Neupro - Cerotti

Neupro è indicato per il trattamento sintomatico della sindrome delle gambe senza riposo idiopatica da moderata a grave negli adulti.

Neupro è indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica, in fase iniziale come monoterapia (cioè senza levodopa) o in combinazione con levodopa, ovvero nel corso della malattia, incluse le fasi tardive, quando l'efficacia della levodopa si riduce o diventa discontinua e compaiono fluttuazioni dell'effetto terapeutico (effetto fine dose o fenomeni “on/off“).

Neupro viene applicato una volta al giorno. Il cerotto deve essere applicato ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Il cerotto rimane a contatto con la cute per 24 ore e viene successivamente sostituito da un cerotto nuovo, posizionato in un diverso sito di applicazione.

Se il paziente dimentica di applicare il cerotto all'ora consueta o se il cerotto si stacca, un altro cerotto deve essere applicato per il resto della giornata.

Le raccomandazioni di dosaggio si riferiscono alla dose nominale.

Si deve iniziare con una dose singola giornaliera di 1 mg/24 h. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata settimanalmente con incrementi di 1 mg/24 h fino ad un massimo di 3 mg/24 h. La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata ogni sei mesi.

Posologia in pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale:

Una singola dose di 2 mg/24 h deve essere iniziata e aumentata settimanalmente di 2 mg/24 h fino al raggiungimento della dose efficace, fino ad un massimo di 8 mg/24 h. In alcuni pazienti la somministrazione di 4 mg/24 h può corrispondere alla dose efficace. Nella maggior parte dei pazienti la dose efficace viene raggiunta entro 3 o 4 settimane, con dosi di 6 mg/24 h o 8 mg/24 h, rispettivamente.

La dose massima è di 8 mg/24 h.

Posologia in pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata con presenza di fluttuazioni:

Una singola dose di 4 mg/24 h deve essere iniziata e aumentata settimanalmente di 2 mg/24 h fino al raggiungimento della dose efficace, fino ad un massimo di 16 mg/24 h.

In alcuni pazienti la somministrazione di 4 mg/24 h o 6 mg/24 h può corrispondere alla dose efficace. Nella maggior parte dei pazienti la dose efficace viene raggiunta entro 3 – 7 settimane, con dosi di 8 mg/24 h, fino ad un massimo di 16 mg/24 h.

Per dosi superiori a 8 mg/24 h, è possibile utilizzare cerotti multipli per ottenere la dose finale: ad es. si possono ottenere 10 mg/24 h combinando un cerotto da 6 mg/24 h e un cerotto da 4 mg/24 h.

Neupro deve essere interrotto gradualmente. La dose giornaliera deve essere ridotta di 1 mg/24 h per volta, possibilmente a giorni alterni, fino alla sospensione completa di Neupro (vedere paragrafo 4.4). Seguendo questa procedura, non sono stati osservati fenomeni di rebound (peggioramento dei sintomi con intensità superiore a quella iniziale in seguito alla sospensione del trattamento).

Neupro deve essere interrotto gradualmente. La dose giornaliera deve essere ridotta di 2 mg/24 h per volta, possibilmente a giorni alterni, fino alla completa sospensione di Neupro (vedere paragrafo 4.4).

Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Si consiglia cautela nel trattare pazienti con compromissione epatica grave, poichè ciò può determinare una clearance inferiore di Rotigotina. Rotigotina non è stata valutata in questo gruppo di pazienti. Una riduzione della dose può rendersi necessaria in caso di peggioramento della funzionalità epatica.

Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave, compresi i soggetti sottoposti a dialisi. In caso di peggioramento acuto della funzionalità renale si possono verificare accumuli non attesi di rotigotina (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di rotigotina nella popolazione pediatrica non è stata ancora stabilita.

I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sull'uso di rotigotina nei bambini affetti dalla sindrome delle gambe senza riposo.

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Neupro nella popolazione pediatrica nella malattia di Parkinson.

Il cerotto deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta, intatta e sana, in corrispondenza di addome, cosce, anche, fianchi, spalle o braccia. La riapplicazione nello stesso sito deve essere evitata per 14 giorni. Neupro non deve essere collocato sulla cute arrossata, irritata o danneggiata (vedere paragrafo 4.4).

Impiego e manipolazione:

Ciascun cerotto è confezionato in bustina e deve essere applicato immediatamente dopo l'apertura della bustina stessa. Staccare una metà dello strato protettivo e applicare la parte adesiva sulla cute, premendola con decisione sulla cute. Quindi, piegare il cerotto all'indietro e staccare l'altra metà dello strato protettivo. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto. Premere con decisione il cerotto sulla cute con il palmo della mano per almeno 20-30 secondi, in modo che possa aderire bene.

Se un cerotto dovesse staccarsi, un nuovo cerotto deve essere applicato per il tempo che resta dell'intervallo di somministrazione di 24 ore.

Il cerotto non deve essere tagliato in pezzi.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Esami di risonanza magnetica per immagini o cardioversione (vedere paragrafo 4.4).

Se un paziente affetto da malattia di Parkinson non rispondesse adeguatamente al trattamento con Rotigotina, il passaggio ad un altro agonista della dopamina potrebbe fornire benefici aggiuntivi (vedere paragrafo 5.1).

Lo strato di supporto di Neupro contiene alluminio. Per evitare scottature della cute, Neupro deve essere rimosso se il paziente deve sottoporsi ad un esame di risonanza magnetica per immagini (RMI) o a cardioversione.

È noto che gli agonisti della dopamina alterano la regolazione sistemica della pressione arteriosa, con conseguente ipotensione posturale/ortostatica. Tali effetti sono stati osservati anche durante il trattamento con rotigotina ma l'incidenza era simile a quella riscontrata in pazienti trattati con placebo.

Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, soprattutto all'inizio del trattamento, per il rischio di ipotensione ortostatica generalmente associato alla terapia dopaminergica.

Negli studi clinici condotti con rotigotina è stata riscontrata sincope ma con una frequenza simile a quella osservata nei pazienti trattati con placebo.

Rotigotina è stata associata alla comparsa di sonnolenza e di episodi di insorgenza improvvisa di sonno. Sono stati descritti casi di insorgenza improvvisa di sonno durante le attività quotidiane, in alcuni casi senza alcun segno premonitore. È opportuno che il medico interroghi costantemente il paziente circa la presenza di sopore o sonnolenza, in quanto il paziente potrebbe non riconoscere questi sintomi senza una domanda specifica in merito. In questo caso, deve essere presa attentamente in considerazione la possibilità di una riduzione del dosaggio o dell'interruzione della terapia.

I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che, in pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa rotigotina, possono verificarsi sintomi comportamentali correlati al disturbo del controllo degli impulsi che comprendono gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo, abbuffate compulsive ed alimentazione incontrollata. Se si sviluppano tali sintomi, devono essere prese in considerazione la riduzione della dose/la sospensione graduale del trattamento.

Sintomi riconducibili a una sindrome maligna da neurolettici sono stati riportati nei casi di interruzione improvvisa di una terapia dopaminergica. Si raccomanda, pertanto, di interrompere gradualmente il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati riportati pensiero e comportamento anormale che possono consistere in una varietà di manifestazioni che includono: ideazione paranoide, delirio, allucinazioni, confusione, comportamento simil-psicotico, disorientamento, comportamento aggressivo, agitazione e stato confusionale acuto.

In alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati dell'ergot sono stati segnalati casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, versamento pleurico, ispessimento pleurico, pericardite e valvulopatia cardiaca. Tali complicanze possono regredire in seguito all'interruzione della terapia, ma non sempre si verifica una risoluzione completa.

Sebbene tali reazioni avverse vengano considerate correlate alla struttura ergolinica di questi composti, non è noto se altri agonisti della dopamina, non derivati dell'ergot, possano indurne la comparsa.

Non somministrare neurolettici come antiemetici ai pazienti trattati con agonisti della dopamina (vedere anche paragrafo 4.5).

Si raccomanda un monitoraggio oftalmologico a intervalli regolari, oppure in presenza di disturbi visivi.

Evitare di esporre l'area cutanea su cui è stato applicato il cerotto a fonti di calore quali luce solare eccessiva, cuscinetti termici e altre fonti di calore, quali la sauna o un bagno molto caldo.

Possono verificarsi reazioni cutanee, generalmente di intensità lieve o moderata, in corrispondenza del sito di applicazione. Si consiglia di variare giornalmente il sito di applicazione del cerotto (ad es. da destra a sinistra e dalla parte superiore del corpo alla parte inferiore). Evitare di riapplicare il cerotto nello stesso sito per 14 giorni. Se le reazioni in corrispondenza del sito di applicazione permangono per più giorni o sono persistenti, se peggiorano o se la reazione cutanea si estende oltre il sito di applicazione, è opportuno rivalutare il rapporto rischio/beneficio per quel determinato paziente.

In caso di rash cutaneo o irritazione provocati dal cerotto transdermico, evitare l'esposizione alla luce solare diretta fino alla guarigione della lesione cutanea poichè l'esposizione alla luce solare può comportare alterazioni del colore della pelle.

In caso di comparsa di una reazione cutanea generalizzata (ad es. rash allergico, compresi rash eritematosi, maculari, papulari o prurito) associata all'uso di Neupro, il trattamento con Neupro deve essere interrotto.

Negli studi clinici nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, dopo 6 mesi la frequenza specifica di edema periferico è risultata circa del 4% ed è rimasta tale durante l'intero periodo di osservazione di 36 mesi. Negli studi clinici condotti in pazienti affetti dalla sindrome delle gambe senza riposo è stato osservato edema periferico.

Neupro contiene sodio metabisolfito, un solfito che, in alcuni soggetti sensibili, può causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici ed episodi asmatici che mettono in pericolo di vita il paziente o episodi asmatici meno gravi.

L'incidenza di alcune reazioni avverse di tipo dopaminergico, come allucinazioni, discinesia ed edema periferico è generalmente più elevata quando rotigotina è somministrata in combinazione a L-dopa in pazienti affetti da malattia di Parkinson. Al momento della prescrizione di rotigotina, si dovrà tener conto di questi aspetti.

Si può verificare un fenomeno di peggioramento (augmentation). Il peggioramento comporta una insorgenza anticipata dei sintomi alla sera (o anche nel pomeriggio), esacerbazione dei sintomi e diffusione dei sintomi in altre parti del corpo. Secondo i dati emersi da due studi di follow up in aperto, della durata di un anno, i sintomi che rivelano un peggioramento, sia clinicamente rilevante che non rilevante, potrebbero raggiungere percentuali fino al 9,4%. Tuttavia, in base a due studi in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 6 mesi, un peggioramento clinicamente rilevante è stato osservato nell'1,5% dei pazienti trattati con rotigotina rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con placebo. In due studi di follow up in aperto, condotti durante i 12 mesi seguenti, la percentuale di peggioramento clinicamente rilevante è stata del 2,9%. Nessuno di questi pazienti ha interrotto la terapia a causa del peggioramento. In uno studio di trattamento in aperto della durata di 5 anni si è verificato un peggioramento nell'11,9% dei pazienti trattati con le dosi approvate per il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo (Restless Legs Syndrome, RLS) (1-3 mg/24h) e nel 5,1% è stato considerato clinicamente rilevante. In questo studio la maggior parte degli episodi di peggioramento si sono verificati durante il primo ed il secondo anno di trattamento. Inoltre in questo studio è stata usata anche una dose più alta pari a 4 mg/24 h, che non è approvata per il trattamento dell'RLS, e che ha portato a tassi più elevati di peggioramento.

Dal momento che rotigotina è un agonista della dopamina, si presume che gli antagonisti della dopamina, quali i neurolettici (ad es. fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni) o la metoclopramide possano ridurre l'efficacia del Neupro e, pertanto, la loro somministrazione contemporanea deve essere evitata. A causa dei possibili effetti additivi, deve essere usata prudenza nei pazienti che assumono sedativi o altri deprimenti del SNC (sistema nervoso centrale) (ad es. benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi) o alcol in combinazione con rotigotina.

La somministrazione contemporanea di L-dopa e carbidopa con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di rotigotina, e rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di L-dopa e carbidopa.

La somministrazione contemporanea di domperidone con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di rotigotina.

La somministrazione contemporanea di omeprazolo (inibitore del CYP2C19), a dosi di 40 mg al giorno, non ha avuto effetti sulla farmacocinetica e il metabolismo di rotigotina nei volontari sani.

Neupro può potenziare reazioni avverse dopaminergiche della L-dopa e può provocare e/o esacerbare discinesie preesistenti, come descritto per altri agonisti della dopamina.

La somministrazione contemporanea di rotigotina (3 mg/24 h) non ha modificato la farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali (0,03 mg etinilestradiolo, 0,15 mg levonorgestrel). Non sono state studiate interazioni con altre forme di contraccezione ormonale.

Durante il trattamento con Rotigotina le donne in età fertile devono ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo per la prevenzione di gravidanze.

Non esistono dati adeguati relativi all'uso di rotigotina nelle gestanti. Dagli studi condotti sugli animali non risultano effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, ma nei ratti e nei topi sono stati osservati effetti embriotossici in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. L'uso di rotigotina deve essere evitato durante la gravidanza.

Dal momento che rotigotina riduce la secrezione di prolattina nell'uomo, ci si attende un effetto inibitorio sulla lattazione. Gli studi condotti nel ratto hanno dimostrato che rotigotina e/o il/i suo/i metabolita/i vengono escreti nel latte materno. In assenza di dati nell'uomo, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Per le informazioni sugli studi di fertilità, vedere paragrafo 5.3.

Rotigotina può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti trattati con rotigotina, che presentano sonnolenza e/o episodi di attacco di sonno improvviso, non devono guidare e non devono dedicarsi ad attività (ad es. utilizzare macchinari) in cui l'alterato stato di vigilanza possa esporre loro stessi o altre persone al rischio di gravi incidenti o morte, fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.5).

In base all'analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo, comprendenti un totale di 748 pazienti trattati con Neupro e 214 pazienti trattati con placebo, nel 65,2% dei pazienti trattati con Neupro e nel 33,2% dei pazienti trattati con placebo si è manifestata almeno una reazione avversa.

All'inizio della terapia possono verificarsi reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali nausea e vomito. Esse sono generalmente di intensità lieve o moderata e transitorie, anche se il trattamento non viene interrotto.

Reazioni avverse segnalate in più del 10% dei pazienti trattati con Neupro sono nausea, reazioni in sede di applicazione, condizioni asteniche e cefalea.

Negli studi in cui la sede di applicazione è stata cambiata, come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel foglio illustrativo, il 34,2% dei 748 pazienti trattati con Neupro ha mostrato reazioni in sede di applicazione. La maggior parte di tali reazioni era di intensità lieve o moderata e limitata alla sede di applicazione, e ha portato all'interruzione del trattamento con Neupro nel 7,2% dei soggetti.

La tabella seguente riassume le reazioni avverse al farmaco riportate in tutti gli studi aggregati sopra menzionati condotti in pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo. All'interno delle classificazioni per sistemi ed organi, le reazioni avverse vengono elencate per frequenza (numero pazienti attesi di sviluppare la reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. 

^a Termine di Alto Livello

^b Osservati negli studi in aperto

^c Osservati nel post-marketing

Esperienza post-marketing: ad oggi l'esperienza post-marketing è conforme al profilo delle reazioni avverse osservate negli studi clinici.

Tasso d'interruzione

Il tasso d'interruzione è stato studiato in 3 studi clinici di durata fino a 3 anni. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento è stata del 25-38% durante il primo anno, del 10% nel secondo anno e dell'11% nel terzo anno.Una valutazione periodica dell'efficacia deve essere effettuata insieme alla valutazione della sicurezza che comprenda il fenomeno dell'augmentation.

In base all'analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo, comprendenti un totale di 1.307 pazienti trattati con Neupro e 607 pazienti trattati con placebo, nel 72,3% dei pazienti trattati con Neupro e nel 57,8% dei pazienti trattati con placebo si è manifestata almeno una reazione avversa.

All'inizio della terapia possono verificarsi reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali nausea e vomito. Esse sono generalmente di intensità lieve o moderata e transitorie, anche se il trattamento non viene interrotto.

Reazioni avverse segnalate in più del 10% dei pazienti trattati con il cerotto transdermico Neupro sono nausea, vomito, reazioni in sede di applicazione, sonnolenza, capogiro e cefalea.

Negli studi in cui la sede di applicazione è stata cambiata, come descritto nelle istruzioni fornite nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel foglio illustrativo, il 35,7% degli 830 pazienti trattati con il cerotto transdermico Neupro ha mostrato reazioni nella sede di applicazione. La maggior parte di tali reazioni era di intensità lieve o moderata e limitata alla sede di applicazione, e ha portato all'interruzione del trattamento con Neupro solo nel 4,3% di tutti i pazienti trattati.

La tabella seguente riassume le reazioni avverse al farmaco riportate in tutti gli studi aggregati sopra menzionati condotti in pazienti affetti da malattia di Parkinson. All'interno delle classificazioni per sistemi ed organi, le reazioni avverse vengono elencate per frequenza (numero pazienti attesi di sviluppare la reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. 

^a Termine di Alto Livello

^b Osservati negli studi in aperto

^c Osservati nel post-marketing

Esperienza post-marketing: ad oggi l'esperienza post-marketing è conforme al profilo delle reazioni avverse osservate negli studi clinici.

Rotigotina è stata associata a sonnolenza, comprendente un'eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di insorgenza improvvisa di sonno. In casi isolati, “l'insorgenza improvvisa di sonno“ si è verificata mentre il paziente era alla guida di un autoveicolo, con conseguenti incidenti stradali. Vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.7.

Gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo, abbuffate compulsive ed alimentazione incontrollata possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa rotigotina (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego“).

Eventi avversi di aumento del CPK sono stati osservati con rotigotina negli studi clinici condotti in Giappone. Questi si sono verificati nel 3,4% di soggetti giapponesi trattati con rotigotina rispetto all'1,9% trattati con placebo in studi in doppio cieco. La maggior parte degli eventi avversi di aumento del CPK, osservati in tutti gli studi in doppio cieco ed in aperto, si sono risolti e sono stati considerati di severità lieve. I livelli di CPK non sono stati misurati sistematicamente nelle altre popolazioni.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Le reazioni avverse più probabili sarebbero quelle legate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina e comprendono: nausea, vomito, ipotensione, movimenti involontari, allucinazioni, confusione, convulsioni e altri segni di stimolazione dopaminergica centrale.

Non sono noti antidoti per trattare il sovradosaggio da agonisti della dopamina. In caso di sospetto sovradosaggio, deve essere presa in considerazione la rimozione del(i) cerotto(i) in quanto dopo la rimozione del(i) cerotto(i) l'assorbimento del medicinale viene interrotto e la concentrazione plasmatica di Rotigotina si riduce rapidamente. Il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio, comprendente la valutazione della frequenza e del ritmo cardiaco e della pressione arteriosa.

Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure terapeutiche generali volte a mantenere stabili i segni vitali. La dialisi non è ritenuta utile, poichè rotigotina non è eliminata con la dialisi.

Se è necessario interrompere rotigotina, questo deve essere fatto gradualmente per prevenire la sindrome neurolettica maligna.

2 anni.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.