Nubeqa

Se una dose viene dimenticata, questa deve essere assunta non appena il paziente se lo ricorda, prima della successiva dose programmata. Il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per compensare la dose dimenticata.

Se un paziente manifesta una tossicità di Grado ≥ 3 o una reazione avversa intollerabile correlata a darolutamide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8), la somministrazione deve essere sospesa o la dose ridotta a 300 mg due volte al giorno fino al miglioramento dei sintomi. Il trattamento potrà quindi essere ripreso a una dose di 600 mg due volte al giorno.

Una riduzione della dose al di sotto di 300 mg non è raccomandata, perché l'efficacia non è stata stabilita.

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Per i pazienti con compromissione renale severa (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m²) ma non in emodialisi, la dose di inizio raccomandata è di 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose.

I dati disponibili sulla farmacocinetica di darolutamide nell'compromissione epatica moderata sono limitati.

Darolutamide non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa.

Per i pazienti con compromissione epatica moderata e severa (Classi Child-Pugh B e C), la dose iniziale raccomandata è di 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di darolutamide nella popolazione pediatrica.

NUBEQA è per uso orale.

Le compresse devono essere deglutite intere durante i pasti (vedere paragrafo 5.2.).

I dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati e Darolutamide non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa.

Poiché l'esposizione potrebbe essere aumentata, questi pazienti devono essere strettamente monitorati per controllare l'eventuale insorgenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi, compreso ictus, infarto miocardico, angina pectoris grave/instabile, posizionamento di bypass coronarico/periferico e compromissione cardiaca congestizia sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, la sicurezza di darolutamide in questi pazienti non è stata stabilita.

Qualora venisse prescritto NUBEQA, i pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa devono essere trattati per questa condizione secondo le linee guida stabilite.

In caso di anormalità nel test di funzionalità epatica, indicative di danno epatico idiosincrasico da farmaci, interrompere definitivamente il trattamento con darolutamide (vedere paragrafo 4.8).

L'uso di potenti induttori di CYP3A4 e P-gp durante il trattamento con darolutamide può diminuire la concentrazione plasmatica di darolutamide e non è, quindi, raccomandato se non in assenza di alternativa terapeutica. Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con ridotto potenziale di induzione di CYP3A4 o P-gp (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti dovrebbero essere monitorati per controllare l'eventuale insorgenza di reazioni avverse dei substrati BCRP, OATP1B1 e OATP1B3, in quanto la co-somministrazione con darolutamide può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi substrati.

La co-somministrazione con rosuvastatina dovrebbe essere evitata se non in assenza di alternativa terapeutica (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con anamnesi positiva per i fattori di rischio in grado d'indurre il prolungamento QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che potrebbero prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), i medici dovrebbero valutare il rapporto beneficio/rischio, inclusa la possibilità d'insorgenza della torsione di punta, prima di iniziare il trattamento con NUBEQA.

NUBEQA contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

La somministrazione ripetuta di rifampicina (600 mg), un potente induttore di CYP3A4 e di P-gp, con una dose singola di darolutamide (600 mg) durante i pasti ha determinato una diminuzione del 72% nell'esposizione media (AUC_0-72) e una diminuzione del 52% nella C_max di darolutamide.

Darolutamide è un substrato di CYP3A4, P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Non si prevede alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante in caso di somministrazione degli inibitori di CYP3A4, P-gp o BCRP. Darolutamide può essere somministrata in concomitanza con gli inibitori di CYP3A4, P-gp o BCRP. L'uso concomitante di darolutamide con un potente inibitore CYP3A4 e P-gp combinati aumenta l'esposizione di darolutamide che può incrementare il rischio di reazioni avverse a darolutamide. Si raccomanda di monitorare più frequentemente i pazienti per verificare la possibile comparsa di reazioni avverse a darolutamide e modificare la dose di darolutamide, se necessario.

La somministrazione di itraconazolo (200 mg due volte al giorno il giorno 1 e una volta al giorno nei 7 giorni successivi), un potente inibitore di CYP3A4, P-gp e BCRP, con una singola dose di darolutamide (600 mg il giorno 5 insieme al cibo) ha determinato un aumento di 1,7 volte dell'esposizione media (AUC_0-72) e un aumento di 1,4 volte della C_max di darolutamide.

Darolutamide è un substrato UGT1A9.

Non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti nel caso della somministrazione di un inibitore del UGT1A9.

Darolutamide può essere somministrata in concomitanza ad inibitori UGT1A9.

Un'analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato che la co-somministrazione di inibitori UGT1A9 con darolutamide causa un aumento di 1,2 volte l'esposizione (AUC_0-72) di darolutamide.

Nei pazienti con mHSPC, la somministrazione di darolutamide in associazione con docetaxel non ha determinato modifiche della farmacocinetica di darolutamide, clinicamente rilevanti(vedere paragrafo 5.1).

Darolutamide è un inibitore della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) e dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (Organic Anion Transporting Polypeptides, OATP) 1B1 e 1B3.

La co-somministrazione di rosuvastatina deve essere evitata se non in assenza di alternativa terapeutica. Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con minor potenziale di inibizione di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3.

La somministrazione di darolutamide (600 mg due volte al giorno per 5 giorni) prima della co-somministrazione di una singola dose di rosuvastatina (5 mg) durante i pasti ha determinato un aumento di circa 5 volte dell'esposizione media (AUC) e della C_max di rosuvastatina.

La co-somministrazione di darolutamide con altri substrati BCRP dovrebbe essere evitata quando possibile. La co-somministrazione di darolutamide può aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri substrati concomitanti di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 (ad esempio metotressato, sulfasalazina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina). Pertanto, si raccomanda di monitorare i pazienti per verificare la comparsa di eventuali reazioni avverse dei substrati di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3.

Inoltre, quando questi substrati sono co-somministrati con darolutamide occorre seguire le relative raccomandazioni riportate nelle rispettive informazioni di prodotto.

Non si prevede alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante in caso di somministrazione del substrato di P-gp. Darolutamide può essere somministrata in concomitanza con i substrati di P-gp (ad esempio digossina, verapamil o nifedipina). La co-somministrazione di darolutamide assieme al substrato sensibile di P-gp dabigatran etexilato non ha rivelato alcun aumento dell'esposizione (AUC e C_max) di dabigatran.

Darolutamide è un debole induttore di CYP3A4.

Non si prevede alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante in caso di somministrazione dei substrati di CYP. Darolutamide può essere somministrata in concomitanza con i substrati di CYP (ad es. warfarin, L-tirossina e omeprazolo).

La somministrazione di darolutamide (600 mg due volte al giorno per 9 giorni), prima della co-somministrazione di una singola dose del substrato sensibile di CYP3A4 midazolam (1 mg) durante i pasti, ha diminuito l'esposizione media (AUC) e la C_max di midazolam rispettivamente del 29% e del 32%.

Darolutamide non ha inibito il metabolismo di substrati CYP selezionati in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Nei pazienti con mHSPC, la somministrazione di darolutamide in associazione con docetaxel, non ha determinato modifiche della farmacocinetica di docetaxel, clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.1).

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica potrebbe prolungare l'intervallo QT, l'uso concomitante con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o i medicinali in grado d'indurre la torsione di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina e antipsicotici (ad esempio aloperidolo) deve essere attentamente valutato.

Non sono disponibili nell'uomo dati relativi all'effetto di darolutamide sulla fertilità.

Sulla base degli studi sugli animali, NUBEQA può compromettere la fertilità nei maschi con potenziale riproduttivo (vedere paragrafo 5.3).

^c Comprende insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza cardiaca cronica, insufficienza cardiaca congestizia, shock cardiogenico.

^d Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eritema, dermatite.

^e Include stanchezza e astenia, letargia e malessere.

^f Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.03. L'incidenza si basa sui valori segnalati come esami di laboratorio anormali.

Tabella 2: Reazioni avverse segnalate in pazienti con mHSPC trattati con darolutamide in associazione con docetaxel nello studio ARASENS^{a, b}

^a La durata mediana dell'esposizione era di 41,0 mesi (intervallo: 0,1-56,5 mesi) nei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, e di 16,7 mesi (intervallo: 0,3-55,8 mesi) nei pazienti trattati con placebo+docetaxel.

^b L'incidenza delle reazioni avverse può non essere ascrivibile al solo trattamento con darolutamide, ma può comprendere anche il contributo di altri medicinali usati in associazione.

^c Comprende ipertensione, pressione arteriosa aumentata, emergenza ipertensiva.

^d Include eruzione cutanea, eruzione da farmaci, esantema eritematoso, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, eritema, dermatite.

^e L'incidenza è risultata più elevata nel corso dei primi 6 mesi di trattamento.

^f Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.03. L'incidenza si basa sui valori segnalati come esami di laboratorio anormali.

Con il trattamento con darolutamide, sono stati segnalati casi di danni epatici idiosincrasici indotti da farmaci con aumenti di grado 3 e 4 di alanina aminotransferasi (ALT) e/o di aspartato aminotransferasi (AST) ≥ 5 e ≥ 20 volte il limite superiore della norma (ULN), inclusa transaminasi aumentata con un incremento simultaneo della bilirubina totale a ≥ 2 x ULN. Il tempo di insorgenza variava da 1 mese a 12 mesi dall'inizio del trattamento con darolutamide. In molti casi gli aumenti di ALT e di AST erano reversibili a seguito della interruzione di darolutamide. Per specifiche raccomandazioni, vedere il paragrafo 4.4.

Stanchezza/stato di astenia sono stati segnalati nel 15,8% dei pazienti trattati con darolutamide e nell'11,4% dei pazienti trattati con placebo. Tossicità di grado più elevato 3 sono stati segnalati nello 0,6% dei pazienti trattati con darolutamide e nell'1,1% dei pazienti trattati con placebo. La stanchezza (senza includere astenia, letargia o malessere) si è verificata nella maggior parte dei pazienti (12,1% dei pazienti trattati con darolutamide e 8,7% dei pazienti trattati con placebo).

Le fratture si sono verificate nel 4,2% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 3,6% dei pazienti trattati con placebo.

La cardiopatia ischemica si è verificata nel 3,2% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 2,5% dei pazienti trattati con placebo. Eventi avversi di grado 5 si sono verificati nello 0,3% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0,2% di pazienti trattati con placebo. L'insufficienza cardiaca si è verificata nell'1,9% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo.

La diminuzione della conta dei neutrofili è stata segnalata come alterazione degli esami di laboratorio nel 19,6% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 9,4% dei pazienti trattati con placebo. Il tempo mediano al nadir era di 256 giorni. Tali alterazioni nelle analisi di laboratorio si sono manifestate prevalentemente come grado 1 o 2. La diminuzione della conta dei neutrofili di grado 3 e 4 è stata segnalata rispettivamente nel 3,5% e nello 0,5% di pazienti. Solo un paziente ha interrotto darolutamide permanentemente a causa di neutropenia. La neutropenia era transitoria o reversibile (88% dei pazienti) e non era associata ad alcun segno o sintomo clinicamente rilevante.

L'aumento della bilirubina è stato segnalato come anomalia di laboratorio nel 16,4% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 6,9% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi erano prevalentemente di grado 1 o 2, non associati a segni o sintomi clinicamente rilevanti e reversibili dopo l'interruzione di darolutamide. L'aumento della bilirubina di grado 3 è stato segnalato nello 0,1% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0% dei pazienti trattati con placebo. Nel braccio trattato con darolutamide, il tempo medio di prima insorgenza dell'aumento della bilirubina era di 153 giorni e la durata media del primo episodio era di 182 giorni. A nessun paziente è stato sospeso il trattamento a causa dell'aumento della bilirubina.

L'aumento di AST è stato segnalato come anomalia di laboratorio nel 22,5% dei pazienti trattati con darolutamide e nel 13,6% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi erano prevalentemente di grado 1 o 2, non associati a segni o sintomi clinicamente rilevanti e reversibili dopo l'interruzione di darolutamide. L'aumento di AST di grado 3 è stato segnalato nello 0,5% dei pazienti trattati con darolutamide e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo. Nel braccio trattato con darolutamide, il tempo medio di prima insorgenza dell'aumento di AST era di 258 giorni e la durata media del primo episodio era di 118 giorni. A nessun paziente è stato sospeso il trattamento a causa dell'aumento di AST.

Nello studio ARASENS, è stata segnalata ipertensione nel 13,8% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel e nel 9,4% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel.

Ipertensione di grado 3 è stata segnalata nel 6,4% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. Un paziente ha manifestato ipertensione di grado 4 in ciascun braccio del trattamento.

Nel braccio trattato con darolutamide+docetaxel, è stato segnalato un caso di ipertensione di grado 5 con arteriosclerosi di grado 5. Il paziente in questione era fumatore e presentava da lungo tempo un'anamnesi di ipertensione e l'evento si era verificato più di 3 anni dopo l'inizio del trattamento con darolutamide. In entrambi i bracci di trattamento, i casi di ipertensione sono stati segnalati più comunemente in pazienti senza una storia pregressa di ipertensione.

Fratture si sono verificate nel 7,5% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel e nel 5,1% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel.

Bilirubina aumentata è stata segnalata come esame di laboratorio anormale nel 19,6% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel e nel 10,0% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel.

L'intensità degli eventi avversi era prevalentemente di grado 1 o 2. Bilirubina aumentata di grado 3 e grado 4 è stata segnalata nello 0,5% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, e nello 0,3% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel.

Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata è stata segnalata come esame di laboratorio anormale nel 42,3% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, e nel 38,0% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata è stata segnalata come esame di laboratorio anormale nel 43,9% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, e nel 39,3% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. L'intensità degli aumenti di ALT e AST era prevalentemente di grado 1. ALT aumentata di grado 3 e grado 4 è stata segnalata nel 3,7% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, e nel 3,0% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel. AST aumentata di grado 3 e grado 4 è stata segnalata nel 3,6% dei pazienti trattati con darolutamide+docetaxel, e nel 2,3% dei pazienti trattati con placebo+docetaxel.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.