Sono state osservate alterazioni megaloblastiche a carico del midollo osseo, ma sono rare l'anemia megaloblastica grave o l'ipoplasia della serie eritroide.

Sono state descritte occasionalmente, a seguito di somministrazione di azatioprina, varie sindromi cliniche, che sembrano essere reazioni idiosincratiche di ipersensibilità. Le manifestazioni cliniche comprendono malessere generale, capogiri, nausea, vomito, diarrea, febbre, brividi, esantema, eruzione cutanea, eritema nodoso, vasculite, mialgie, artralgie, ipotensione, alterazioni della funzionalità renale, alterazioni della funzionalità epatica e colestasi (vedere Patologie epatobiliari).

In molti casi la ripresa del trattamento con azatioprina ha confermato l'associazione con il farmaco.

La sospensione immediata del trattamento con azatioprina e l'istituzione di un appropriato supporto circolatorio hanno portato alla risoluzione nella maggioranza dei casi.

Altre gravi patologie concomitanti hanno contribuito a casi di decesso molto rari.

A seguito di reazioni di ipersensibilità ad azatioprina, si deve attentamente considerare, sulla base della valutazione del singolo individuo, la necessità di continuare la somministrazione di azatioprina.

Alcuni pazienti hanno manifestato nausea dopo l'inizio della terapia con azatioprina. Questa sembra diminuire se le compresse sono assunte dopo i pasti.

Tuttavia, la somministrazione delle compresse di azatioprina dopo i pasti può ridurre l'assorbimento orale, pertanto deve essere considerato il monitoraggio dell'efficacia terapeutica dopo questo tipo di somministrazione (vedere paragrafo 4.2, 4.5 e 5.2).

Complicanze gravi, quali colite, diverticolite e perforazione intestinale, sono state descritte in pazienti trapiantati in trattamento immunosoppressivo. Tuttavia, l'eziologia non è chiaramente stabilita e potrebbero essere implicati gli alti dosaggi dei cortisonici. In pazienti trattati con azatioprina per malattie infiammatorie dell'intestino è comparsa diarrea grave, recidivante alla ripresa del trattamento. Si deve tener conto, nel trattare questi pazienti, della possibilità che la esacerbazione dei sintomi possa essere correlata al medicinale.

È stata osservata pancreatite in una bassa percentuale di pazienti in terapia con azatioprina, in particolare in quelli sottoposti a trapianto renale o nei soggetti affetti da malattie infiammatorie intestinali.

Sono state osservate occasionalmente in associazione al trattamento con azatioprina colestasi e deterioramento della funzionalità epatica, generalmente reversibili con la sospensione della terapia. Tali eventi possono essere associati ai sintomi di reazione di ipersensibilità (vedere Disturbi del sistema immunitario).

In pazienti sottoposti a trapianto sono stati decritti casi rari, ma pericolosi per la vita, di danno epatico associato principalmente a somministrazione cronica di azatioprina. I referti istologici comprendono dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, malattia veno-occlusiva e iperplasia nodulare rigenerativa. In alcuni casi la sospensione dell'azatioprina ha comportato un miglioramento, temporaneo o permanente, del dato istologico e dei sintomi.

È stata descritta perdita di capelli in un certo numero di pazienti in trattamento con azatioprina in associazione ad altri agenti immunosoppressivi. In molti casi tale condizione si è risolta spontaneamente nonostante la continuazione della terapia.

È attesa che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano le stesse degli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

I principali segni del sovradosaggio sono infezioni opportunistiche, ulcerazioni della gola, lividi e sanguinamento, e sono conseguenti alla depressione midollare che dovrebbe essere massima dopo 9-14 giorni. Questi segni sono più probabili nel caso di sovradosaggio cronico, piuttosto che a seguito di un unico caso di sovradosaggio. È stato descritto un caso di un paziente che ha ingerito una singola dose di 7,5 g di Azatioprina.

Gli effetti tossici immediati di tale sovradosaggio sono stati nausea, vomito e diarrea, seguiti da leucopenia e anomalie della funzionalità epatica moderate. La guarigione si verificò senza eventi significativi.

Poiché non esistono antidoti specifici, la conta ematica deve essere attentamente monitorata e devono essere istituite, se necessario, le misure generali di supporto, assieme ad appropriate trasfusioni di sangue. Misure attive (quale l'utilizzo di carbone attivato) possono essere non efficaci nel caso di sovradosaggio di azatioprina, a meno che la procedura possa essere intrapresa entro 60 minuti dall'ingestione.

Ulteriori trattamenti devono essere clinicamente indicati o raccomandati dai centri nazionali antiveleni, se disponibili.

Il valore della dialisi in pazienti che hanno assunto un sovradosaggio di azatioprina non è noto, sebbene l'azatioprina sia parzialmente dializzabile.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Povidone K25

Silice colloidale diossido

Magnesio stearato

Iipromellosa

Cellulosa microcristallina

Macrogol stearato 400

Talco

Colorante:

Titanio diossido (E 171).