Micofenolato Mofetile Sandoz

Micofenolato Mofetile Sandoz è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto da trapianto nei pazienti che ricevono un trapianto renale, cardiaco o epatico allogenico.

Il trattamento con Micofenolato Mofetile Sandoz deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.

Adulti:

La somministrazione orale di Micofenolato Mofetile Sandoz deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

La dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m² somministrata per via orale due volte al giorno (fino a un massimo di 2 g al giorno). Il Micofenolato Mofetile Sandoz deve essere prescritto solamente a pazienti con una superficie corporea superiore a 1,5 m² ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo fascia di età (vedere il paragrafo 4.8) rispetto agli adulti, potrebbe essere necessaria una temporanea riduzione della dose o l'interruzione del trattamento; in questi casi bisognerà tenere conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione.

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche e pertanto l'utilizzo del medicinale in questo gruppo di età non è raccomandato.

La somministrazione orale di micofenolato mofetile deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Non sono disponibili dati riguardanti il trapianto cardiaco nei pazienti pediatrici.

Adulti:

Il micofenolato mofetile deve essere somministrato per via endovenosa per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico, con la somministrazione orale di micofenolato mofetile da iniziarsi non appena il medicinale può essere tollerato. La dose orale raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Non sono disponibili dati nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico.

È raccomandata una dose di 1,0 g somministrata due volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto renale e una dose di 1,5 g somministrata due volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico.

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare < 25 ml/min/1,73 m²), ad eccezione dell'immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosaggi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Questi pazienti devono anche essere attentamente monitorati.

Nei pazienti che sperimentano un ritardo nel funzionamento renale dopo il trapianto non è necessario aggiustare la posologia (vedere il paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica grave.

Non sono necessarie variazioni del dosaggio nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.

L'acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto del trapianto renale non provoca alterazioni nella farmacocinetica dell'MPA; non sono necessarie riduzioni del dosaggio o interruzioni della terapia con Micofenolato Mofetile Sandoz. Non ci sono motivi per aggiustare il dosaggio di Micofenolato Mofetile Sandoz in seguito a rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati farmacocinetici durante il rigetto del trapianto epatico.

Modo di somministrazione

Somministrazione orale

Poiché il micofenolato mofetile si è dimostrato essere teratogeno nel ratto e nel coniglio, le compresse di Micofenolato Mofetile Sandoz non devono essere schiacciate.

Neoplasie

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con un'associazione di medicinali, in cui sia compreso il micofenolato mofetile, sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all'intensità e alla durata del trattamento immunosoppressivo, piuttosto che all'uso di uno specifico prodotto medicinale. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l'esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti (UV) deve essere limitata mediante l'uso di indumenti protettivi e di creme solari ad elevato fattore protettivo.

Infezioni

I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso il micofenolato mofetile, sono maggiormente a rischio di sviluppare infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali e protozoarie), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono riattivazione virale latente, come riattivazione dell'epatite B o epatite C e infezioni causate da polyomavirus (la nefropatia associata al virus BK, la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC). Sono stati segnalati casi di epatite a causa di riattivazione dell'epatite B o C in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un'elevata carica immunosoppressiva totale e possono avere esiti gravi o addirittura fatali, che il personale medico deve tenere in considerazione durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con peggioramento della funzione renale o con sintomi neurologici.

Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi di commutazione di micofenolato mofetile ad un immunosoppressore alternativo è risultato che i livelli sierici di IgG ritornavano alla normalità. I pazienti in terapia con micofenolato mofetile che sviluppano infezioni ricorrenti si devono misurare le immunoglobuline sieriche. In caso di prolungata ipogammaglobulinemia clinicamente rilevante, devono essere prese in considerazione le opportune misure cliniche, tenendo conto dei forti effetti citostatici che l'acido micofenolico ha sui linfociti T e B.

Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie negli adulti e nei bambini che hanno ricevuto micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi di commutazione di micofenolato mofetile ad un altro immunosoppressore si è verificato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere legato alla ipogammaglobulinemia o ad un effetto diretto sul polmone. Ci sono stati anche casi isolati di patologie interstiziali del polmone e fibrosi polmonare, alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il controllo dei pazienti che sviluppano sintomi polmonari persistenti, come tosse e dispnea.

Sistema Emolinfopoietico e Immunitario

I pazienti trattati con il micofenolato mofetile devono essere controllati per la neutropenia, che potrebbe essere correlata al micofenolato mofetile stesso, a medicinali somministrati in concomitanza, a infezioni virali o a una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con il micofenolato mofetile devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese di trattamento e una volta al mese per il primo anno. Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1,3 x 10³/μl), potrebbe essere opportuno interrompere o terminare il trattamento con il micofenolato mofetile.

Casi di aplasia eritroide pura (PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. Il meccanismo di micofenolato mofetile che ha provocato PRCA non è noto. PRCA può risolversi con la riduzione della dose o l'interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Modifiche alla terapia con micofenolato mofetile devono essere effettuate esclusivamente sotto un'appropriata supervisione in pazienti trapiantati in modo da ridurre al minimo il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).

Ai pazienti trattati con micofenolato mofetile deve essere raccomandato di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di mielodepressione.

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micofenolato mofetile le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci e che l'utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere il paragrafo 4.5). La vaccinazione antinfluenzale può essere utile. Per la vaccinazione antinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali.

Gastrointestinale

Micofenolato mofetile è stato associato a un aumento dell'incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione. Pertanto, il micofenolato mofetile deve essere somministrato con cautela nei pazienti con grave malattia attiva del sistema digerente.

Il micofenolato mofetile è un inibitore dell'enzima IMPDH (inosina monofosfato deidrogenasi). Pertanto deve essere evitato l'utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell'enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

Interazioni

Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. ciclosporina), ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (ad es. sirolimus o belatacept) e viceversa, poichè il cambiamento di terapia potrebbe determinare modifiche nell'esposizione a MPA. I medicinali di altre categorie che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA, ad es. colestiramina, devono essere usati con cautela poichè potrebbero comportare una riduzione dei livelli plasmatici e dell'efficacia di Micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5).

Si raccomanda di non somministrare il micofenolato mofetile insieme all'azatioprina, poichè tale combinazione non è stata studiata.

Alla luce dei significativi effetti di riduzione dell'AUC dell'MPA da parte della colestiramina, la somministrazione contemporanea del micofenolato mofetile con medicinali che interferiscono con il ricircolo enteroepatico richiede prudenza, a causa della potenziale riduzione di efficacia del micofenolato mofetile.

Il rapporto rischio-beneficio del micofenolato mofetile in associazione al tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere anche il paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

I pazienti anziani potrebbero essere esposti a un maggior rischio di eventi avversi, ad esempio alcune infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibili emorragia gastrointestinale ed edema polmonare (vedere paragrafo 4.8), rispetto ai soggetti di età inferiore.

Effetti teratogeni

Il micofenolato è un potente teratogeno nell'uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45–49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23–27%) in seguito ad esposizione al micofenolato mofetile durante la gravidanza. Il micofenolato mofetile è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne e gli uomini potenzialmente fertili devono essere informati dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con micofenolato mofetile. I medici devono assicurarsi che le donne e gli uomini in trattamento con micofenolato comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza.

Contraccezione (vedere paragrafo 4.6)

A causa del potenziale genotossico e teratogeno di micofenolato mofetile, le donne in età fertile devono usare due metodi contraccettivi affidabili contemporaneamente prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la stessa e per sei settimane dopo l'interruzione del trattamento, a meno che l'astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto (vedere paragrafo 4.5).

Agli uomini sessualmente attivi si raccomanda l'uso del preservativo durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione della terapia. Il preservativo deve essere utilizzato sia dagli uomini fertili sia da quelli sottoposti a vasectomia, poichè i rischi connessi al trasferimento di liquido seminale si applicano anche agli uomini che hanno subito un intervento di vasectomia. Inoltre, alle partner di pazienti di sesso maschile trattati con micofenolato mofetile si raccomanda di usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per complessivi 90 giorni dopo l'ultima dose di Micofenolato Mofetile Sandoz.

Materiale educazionale

Al fine di aiutare i pazienti a evitare l'esposizione del feto al micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornirà agli operatori sanitari materiale educazionale. Il materiale educazionale ribadirà le avvertenze sulla teratogenità del micofenolato, darà consigli sulla contraccezione prima dell'inizio della terapia e sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile.

Precauzioni aggiuntive

I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l'interruzione del micofenolato. Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l'interruzione del micofenolato.

Quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in associazione all'aciclovir è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell'aciclovir, rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica dell'MPAG (il glucuronide fenolico del MPA) sono state minime (aumento dell'MPAG dell'8%) e non sono considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche dell'MPAG sia quelle dell'aciclovir aumentano in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l'aciclovir, o i suoi profarmaci, per esempio il valaciclovir, competano per l'escrezione a livello dei tubuli renali e potrebbe verificarsi un aumento delle concentrazioni di entrambe le sostanze.

Una riduzione dell'esposizione al MPA è stata osservata con la somministrazione di micofenolato mofetile con antiacidi quali il magnesio e l'idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto o di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano micofenolato mofetile e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetile ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell'esposizione di micofenolato mofetile quando somministrato con il magnesio o l'idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando micofenolato mofetile è somministrato con gli inibitori della pompa protonica.

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g per 4 giorni, è stata osservata una riduzione del 40% dell'AUC dell'MPA (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usata prudenza nella somministrazione concomitante, poichè l'efficacia del micofenolato mofetile potrebbe risultare diminuita.

Deve essere usata cautela con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica, poichè l'efficacia del micofenolato potrebbe risultare diminuita.

La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile. Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con la ciclosporina, si deve prevedere un aumento del 30% circa dell'AUC dell'MPA.

CsA interferisce con la circolazione enteroepatica di MPA, determinando una riduzione del 30–50% dell'esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto a quanto osservato in soggetti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di CellCept (vedere anche paragrafo 4.4). Per contro, cambiamenti nell'esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA.

Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir per via endovenosa e degli effetti noti della compromissione renale sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile (vedere il paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la somministrazione contemporanea di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) provochi un aumento della concentrazione del MPAG e del ganciclovir. Non si prevedono sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell'MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose del micofenolato mofetile. Nei pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente il micofenolato mofetile e il ganciclovir o i suoi profarmaci, per esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni posologiche del ganciclovir e i pazienti devono essere monitorati attentamente.

La farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea del micofenolato mofetile (vedere anche il paragrafo 5.2).

Nei pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha provocato una riduzione dell'esposizione all'MPA (AUC 0-12 h) dal 18% al 70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all'MPA e di modificare conseguentemente la dose del micofenolato mofetile, al fine di mantenere l'efficacia clinica quando la rifampicina è somministrata in concomitanza.

Quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con sevelamer è stata osservata una diminuzione della C_max e dell'AUC 0-12 h dell'MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (per esempio rigetto del trapianto). Tuttavia si raccomanda di somministrare il micofenolato mofetile almeno un'ora prima o tre ore dopo l'assunzione di sevelamer, al fine di minimizzare l'effetto sull'assorbimento dell'MPA. Non sono disponibili dati relativi al micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.

Non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell'MPA.

Nei volontari sani non è stata osservata alcuna interazione significativa quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o metronidazolo separatamente. Tuttavia la combinazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l'esposizione all'MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile.

Ciprofloxacina e amoxicillina più acido clavulanico: riduzioni pre-dose (a valle) di concentrazioni di MPA di circa il 50% sono state riportate nei pazienti sottoposti a trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi all'inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia antibiotica e cessava dopo pochi giorni dall'interruzione della stessa terapia antibiotica. La variazione del livello pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell'esposizione complessiva MPA. Pertanto, un cambiamento della dose di micofenolato mofetile non dovrebbe di norma essere necessario in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, uno stretto monitoraggio clinico deve essere eseguito durante la combinazione e subito dopo il trattamento antibiotico.

Nei pazienti sottoposti a trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l'AUC e la C_max dell'MPA, il metabolita attivo del micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione di tacrolimus. È stato invece osservato un aumento di circa 20% dell'AUC di tacrolimus dopo somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile (1.5 g due volte al giorno) a pazienti con trapianto epatico in trattamento con tacrolimus. Il micofenolato mofetile non sembra invece influenzare le concentrazioni di tacrolimus in pazienti sottoposti a trapianto renale (vedere anche paragrafo 4.4).

La somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l'AUC plasmatica dell'MPAG. Pertanto anche altre sostanze note per essere sottoposte a secrezione tubulare renale potrebbero competere con l'MPAG e aumentare così le concentrazioni plasmatiche dell'MPAG o dell'altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

I vaccini vivi non devono essere somministrati ai pazienti con compromissione della risposta immunitaria. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccini potrebbe risultare diminuita (vedere anche il paragrafo 4.4).

Popolazione Pediatrica

Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.

Micofenolato Mofetile è controindicato nelle donne in età fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci.

A causa del potenziale genotossico e teratogeno di micofenolato mofetile, le donne in età fertile devono usare due metodi contraccettivi affidabili contemporaneamente prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la stessa e per sei settimane dopo l'interruzione del trattamento, a meno che l'astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto (vedere paragrafo 4.5).

Agli uomini sessualmente attivi si raccomanda l'uso del preservativo durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione della terapia. Il preservativo deve essere utilizzato sia dagli uomini fertili sia da quelli sottoposti a vasectomia, poichè i rischi connessi al trasferimento di liquido seminale si applicano anche agli uomini che hanno subito un intervento di vasectomia. Inoltre, alle partner di pazienti di sesso maschile trattati con micofenolato mofetile si raccomanda di usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per complessivi 90 giorni dopo l'ultima dose di Micofenolato Mofetile Sandoz.

Gravidanza

Micofenolato mofetile è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di trapianto. La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell'esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l'uso involontario del medicinale in gravidanza.

All'inizio del trattamento le donne e gli uomini potenzialmente fertili devono essere informati dell'aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonché in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze.

Prima di iniziare il trattamento con micofenolato mofetile, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza al fine di escludere l'esposizione involontaria dell'embrione al micofenolato. Si raccomandano due test di gravidanza sul siero o sulle urine, con una sensibilità di almeno 25 mUI/ml; il secondo test deve essere effettuato 8 - 10 giorni dopo il primo e subito prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un'interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Il micofenolato è un potente teratogeno nell'uomo, e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza.

In fase post–marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti:

Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni:

Il micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se questa sostanza venga escreta anche nel latte umano. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse al micofenolato mofetile nei lattanti, micofenolato mofetile è controindicato nelle donne che allattano (vedere il paragrafo 4.3).

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate indicano che un tale effetto è improbabile.

Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione del micofenolato mofetile in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi comprendono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; vi è inoltre un aumento della frequenza di certi tipi di infezione (vedere il paragrafo 4.4).

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con una combinazione di medicinali che comprende il micofenolato mofetile sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.4). Patologie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello 0,6% dei pazienti che ricevevano il micofenolato mofetile (2 g o 3 g al giorno) in combinazione con altri immunosoppressori nell'ambito di studi clinici controllati effettuati su pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g al giorno), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno. Tumori della pelle non-melanoma si sono verificati nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di neoplasie si sono verificate nell'1,1% dei pazienti. I dati sulla sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti sottoposti a trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativa all'incidenza di neoplasie rispetto ai dati a un anno. I pazienti sottoposti a trapianto epatico sono stati seguiti per almeno un anno, ma per meno di 3 anni.

Tutti i pazienti sottoposti a trapianto presentano un rischio aumentato di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con il carico immunosoppressivo totale (vedere il paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più frequenti nei pazienti trattati con il micofenolato mofetile (2 g o 3 g al giorno) in associazione con altri immunosoppressori nell'ambito di studi clinici controllati effettuati su pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g al giorno), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da citomegalovirus (CMV) e l'Herpes simplex. La percentuale di pazienti con viremia/sindrome da CMV è stata il 13,5%.

In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni ai quali era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m² due volte al giorno, il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli osservati nei pazienti adulti che avevano ricevuto 1 g di micofenolato mofetile due volte al giorno. Tuttavia i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta, in particolare nei bambini sotto i 6 anni: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.

I pazienti anziani (≥65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse, a causa dell'immunosoppressione. I pazienti anziani che ricevono il micofenolato mofetile come parte di un regime immunosoppressivo di combinazione sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto agli individui più giovani.

La tabella seguente riporta le reazioni avverse probabilmente o possibilmente correlate all'assunzione del micofenolato mofetile, segnalate in ≥ 1/10 e in ≥ 1/100 a < 1/10 dei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Sandoz negli studi clinici controllati effettuati su pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g al giorno), cardiaco ed epatico.

All'interno della classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono raggruppati per classi di frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune ( ≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. 

Nota: negli studi di fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico sono stati trattati rispettivamente 501 (2 g di micofenolato mofetile al giorno), 289 (3 g di micofenolato mofetile al giorno) e 277 (2 g per via endovenosa/3 g per via orale di micofenolato mofetile al giorno) pazienti.

La tipologia delle reazioni avverse segnalate successivamente alla commercializzazione del micofenolato mofetile è simile a quella rilevata durante gli studi clinici controllati del trapianto renale, cardiaco ed epatico. Le reazioni avverse addizionali segnalate durante il periodo post-marketing sono riportate di seguito, con le frequenze indicate tra parentesi, se note.

Iperplasia gengivale (da ≥ 1/100 a < 1/10), colite compresa colite da citomegalovirus (da ≥1/100 a <1/10), pancreatite (da ≥1/100 a <1/10) e atrofia dei villi intestinali.

Infezioni rischiose per la vita, comprese meningite, endocardite, tubercolosi e infezione da micobatteri atipici. Sono stati riportati casi di nefropatia associata al virus BK come pure casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC, in pazienti trattati con immunosoppressori, incluso il micofenolato mofetile. Sono state riportate agranulocitosi (da ≥1/1000 a <1/100) e neutropenia; si consiglia pertanto il regolare monitoraggio dei pazienti che assumono il micofenolato mofetile (vedere il paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con il micofenolato mofetile sono stati riportati casi isolati di anemia aplastica e depressione midollare, alcuni dei quali sono risultati fatali.

Casi di aplasia eritroide pura (PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4).

Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l'anomalia acquisita Pelger-Huet, sono stati osservati in pazienti trattati con micofenolato mofetile. Questi cambiamenti non sono associati con compromissione della funzione dei neutrofili. Questi cambiamenti possono suggerire uno 'spostamento a sinistrà nella maturità dei neutrofili, che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.

In fase post–marketing sono state osservate malformazioni congenite nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori; vedere paragrafo 4.6.

Sono stati riportati casi isolati di patologie interstiziali del polmone e fibrosi polmonare in pazienti trattati con micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori, alcuni dei quali sono risultati fatali. Sono stati segnalati casi di bronchiectasie nei bambini e negli adulti (frequenza non nota).

In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori è stata segnalata ipogammaglobulinemia (frequenza non nota).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

I casi di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati riportati negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing. In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi. In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.

Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe provocare un eccesso di soppressione del sistema immunitario, un aumento della sensibilità alle infezioni e la soppressione del midollo osseo (vedere il paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia si deve interrompere la somministrazione di micofenolato mofetile o ridurne il dosaggio (vedere il paragrafo 4.4).

È molto improbabile che l'emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o di MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, come colestiramina, rimuovono l'MPA, diminuendo il ricircolo enteroepatico del medicinale (vedere paragrafo 5.2).

2 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina

Povidone

Talco

Magnesio stearato

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa

Idrossipropilcellulosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol (400)

Ferro ossido nero (E172)

Ferro ossido rosso (E172).