Levetiracetam Krka - Compresse Rivestite

Levetiracetam Krka è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi.

Levetiracetam è indicato quale terapia aggiuntiva

La dose iniziale raccomandata è di 250 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane sulla base della risposta clinica. La dose massima è di 1500 mg due volte al giorno.

Terapia aggiuntiva per adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento.

Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1.500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane.

Se si deve interrompere il trattamento con Levetiracetam, si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; negli infanti di età superiore ai 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; nei neonati (di età inferiore ai 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane).

Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzione renale (vedere “Pazienti con ridotta funzione renale“ più sotto).

La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzione renale.

Per i pazienti adulti, fare riferimento alla successiva tabella e modificare la posologia come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per adulti e adolescenti di peso superiore o uguale a 50 kg, la seguente formula:

CLcr (ml/min) =	[140-età (anni)] x peso (kg) 72 x creatinina sierica (mg/dl)	(x 0,85 per le donne)

Inoltre, la CLcr è aggiustata per l'area della superficie corporea (ASC) come segue:

CLcr (ml/min/1,73 m2) =	CLcr (ml/min) ASC del soggetto (m2)	x 1,73

Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg con funzione renale compromessa

⁽¹⁾ Una dose di carico pari a 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam.

⁽²⁾ Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.

Per i bambini con compromissione renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzione renale dal momento che la clearance del levetiracetam è correlata alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio eseguito in pazienti adulti con ridotta funzione renale.

Nei giovani adolescenti, nei bambini e nei neonati, la CLcr, in ml/min/1,73 m², può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

CLcr (ml/min/1,73 m2) =	Altezza (cm) x ks Creatinina sierica (mg/dl)

ks= 0,45 nei neonati a termine di età fino a 1 anno; ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 nei maschi adolescenti.

Aggiustamento posologico per neonati, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg con funzione renale compromessa.

⁽¹⁾ Per dosi al di sotto di 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando la dose raccomandata non è raggiungibile assumendo più compresse e per i pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse deve essere usata una soluzione orale.

⁽²⁾ Si raccomanda una dose di carico di 10,5 mg/kg il primo giorno di trattamento con levetiracetam.

⁽³⁾ Si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg il primo giorno di trattamento con levetiracetam.

⁽⁴⁾ Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 3,5 a 7 mg/kg.

⁽⁵⁾ Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg.

Non è richiesto adeguamento posologico nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale. Pertanto quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda una riduzione del 50 % della dose di mantenimento giornaliera.

Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, la presentazione e il dosaggio più appropriati in base all'età, al peso e alla dose.

La formulazione in compressa non è adatta per l'uso nei neonati e nei bambini al di sotto dei 6 anni. Una soluzione orale è la formulazione preferita per l'uso in questa popolazione. In aggiunta, la dose disponibile delle compresse non è appropriata per il trattamento iniziale nei bambini che pesano meno di 25 kg, per i pazienti non in grado di deglutire le compresse o per la somministrazione di dosi inferiori a 250 mg. In tutti i casi riportati, deve essere usata la soluzione orale.

La sicurezza e l'efficacia di Levetiracetam Krka somministrato in monoterapia a bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

La soluzione orale è la formulazione preferita per l'uso negli infanti e nei bambini al di sotto dei 6 anni di età.

Per i bambini di 6 anni e di età superiore deve essere usata la soluzione orale per dosi al di sotto dei 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando la dose raccomandata non è raggiungibile assumendo più compresse e per pazienti che non riescono ad ingoiare le compresse.

Deve essere usata la dose efficace più bassa. La dose iniziale per un bambino o un adolescente di 25 kg deve essere 250 mg due volte al giorno con una dose massima di 750 mg due volte al giorno.

La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti.

La soluzione orale è la formulazione da utilizzare nei neonati.

Le compresse rivestite con film devono essere somministrate per via orale, ingerite con una sufficiente quantità di liquido e possono essere prese con o senza cibo. Dopo la somministrazione orale si potrebbe percepire un sapore amaro di levetiracetam. La dose giornaliera va somministrata in due dosi uguali.

Ipersensibilità al principio attivo o ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1.

La somministrazione di Levetiracetam in pazienti con compromissione renale può richiedere un aggiustamento posologico. In pazienti con funzione epatica gravemente compromessa si raccomanda di valutare la funzione renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2).

L'uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta con un tempo di insorgenza che varia da pochi giorni a diversi mesi.

Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all'inizio del trattamento. Si consiglia emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (paragrafo 4.8).

Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto.

Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicida, e un trattamento appropriato deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, è necessario consultare un medico.

Levetiracetam può causare sintomi psicotici e comportamenti anormali comprese irritabilità e aggressività. I pazienti trattati con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di segni psichiatrici che indichino cambiamenti importanti di umore e/o personalità. Se si notano tali comportamenti, si deve considerare la modifica o una sospensione graduale del trattamento. In caso di sospensione del trattamento, bisogna fare riferimento al paragrafo 4.2

La formulazione in compresse non è adatta per l'uso negli infanti e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull'apprendimento, l'intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.

I dati provenienti da studi clinici pre-marketing, condotti negli adulti, indicano che levetiracetam non influenzava le concentrazioni sieriche degli antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi antiepilettici non influenzano la farmacocinetica di levetiracetam.

Come negli adulti, nei pazienti pediatrici a cui sono state somministrate dosi fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam, non c'è evidenza di interazioni clinicamente significative con altri medicinali.

Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche in bambini e adolescenti affetti da epilessia (da 4 a 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam somministrato per via orale non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo steady-state di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia i dati hanno suggerito una clearance del levetiracetam del 20% più elevata nei bambini che assumono medicinali antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica. Non è richiesto un adattamento della dose.

Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante la secrezione tubulare renale, ha mostrato inibire la clearance renale del metabolita primario ma non di levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa.

È stato riportato che l'assunzione contemporanea di levetiracetam e metotressato porta ad una diminuzione della clearance del metotressato, che risulta in una concentrazione di metotressato nel sangue aumentata/prolungata fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli di metotressato e di levitiracetam nel sangue devono essere attentamente monitorati in pazienti che vengono trattati contemporaneamente con entrambi i medicinali.

Levetiracetam 1.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam 2.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarin; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam.

Sono stati segnalati casi isolati di ridotta efficacia con levetiracetam quando il lassativo osmotico macrogol è stato somministrato in concomitanza con levetiracetam per via orale. Pertanto si deve evitare l'assunzione di macrogol per via orale per un'ora prima e dopo aver preso levetiracetam.

Il grado di assorbimento di levetiracetam non è stato modificato dal cibo, ma la quota di assorbimento era lievemente ridotta.

Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam con alcool.

Deve essere richiesto il parere di uno specialista nel caso di donne in età fertile. Quando una donna sta pianificando una gravidanza, il trattamento con Levetiracetam deve essere riconsiderato. Come con tutti i medicinali antiepilettici, l'improvvisa interruzione di levetiracetam deve essere evitata, in quanto ciò potrebbe portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il nascituro. Si deve preferire la monoterapia ogni qualvolta sia possibile, poiché la terapia con più farmaci antiepilettici potrebbe essere associata ad un più alto rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici dati in associazione.

Un ampio numero di dati post-marketing in donne in gravidanza esposte alla monoterapia con levetiracetam (più di 1800, in più di 1500 delle quali l'esposizione si è verificata durante il 1° trimestre) non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori. Sono disponibili solo limitate evidenze sullo sviluppo neurologico di bambini esposti a levetiracetam in monoterapia in utero. Tuttavia, studi epidemiologici recenti (su circa 100 bambini) non suggeriscono un aumento del rischio di disturbi o ritardi dello sviluppo neurologico.

Levetiracetam può essere usato durante la gravidanza, se, dopo attenta valutazione, ciò viene considerato clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda la più bassa dose efficace.

Le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam.

Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60 % della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. L'interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto.

Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l'allattamento con latte materno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l'allattamento, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l'importanza dell'allattamento con latte materno.

Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Levetiracetam ha una influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Data la possibile differente sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all'azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all'inizio del trattamento o in seguito ad un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti che sono impegnati in attività che richiedono elevata concentrazione, quali guidare autoveicoli o azionare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari finché non è accertato che la loro abilità ad eseguire queste attività non è influenzata.

Il profilo delle reazioni avverse presentate sotto è basato sull'analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo con tutte le indicazioni studiate, con un totale di 3.416 pazienti trattati con Levetiracetam. Questi dati sono stati integrati con i dati ottenuti con l'uso di levetiracetam in studi di estensione in aperto, nonché con quelli ottenuti dall'esperienza post-marketing. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono rinofaringite, sonnolenza, emicrania, fatica e capogiro. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile nei gruppi di età (adulto e pazienti pediatrici) e tra le indicazioni approvate per l'epilessia.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti > 1 mese) e dall'esperienza post-marketing sono elencate nella seguente tabella per Classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità discendente e la loro frequenza è definita come segue: molto comune (1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000).

*La prevalenza è significativamente più alta nei pazienti Giapponesi rispetto ai pazienti non Giapponesi.

Il rischio di anoressia è più alto quando con il levetiracetam viene somministrato il topiramato.

In molti casi di alopecia, è stata osservata guarigione quando il levetiracetam è stato interrotto.

In alcuni dei casi di pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo.

Si sono verificati casi di encefalopatia, in genere all'inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese), e sono risultati reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

In pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo e in studi di estensione. Sessanta di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti con età compresa tra i 4 e i 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo e in studi di estensione. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In entrambe le fasce di età pediatrica, questi dati sono stati integrati con quelli derivati dall'esperienza post-marketing dell'uso di levetiracetam.

In aggiunta, 101 bambini di età inferiore ai 12 mesi sono statti esposti in uno studio di sicurezza post-autorizzazione. Non sono stati evidenziati nuovi problemi di sicurezza per levetiracetam per i bambini di età inferiore ai 12 mesi con epilessia.

Il profilo delle reazioni avverse di levetiracetam è generalmente simile tra i gruppi di età e tra le indicazioni approvate per l'epilessia. I risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici in studi clinici controllati con placebo sono stati coerenti con il profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono state più comuni nei bambini che negli adulti. In bambini ed adolescenti con età compresa tra i 4 e 16 anni, il vomito (molto comune 11,2%), l'agitazione (comune 3,4%), gli sbalzi d'umore (comune 2,1%), la labilità emotiva (comune 1,7%), l'aggressione (comune 8,2%), il comportamento anormale (comune 5,6%), e la letargia (comune 3,9%) sono stati riportati più frequentemente che in altre fasce di età o nel profilo di sicurezza complessivo. Nei neonati e nei bambini con un'età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni sono state più frequentemente riportate irritabilità (molto comune 11,7%) e coordinazione anormale (comune 3,3%) che negli altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo.

Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro-psicologici di levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi ad esordio parziale. Si è concluso che levetiracetam non era differente (non inferiore) dal placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto nei subtest “Attenzione e Memoria“ della scala di Leiter-R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per-protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l'utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow-up a lungo termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell'aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse 

Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con sovradosaggi di Levetiracetam.

Dopo un sovradosaggio acuto lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito.

Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam dovrà essere sintomatico e può includere l'emodialisi. L'efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60 % per levetiracetam e del 74 % per il metabolita primario.

5 anni.

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.

Nucleo:

Amido di mais

Silice colloidale anidra

Copovidone

Crospovidone

Magnesio stearato

Rivestimento:

Ipromellosa

Talco

Titanio diossido (E 171)

Macrogol