Perindopril E Amlodipina EG STADA

Perindopril + Amlodipina EG STADA è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell'ipertensione essenziale e/o della coronaropatia stabile, in pazienti già controllati con perindopril e amlodipina somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio.

Una compressa al giorno in dose singola da prendere preferibilmente al mattino e prima di un pasto.

La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale.

Se è richiesto un cambio di posologia, è possibile che la dose di Perindopril + Amlodipina EG STADA venga modificata o che debba essere presa in considerazione una titolazione individuale dei singoli principi attivi.

L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nell'anziano e nei pazienti con insufficienza renale. Pertanto, l'abituale follow-up medico includerà un frequente monitoraggio della creatinina e del potassio.

Perindopril e Amlodipina EG STADA può essere somministrato a pazienti con Cl_cr ≥ 60 ml/min, mentre non è adatto per pazienti con Cl_cr < 60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda di eseguire una titolazione individuale della dose con i singoli componenti.

Amlodipina usata a dosaggi analoghi in pazienti anziani e giovani è ugualmente ben tollerata. Nei pazienti anziani si raccomandano i dosaggi normalmente utilizzati, ma l'aumento del dosaggio deve avvenire con cautela. Modificazioni nelle concentrazioni plasmatiche dell'amlodipina non sono correlate al grado di danno renale. L'amlodipina non è dializzabile.

Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per pazienti con lieve o moderata compromissione epatica; pertanto la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela e deve partire dal dosaggio più basso (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per individuare la dose ottimale di inizio e la dose di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, i pazienti devono essere titolati individualmente usando una combinazione libera di amlodipina e perindopril. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica grave. Nei pazienti con compromissione epatica grave il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso che deve essere titolato gradualmente.

Perindopril e Amlodipina EG STADA non deve essere somministrato a bambini e adolescenti in quanto, in questi ultimi, non sono state accertate l'efficacia e la tollerabilità del perindopril e dell'amlodipina in associazione.

Per uso orale.

Tutte le controindicazioni relative a ciascun componente, come sopra elencato, si devono applicare anche all'associazione a dose fissa di amlodipina e perindopril.

Tutte le avvertenze relative a ciascun componente, come sotto elencato, si devono applicare anche all'associazione in dose fissa di amlodipina/perindopril.

Angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente riscontrato in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi Perindopril + Amlodipina EG STADA deve essere sospeso immediatamente e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato e continuato sino alla completa risoluzione dei sintomi. Nei casi in cui l'edema era limitato al volto e alle labbra, la condizione si è in genere risolta senza trattamento, benché gli antistaminici siano stati utili per dare sollievo ai sintomi.

L'angioedema associato a un edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare l'ostruzione delle vie aeree deve essere rapidamente adottata una terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretta sorveglianza medica fino a completa e prolungata risoluzione dei sintomi.

Pazienti con antecedente di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Raramente è stato segnalato angioedema intestinale nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si era verificato in precedenza angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L'angioedema è stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale o ecografia oppure intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell'ACE-inibitore. L'angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in trattamento con ACE-inibitori che presentano dolore addominale (vedere paragrafo 4.8).

La combinazione di perindopril e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell'aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere iniziata prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L'uso concomitante di ACE-inibitori e inibitori di NEP (ad es. racecadotril), inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell'iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

Raramente in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi con rischio di morte. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l'ACE inibitore prima di ogni aferesi.

In pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante (p.e. veleno di imenotteri) sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti tali reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente.

In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di antecedente danno renale.

Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria in caso di un unico rene funzionante in trattamento con ACE inibitori, vi è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore contribuente. In pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale, in caso di modifiche anche lievi dei livelli di creatinina sierica, può verificarsi una perdita della funzionalità renale.

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono alla terapia con farmaci antiipertensivi che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo farmaco non è raccomandato.

Il trattamento con ACE-inibitori non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con gli ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l'uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa. Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad es. in seguito a un trattamento diuretico, a un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o affetti da grave ipertensione renino-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica, la pressione arteriosa, la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con Perindopril e Amlodipina EG STADA.

Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare ad un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare.

Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata per infusione endovenosa una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%). Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo l'espansione del volume sanguigno.

Al pari degli altri ACE inibitori, il perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro, quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica.

Nei casi di danno renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) si consiglia una titolazione individuale della dose con i singoli componenti (vedere paragrafo 4.2).

Un regolare controllo del potassio e della creatinina sierici deve far parte della pratica medica corrente per pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.8).

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria in rene funzionalmente unico trattati con ACE inibitori è stato osservato un aumento dell'azotemia e della creatinina sierica, generalmente reversibile all'arresto del trattamento. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa, è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell'azotemia e della creatinina sierica, soprattutto quando perindopril è stato somministrato in concomitanza a un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente danno renale.

Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talvolta) al decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere l'ACE inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.8).

Gli ACE-inibitori provocano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri.

Al pari di altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti neri rispetto ai pazienti non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa nera.

In seguito alla somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Caratteristicamente questa tosse è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre la diagnosi differenziale di tosse.

In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, amlodipina/perindopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell'intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia.

In alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di potassio. Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. I fattori di rischio per la comparsa di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e concomitante uso di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o i pazienti che assumono altri farmaci associati ad un aumento del potassio plasmatico (es. eparina, co-trimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e soprattutto antagonisti dell'aldosterone o bloccanti del recettore dell'angiotensina. L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o di sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con compromissione della funzione renale, possono provocare un aumento significativo del potassio plasmatico. L'iperkaliemia può indurre gravi aritmie, qualche volta fatali. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori, e si devono monitorare il potassio sierico e la funzione renale. Se l'uso concomitante del perindopril e dei farmaci sopra menzionati è ritenuto appropriato, devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio plasmatico (vedere paragrafo 4.5).

In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, si deve tenere sotto stretto controllo la glicemia durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5).

La sicurezza e l'efficacia dell'amlodipina nelle crisi ipertensive non sono state accertate.

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con prudenza.

In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA) l'amlodipina è stata associata a un maggior numero di casi di edema polmonare rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

L'emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell'AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. L'amlodipina dovrebbe quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso ed usata con cautela sia all'inizio del trattamento che all'aumentare del dosaggio. Nei pazienti con compromissione epatica grave possono essere richiesti un graduale aggiustamento del dosaggio e un attento monitoraggio.

L'aumento del dosaggio deve essere effettuato con prudenza negli anziani (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

L'amlodipina può essere usata a dosaggi normali in tali pazienti. Il grado di compromissione renale non è correlato a variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. L'amlodipina non è dializzabile.

Tutte le avvertenze relative a ciascun componente, come sopra elencato, si devono applicare anche all'associazione in dose fissa di amlodipina e perindopril.

L'uso concomitante dell'associazione in dose fissa di amlodipina e perindopril con litio, diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio, oppure con dantrolene è sconsigliato (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

L'uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con perindopril si può sviluppare iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l'insorgenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come la ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (sulfametossazolo/sulfametossazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l'amiloride. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. L'associazione di perindopril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l'uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

Nei pazienti diabetici o con compromissione renale, rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e aumento della morbilità cardiovascolare e della mortalità.

I trattamenti extracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente come la dialisi o l'emofiltrazione con alcuni tipi di membrana ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, a causa dell'aumentato rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere paragrafo 4.3). Se tali trattamenti sono necessari, dovrebbe essere considerato l'utilizzo di un diverso tipo di membrana dialitica o una diversa classe di farmaci antipertensivi.

In pazienti diversi dai diabetici o da quelli con compromissione renale, rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare.

È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, la terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell'angiotensina è associata ad una più elevata frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) in confronto all'uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad es. associando un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti singolarmente con stretto monitoraggio della funzionalità renale, livelli di potassio e pressione sanguigna.

Rischio di un aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema).

Iperkaliemia (potenzialmente letale), in particolare in combinazione con insufficienza renale (effetto iperkaliemico additivo).

L'associazione di perindopril con i farmaci sopramenzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se, nonostante ciò, l'uso concomitante è indicato, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Per l'uso dello spironolattone nell'insufficienza cardiaca, fare riferimento a quanto riportato di seguito.

Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità (grave neurotossicità). Si sconsiglia l'associazione di perindopril e litio. In caso di reale necessità della combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell'effetto di abbassamento del glucosio ematico con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi maggiormente durante le prime settimane del trattamento in associazione e in pazienti con compromissione renale.

Pazienti che assumono diuretici, e specialmente quelli che presentano deplezione del volume e/o salina, possono presentare una eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l'inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con l'interruzione del diuretico, con l'aumento del volume o con l'assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril.

Nell'ipertensione arteriosa, quando la terapia diuretica iniziale può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l'ACE inibitore, nel qual caso un diuretico non risparmiatore di potassio può essere successivamente reintrodotto o l'ACE inibitore deve essere iniziato con un basso dosaggio e progressivamente aumentato.

Nell'insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l'ACE inibitore deve essere iniziato con un dosaggio molto basso, possibilmente dopo la riduzione del dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato.

In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE inibitore.

Con eplerenone o spironolattone a dosi tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori:

Nel trattamento dell'insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell'ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente in caso di non osservanza delle raccomandazioni prescrittive di questa associazione.

Prima di iniziare l'associazione, controllare l'assenza di iperkaliemia e compromissione renale.

Uno stretto monitoraggio della kaliemia e creatinemia è raccomandato una volta a settimana nel primo mese di trattamento e, successivamente una volta al mese.

Quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio anti-infiammatorio, gli inibitori selettivi della COX-2 e FANS non selettivi) può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antiipertensivo. L'uso concomitante di ACE-Inibitori e FANS può determinare un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, includendo una possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico, soprattutto nei pazienti con preesistente scarsa funzionalità renale. L'associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzione renale deve essere monitorata dopo l'inizio della terapia concomitante ed in seguito periodicamente.

Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l'efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori.

Sono state riferite reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore, compreso perindopril.

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all'ipertermia maligna e nel trattamento dell'ipertermia maligna.

Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, hypericum perforatum).

L'uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere necessari un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio.

Vi è un aumento del rischio di ipotensione nei pazienti trattati con claritromicina e con amlodipina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti quando amlodipina è co-somministrata con claritromicina.

Gli effetti antipertensivi dell'amlodipina si aggiungono a quelli di altri medicinali con proprietà antipertensive.

Vi è il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di co-somministrazione con amlodipina. Al fine di evitare fenomeni di tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in pazienti trattati con tacrolimus, richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e l'aggiustamento della dose di tacrolimus quando opportuno.

Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati dell'enzima CYP3A. Amlodipina è un debole inibitore di CYP3A. Quando gli inibitori di mTOR sono utilizzati in combinazione con amlodipina, può aumentare l'esposizione agli inibitori di mTOR.

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni ad eccezione dei pazienti con trapianto renale, in cui sono stati osservati aumenti variabili pre-dose (in media 0% - 40%) della concentrazione di ciclosporina. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina in pazienti con trapianto renale trattati con amlodipina, ed effettuare una riduzione della dose di ciclosporina, se necessario.

La co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Limitare la dose di simvastatina nei pazienti che assumono 20 mg di amlodipina al giorno.

In studi clinici di interazione l'amlodipina non ha mostrato influssi farmacocinetici su atorvastatina, digossina, warfarin.

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché può aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti, con un'accentuazione dell'effetto di riduzione della pressione arteriosa.

Incremento dell'effetto antiipertensivo. Controllare la pressione arteriosa e adattare la posologia dell'antipertensivo, se necessario.

La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare l'effetto ipotensivo del perindopril e dell'amlodipina. L'uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna e pertanto deve essere considerato con cautela.

Riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione idro/salina indotta dai corticosteroidi).

Aumento dell'effetto antipertensivo e del rischio di ipotensione ortostatica.

Può potenziare l'effetto antipertensivo dell'amlodipina.

Aumento dell'effetto antipertensivo e del rischio di ipotensione ortostatica.

Considerati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l'allattamento l'associazione a dose fissa di amlodipina e perindopril non è raccomandata durante il primo trimestre di gravidanza. Amlodipina/perindopril è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Amlodipina/perindopril non è raccomandato durante l'allattamento. Pertanto deve essere presa una decisione se interrompere l'allattamento o interrompere amlodipina/perindopril tenendo conto dell'importanza di questa terapia per la madre.

Non sono stati condotti studi relativamente agli effetti di perindopril/amlodipina sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. L'amlodipina può esercitare un'influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Se i pazienti accusano capogiri, mal di testa, affaticamento, stanchezza o nausea è possibile che la loro capacità di reazione sia compromessa. È richiesta cautela, soprattutto all'inizio del trattamento.

Le reazioni avverse più comunemente riportate con Perindopril + Amlodipina somministrati separatamente includono edema, sonnolenza, capogiri, cefalea (specialmente all'inizio del trattamento) disgeusia, parestesia, disturbi della vista (inclusa diplopia), tinnito, vertigini, palpitazioni, vampate, ipotensione (ed effetti correlati all'ipotensione), dispnea, tosse, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, abitudini intestinali alterate, diarrea, costipazione, prurito, rash cutaneo, esantema, gonfiore delle articolazioni (gonfiore alle caviglie), spasmi muscolari, affaticamento, astenia.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante gli studi clinici e/o l'uso post-marketing con perindopril o amlodipina somministrati separatamente e classificati secondo la classificazione MedDRA per classe di organi e in base alle seguenti classi di frequenza:

Molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). 

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non vi sono informazioni sul sovradosaggio di amlodipina/perindopril nell'uomo.

Per l'amlodipina, l'esperienza di un sovradosaggio intenzionale nell'uomo è limitata.

Sintomi: i dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.

Trattamento: l'ipotensione clinicamente significativa dovuta all'amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo incluso frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità, attenzione al volume fluido circolante e all'eliminazione dell'urina.

Un vasocostrittore può essere d'aiuto per la riattivazione del tono vascolare e della pressione arteriosa, fatto salvo che non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato di calcio per via endovenosa può essere utile per invertire gli effetti dell'inibizione del canale del calcio.

In alcuni casi può essere indicata la lavanda gastrica. In volontari sani l'uso di carbone attivo per 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg ha mostrato ridurre il ritmo di assorbimento dell'amlodipina.

Siccome l'amlodipina è altamente legata alle proteine, la dialisi non porterà probabilmente benefici.

Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio di perindopril negli esseri umani. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio si consiglia il trattamento con un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, deve essere anche preso in considerazione il trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dal circolo generale con l'emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L'impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

Confezione blister (Al/Al): 2 anni.

Flacone in HDPE: 2 anni.

Flacone in HDPE dopo la prima apertura: 3 mesi.

Confezione blister (Al/Al): conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale da luce e umidità.

Flacone in HDPE: non conservare a temperatura superiore a 30^°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale da luce e umidità.

Per quanto riguarda le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, fare riferimento al paragrafo 6.3.

Carbossimetilamido sodico (Tipo A)

Glicerolo dibeenato

Calcio fosfato dibasico

Trealosio diidrato

Cellulosa microcristallina

Ossido di magnesio leggero

Crospovidone

Magnesio stearato