Orladeyo

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. Deve essere evitato l'uso di berotralstat in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (classe di Child-Pugh B o C) (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di berotralstat nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Orladeyo è destinato all'uso orale. La capsula può essere assunta a qualsiasi ora del giorno, con il cibo (vedere paragrafo 5.2).

Ciclosporina, un inibitore della P-gp e della BCRP, ha aumentato la concentrazione massima (C_max) di berotralstat allo stato stazionario del 25% e l'AUC di berotralstat del 55%. L'esposizione a berotralstat può essere aumentata con la somministrazione concomitante di inibitori della P-gp e della BCRP, ma non è necessario alcun aggiustamento della dose. Si raccomanda uno stretto monitoraggio degli eventi avversi per l'uso concomitante con gli inibitori della P-gp e della BCRP.

Berotralstat è un substrato della P-gp e della BCRP. Gli induttori della P-gp e della BCRP (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni) possono ridurre la concentrazione plasmatica di berotralstat, riducendone l'efficacia. Non è raccomandato l'uso concomitante di induttori della P-gp con berotralstat.

Berotralstat è un inibitore moderato del CYP3A4 e ha aumentato la C_max e l'AUC di midazolam per via orale rispettivamente del 45% e del 124%, e la C_max e l'AUC di amlodipina rispettivamente del 45% e del 77%. La somministrazione concomitante può aumentare le concentrazioni di altri medicinali che sono substrati del CYP3A4. Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto per medicinali concomitanti metabolizzati principalmente dal CYP3A4, in particolare quelli con un basso indice terapeutico (ad es. ciclosporina, fentanil). Può essere necessario aggiustare la dose di questi medicinali (vedere paragrafo 5.2).

Berotralstat è un inibitore moderato del CYP2D6 e ha aumentato la C_max e l'AUC di destrometorfano rispettivamente del 196% e del 177%, e la C_max e l'AUC di desipramina rispettivamente del 64% e dell'87%. La somministrazione concomitante può aumentare l'esposizione di altri medicinali che sono substrati del CYP2D6. Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto per medicinali concomitanti metabolizzati principalmente dal CYP2D6, in particolare quelli con un basso indice terapeutico (ad esempio tioridazina, pimozide) o le cui informazioni relative alla prescrizione raccomandano un monitoraggio terapeutico (ad esempio antidepressivi triciclici). Può essere necessario aggiustare la dose di questi medicinali (vedere paragrafo 5.2).

Berotralstat è un inibitore debole del CYP2C9, aumentando la C_max e l'AUC di tolbutamide rispettivamente del 19% e del 73%. Non è raccomandato un aggiustamento della dose per l'uso concomitante di medicinali che sono principalmente metabolizzati dal CYP2C9 (ad es. tolbutamide) (vedere paragrafo 5.2).

L'effetto di berotralstat sulla conversione di desogestrel in etonogestrel (metabolita attivo) da parte del CYP2C9 è risultato trascurabile. Non è raccomandato un aggiustamento della dose per l'uso concomitante di desogestrel.

Berotralstat non è un inibitore del CYP2C19, dato che la C_max e l'AUC di omeprazolo erano aumentati rispettivamente soltanto del 21% e del 24%. Non è raccomandato un aggiustamento della dose per l'uso concomitante di medicinali che sono principalmente metabolizzati dal CYP2C19 (ad es. omeprazolo) (vedere paragrafo 5.2).

Berotralstat è un inibitore debole della P-gp e ha aumentato la C_max e l'AUC di digossina del substrato della P-gp rispettivamente del 58% e del 48%. Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto per medicinali concomitanti che sono substrati della P-gp, in particolare quelli con un basso indice terapeutico (ad esempio digossina) o le cui informazioni relative alla prescrizione raccomandano un monitoraggio terapeutico (ad esempio dabigatran). Può essere necessario aggiustare la dose di questi medicinali (vedere paragrafo 5.2).

In quanto inibitore moderato del CYP3A4, berotralstat può aumentare le concentrazioni di contraccettivi orali metabolizzati dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di berotralstat con desogestrel ha aumentato l'AUC di etonogestrel (metabolita attivo) del 58%, senza influire sulla C_max. L'effetto di berotralstat sulla conversione di desogestrel in etonogestrel da parte del CYP2C9 è risultato trascurabile. Non è raccomandato un aggiustamento della dose per l'uso concomitante di desogestrel.

^a Include gli eventi di cefalea, cefalea sinusale

^b Include gli eventi di dolore addominale, fastidio addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore, fastidio epigastrico, dolorabilità addominale

^c Include gli eventi di diarrea, feci molli, defecazioni frequenti

^d Aumenti dell'LFT, che in genere miglioravano con o senza interruzione di Berotralstat, sono stati osservati in alcuni pazienti, principalmente in soggetti che hanno interrotto la terapia con androgeni entro 14 giorni dall'inizio della terapia con Orladeyo. Deve essere evitata la brusca interruzione degli androgeni immediatamente prima di iniziare il trattamento con Orladeyo.

La sicurezza di Orladeyo è stata esaminata nell'ambito di studi clinici condotti su un sottogruppo di 28 pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni e di peso pari ad almeno 40 kg. Il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:

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