Fluorouracile Hikma

• nel trattamento del tumore colorettale metastatico,
• come adiuvante nel trattamento del tumore al colon ed al retto,
• nel trattamento del tumore gastrico avanzato,
• nel trattamento del tumore pancreatico avanzato,
• nel trattamento del tumore esofageo avanzato,
• nel trattamento del tumore mammario avanzato o metastatico,
• come adiuvante nel trattamento di pazienti con tumore mammario primario operabile
• nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo non operabile localmente avanzato in pazienti non trattati precedentemente.
• nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente ricorrente o metastatico.

1. Cachessia
2. Operazioni chirurgiche maggiori nei 30 giorni precedenti
3. Ridotta funzionalità del midollo osseo
4. Compromessa funzionalità epatica o danno renale

• Ipersensibilità al Fluorouracile o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Infezioni gravi (es. Herpes zoster, varicella).
• Pazienti gravemente debilitati.
• Depressione del midollo osseo dopo radioterapia o trattamento con agenti antineoplastici.
• Gestione di patologie non maligne.
• Grave compromissione epatica.
• Trattamento recente o concomitante con brivudina. Brivudina è un potente inibitore dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) che metabolizza il 5-FU (vedere paragrafo 4.4 e 4.5 per interazione farmaco-farmaco).
• Assenza totale nota di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo 4.4).
  Fluorouracile è severamente vietato in donne in gravidanza o che allattano.

Si raccomanda di somministrare il 5-Fluorouracile solo da e sotto la supervisione di medici qualificati che hanno dimestichezza nell'uso di potenti antimetaboliti e che hanno a disposizione le strutture adeguate per un controllo regolare degli effetti clinici, biochimici ed ematologici durante e dopo la somministrazione.

Tutti i pazienti devono essere ricoverati per il trattamento iniziale.

Un adeguato trattamento con fluorouracile è generalmente seguito da leucopenia, il conteggio più basso dei globuli bianchi (WBC) è generalmente osservato tra il 7 ° e il 14 ° giorno dal primo corso, ma occasionalmente può essere ritardato fino a 20 giorni. La conta generalmente torna ai normali livelli entro il 30° giorno. Si raccomanda un monitoraggio giornaliero delle piastrine e la conta dei globuli bianchi, il trattamento deve essere sospeso se il numero di piastrine scende al di sotto di 100000 per mm3 o se la conta dei globuli bianchi scende al di sotto di 3500 per mm3. Se la conta totale è meno di 2000 per mm3, ed in particolare se si evidenzia granulocitopenia, si raccomanda di porre il paziente in isolamento protettivo in ospedale e trattarlo con appropriate misure per prevenire un'infezione sistemica.

Il trattamento deve anche essere interrotto al primo segnale di ulcerazione orale o se c'è evidenza di effetti indesiderati gastrointestinali come stomatiti, diarrea, sanguinamento del tratto gastrointestinale o emorragia in un qualsiasi punto. Il rapporto tra la dose efficace e la dose tossica è basso ed è improbabile che ci sia risposta terapeutica senza qualche grado di tossicità. Va posta quindi attenzione nella scelta dei pazienti e nell'aggiustamento del dosaggio. Il trattamento deve essere interrotto in caso di grave tossicità.

Fluorouracile deve essere usato con attenzione in pazienti con funzione renale o epatica ridotta o con itterizia. A seguito della somministrazione di fluorouracile sono stati segnalati casi isolate di angina, anomalie nell'ECG e, raramente, infarto del miocardio. Va quindi posta attenzione nel trattare pazienti che hanno evidenziato dolori al petto durante il trattamento o pazienti con un pregresso di patologie cardiache.

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD):
L'attività della DPD è un fattore limitante nel catabolismo di 5-fluorouracile (vedere Paragrafo 5.2). I pazienti con deficit di DPD sono pertanto a maggior rischio di tossicità associata alle fluoropirimidine, tra cui ad esempio stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità.

La tossicità associata a deficit di DPD si manifesta generalmente durante il primo ciclo di trattamento o in seguito ad aumento della dose.

Assenza totale di attività di DPD
L'assenza totale di attività di DPD è una malattia rara (0,01-0,5% della popolazione Caucasica). I pazienti con una totale assenza di attività di DPD sono a rischio elevato di tossicità letale o potenzialmente letale e non devono essere sottoposti a trattamento con Fluorouracile Hikma (vedere paragrafo 4.3).

Deficit parziale di DPD
Si stima che il deficit parziale di DPD colpisca il 3-9% della popolazione Caucasica. I pazienti con deficit parziale di DPD sono a maggior rischio di tossicità grave e potenzialmente fatale. Per ridurre tale tossicità si raccomanda di somministrare una dose iniziale ridotta. In aggiunta ad altre misurazioni di routine, il deficit di DPD deve essere ritenuto un parametro di valutazione per la riduzione della dose. La riduzione della dose iniziale può avere un impatto sull'efficacia del trattamento. In assenza di grave tossicità, le dosi successive possono essere aumentate con attento monitoraggio.

Analisi del deficit della DPD
Si raccomanda l'esecuzione di test di genotipizzazione e/o fenotipizzazione prima dell'inizio del trattamento con Fluorouracile Hikma malgrado le incertezze associate alle metodologie ottimali di analisi pretrattamento. Fare riferimento alle linee guida i cliniche applicabili.

Caratterizzazione genotipica del deficit di DPD
Le analisi pretrattamento di mutazioni rare del gene DPYD sono in grado di identificare pazienti con deficit di DPD.

Le quattro varianti DPYD c.1905+1G>A [nota anche come DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono causare un'assenza totale o una riduzione dell'attività enzimatica di DPD. Altre varianti rare possono essere inoltre associate a un incremento del rischio di tossicità grave o potenzialmente letale.

Alcune mutazioni omozigotiche ed eterozigotiche composte nel locus genetico DPYD (ad es. combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele di c.1905+1G>A o c.1679T>G) sono note per causare l'assenza completa o quasi completa dell'attività enzimatica di DPD.

Pazienti con alcune varianti eterozigotiche DPYD (incluse c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3) sono a maggior rischio di grave tossicità quando trattati con fluoropirimidine.

La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti Caucasici è di circa 1%, 1,1% per la variante c.2846A>T, 2,6-6,3% per la variante c.1236G>A/HapB3 e 0,07-0,1% per la variante c.1679T>G.

I dati sulla frequenza di queste quattro varianti DPYD in altre popolazioni rispetto a quella Caucasica sono limitati. Attualmente, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono ritenute pressoché assenti nelle popolazioni Africane (-Americane) o Asiatiche.

Caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD
Per la caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD, si raccomanda la misurazione dei livelli ematici pre-terapeutici di uracile (U) endogeno del substrato DPD nel plasma.

Concentrazioni elevate di uracile pretrattamento sono associate a un aumento del rischio di tossicità. Malgrado le incertezze sulle soglie di uracile che definiscono il deficit parziale e l'assenza parziale di attività di DPD, un livello di uracile nel sangue ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml deve essere ritenuto indicativo di deficit parziale di DPD e associato a un aumento del rischio di tossicità da fluoropirimidine. Un livello di uracile del sangue ≥ 150 ng/ml deve essere ritenuto indicativo di assenza totale di attività di DPD e associato a un rischio di tossicità fatale o potenzialmente fatale da fluoropirimidine.

Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) 5-fluorouracile
Il TDM di 5-fluorouracile può migliorare gli esiti clinici nei pazienti che ricevono infusioni continue di 5-fluorouracile, riducendone le tossicità e migliorandone l'efficacia. Si stima che l'AUC sia pari a 20-30 mg x h/L.

Non deve essere somministrata brivudina in concomitanza con 5-fluorouracile. Sono stati riportati casi fatali a seguito di interazione con questo farmaco. Deve essere atteso un periodo di almeno 4 settimane tra il termine del trattamento con brivudina e l'inizio di terapia con 5-fluorouracile. Il trattamento con brivudina può iniziare 24 ore dopo l'ultima dose di 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).
In caso di somministrazione accidentale di brivudina in pazienti in trattamento con 5-fluorouracile, vanno intraprese misure efficaci per ridurre la tossicità di 5-fluorouracile.
Si raccomanda l'immediato ricovero in ospedale. Vanno intraprese tutte le misure per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.
Vaccinazioni con vaccini vivi vanno evitate in pazienti che ricevono fluorouracile per la possibilità di infezioni gravi o fatali. Va evitato il contatto con persone che sono state recentemente trattate con il vaccino contro il virus della poliomielite.

Non è consigliabile l'esposizione prolungata a luce solare a causa del rischio di fotosensibilità.

Usare con cautela in pazienti che hanno ricevuto ad alte dosi di radiazioni pelviche.

Combinazione di 5-fluorouracile e acido folinico
Il profilo di tossicità del 5-fluorouracile può essere aumentato o modificato dall'acido folinico. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucositi, stomatiti e/o diarrea che possono essere dose limitanti. Quando il 5-fluorouracile e l'acido folinico sono usati in associazione, il dosaggio di fluorouracile deve essere ridotto maggiormente in caso di tossicità piuttosto che quando il fluorouracile è utilizzato da solo. Le tossicità osservate in pazienti trattati con la combinazione sono qualitativamente simili a quelle osservate in pazienti trattati con 5-fluorouracile da solo.

Tossicità gastrointestinali sono più comunemente osservate e possono essere più gravi o anche pericolose per la sopravvivenza (in particolare stomatiti e diarrea). In casi gravi, 5-fluorouracile e acido folinico devono essere interrotti e deve essere intrapresa terapia endovenosa di supporto. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il loro medico curante se si verificano due volte a giorno stomatiti (ulcere da lievi a moderate) e/o diarrea (feci acquose o movimenti intestinali).
Particolare attenzione va posta nel trattamento dei pazienti anziani o debilitati poiché questi pazienti possono risentire di un aumentato rischio di grave tossicità.

Donne in età fertile e uomini devono usare una contraccezione efficace durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.

Pazienti che assumono fenitoina in associazione con fluorouracile devono sottostare a regolari controlli per la possibilità di un elevato livello di fenitoina nel plasma.

Cardiotossicità
Cardiotossicità è stata associata con la terapia a base di fluoropirimidine, inclusi infarto miocardico, angina, aritmie, miocardite, shock cardiogeno, morte improvvisa, cardiomiopatia da stress (sindrome tako-tsubo) e cambiamenti nell'elettrocardiogramma (inclusi casi molto rari di prolungamento del QT). Queste reazioni avverse sono molto comuni nei pazienti che ricevono infusione continua piuttosto che iniezione in bolo di 5-fluorouracile. La storia pregressa di coronaropatia può rappresentare un fattore di rischio di alcune reazioni avverse cardiache. Per questo si deve prestare attenzione nel trattare pazienti che riportano dolore toracico durante i cicli di trattamento, o pazienti con patologie cardiache nell'anamnesi. La funzione cardiaca deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento con fluorouracile. In caso di cardiotossicità grave il trattamento deve essere interrotto.

Encefalopatia
Nelle fonti post-marketing sono stati riportati casi di encefalopatia (inclusi encefalopatia iperammoniacalea, leucoencafalopatia), sindrome da encefalopatia posteriore reversibile [PRES]) associati al trattamento con 5-fluorouracile. Segni o sintomi di encefalopatia sono alterazione dello stato mentale, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se un paziente sviluppa qualcuno di questi sintomi interrompere il trattamento immediatamente e misurare subito i livelli di ammoniaca nel sangue. In caso di elevati livelli di ammoniaca nel sangue iniziare una terapia per abbassarli.

L'encefalopatia iperammoniemica spesso si manifesta in concomitanza con acidosi lattica.
Deve essere prestata attenzione quando il fluorouracile viene somministrato a pazienti con danno renale e/o compromissione epatica. I pazienti con danno renale e/o compromissione epatica possono avere un aumentato rischio per imperammoniemia ed encefalopatia iperammoniacale.

Sindrome da lisi tumorale
Casi di sindrome da lisi tumorale associati al trattamento con fluorouracile sono stati segnalati da fonti post-immissione in commercio. I pazienti a maggiore rischio di sindrome da lisi tumorale (ad es. pazienti con compromissione renale, iperuricemia, elevato carico tumorale, rapida progressione) devono essere attentamente monitorati. Devono essere prese in considerazione misure preventive (ad es. idratazione, correzione di livelli elevati di acido urico).
Sodio:
Fluorouracile Hikma contiene 6.3 mg/ml (0.27 mmol/ml) di sodio, cioè è praticamente “senza sodio“. Questo deve essere preso in considerazione per pazienti in dieta sodio controllata.

Brivudina: È stata riportata un'interazione clinicamente significativa tra brivudina e le fluoropirimidine (per es. capecitabina, 5-fluorouracile, tegafur) derivante dall'inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte di brivudina. Questa interazione, che comporta un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale. Per questo motivo, brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con 5-fluorouracile.
Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l'ultima dose di 5-fluorouracile.
Diverse sostanze sono state segnalate per modulare biochimicamente l'efficacia antitumorale o la tossicità del fluorouracile. Farmaci comuni includono metotrexato, metronidazolo, leucovorin alfa interferone ed allopurinolo.

Sia l'efficacia che la tossicità del 5-fluorouracile possono essere aumentate quando il 5-fluorouracile viene usato in combinazione con acido folinico. Gli effetti indesiderati possono essere più pronunciati e si può verificare una grave diarrea. Diarrea potenzialmente fatale è stata osservata quando 600 mg/m2 di fluorouracile (come bolo endovenoso una volta alla settimana) viene somministrato insieme ad acido folinico.

In combinazione con altre sostanze mielosoppressive è necessario un aggiustamento del dosaggio. La terapia con radiazioni concomitante o antecedente può richiedere una riduzione del dosaggio.
La cardiotossicità delle antracicline può risultare aumentata.

Fluorouracile deve essere evitato in combinazione con clozapina per l'aumentato rischio di agranulocitosi.

In pazienti con cancro orofaringeo trattati con fluorouracile e cisplatino è stata segnalata un aumento dell'incidenza di infarto cerebrale.

Un marcato aumento del tempo di protrombina e dell'INR è stato segnalato in alcuni pazienti stabilizzati in terapia con warfarin dopo l'inizio del regime con fluorouracile.

Ove applicabile, è consigliabile determinare l'attività dell'enzima DPD prima di iniziare il trattamento con 5-fluoropirimidine.

Cimetidina, metronidazolo ed interferone possono aumentare i livelli plasmatici di 5-fluorouracile, aumentando in tal modo la tossicità del 5-fluorouracile.

In pazienti che ricevono fenitoina e fluorouracile contemporaneamente, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina risultanti in sintomi di tossicità da fenitoina.

Il fluorouracile aumenta l'azione di altri farmaci citostatici e della terapia con radiazioni (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti che ricevono ciclofosfamide, methotrexato e 5-fluorouracile, l'aggiunta di diuretici tiazidici ha portato a una maggiore riduzione del numero di granulociti se confrontato con pazienti che non hanno ricevuto tiazidi.

Epatotossicità (aumento delle fosfatasi alcaline, transaminasi o bilirubina) è stata osservata comunemente in pazienti che hanno ricevuto 5-fluorouracile in combinazione con levamisolo.

In pazienti con tumore mammario, la combinazione di terapia con ciclofosfamide, metotrexate, 5-fluorouracile e tamossifene è stata segnalata come aumentare il rischio di eventi tromboembolici.

A seguito di co-somministrazione di vinorelbina e 5-fluorouracile/acido folinico si possono verificare mucositi gravi, potenzialmente con esiti fatale.

Vaccinazione con vaccini vivi deve essere evitata in pazienti immunocompromessi.

⁽¹⁾ Inizio: 7-10 giorni, Nadir: 9-14 giorni, Recupero: 21-28 giorni.

La segnalazione delle reazioni avverse che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.