Femoston L 1/10

• Cancro della mammella accertato, pregresso o sospetto
• Neoplasie estrogeno-dipendenti accertate o sospette (ad es. cancro dell'endometrio)
• Sanguinamento genitale di origine non accertata
• Iperplasia endometriale non trattata
• Tromboembolismo venoso pregresso o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare)
• Disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, di proteina S o di antitrombina, vedi paragrafo 4.4)
• Patologia tromboembolica arteriosa attiva o recente (ad es. angina, infarto miocardico)
• Epatopatia acuta o storia di epatopatia, qualora gli indici di funzionalità epatica non si siano normalizzati
• Porfiria
• Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

• Leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi
• Fattori di rischio per disordini tromboembolici (vedi oltre)
• Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. ereditarietà di 1^° grado per cancro mammario
• Ipertensione
• Malattie epatiche (ad es. adenomi epatici)
• Diabete mellito con o senza compromissione vascolare
• Colelitiasi
• Emicrania o cefalea (severa)
• Lupus eritematoso sistemico
• Storia di iperplasia endometriale (vedi oltre)
• Epilessia
• Asma
• Otosclerosi
• Meningioma

Motivi per l'immediata sospensione della terapia

• Ittero o deterioramento della funzione epatica
• Aumento significativo della pressione arteriosa
• Esordio di cefalea tipo emicrania
• Gravidanza

Iperplasia endometriale e carcinoma

• Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale nelle pazienti con utero integro, aumenta quando gli estrogeni sono somministrati da soli per periodi prolungati. L'aumento riscontrato di rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di solo estrogeno varia da 2 a 12 volte in più rispetto alle donne che non lo utilizzano, a seconda della durata del trattamento e del dosaggio dell'estrogeno (vedi paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Dopo l'interruzione del trattamento il rischio rimane elevato per almeno 10 anni.
• L'aggiunta di un progestinico somministrato ciclicamente per almeno 12 giorni al mese su un ciclo di 28 giorni o una terapia combinata continua estrogeno-progestinica nelle pazienti non isterectomizzate può prevenire il rischio eccessivo associato ad una TOS con soli estrogeni.
• Sanguinamenti interciclo e spotting possono verificarsi durante i primi cicli di trattamento.
  Se compaiono sanguinamenti interciclo o spotting dopo un certo periodo di tempo dall'inizio della terapia o continuano dopo l'interruzione del trattamento, va approfondita la causa, utilizzando anche la biopsia endometriale per escludere neoplasie dell'endometrio.

Cancro mammario

• Lo studio randomizzato, controllato verso placebo, “Women's Health Initiative study” (WHI), e una metanalisi di studi epidemiologici prospettici concordano nell'individuazione di un aumentato rischio di diagnosi di cancro mammario in donne in trattamento con la TOS combinata a base di estrogeni e progestinici che compare dopo circa 3 (1-4) anni (vedi paragrafo 4.8).

Terapia a base di soli estrogeni:

• Lo studio WHI ha dimostrato che il rischio di cancro mammario nelle donne isterectomizzate in trattamento con TOS a base di soli estrogeni, non aumenta. Studi osservazionali hanno riportato per lo più un leggero aumento del rischio di una diagnosi di cancro mammario che è più basso di quello riscontrato nelle utilizzatrici di terapie combinate a base di estrogeni-progestinici (vedi paragrafo 4.8).

I risultati derivanti da un'ampia metanalisi hanno dimostrato che dopo l'interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo.

• La TOS è associata ad un rischio da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La possibilità che si verifichi tale evento è più alta nel primo anno di TOS che non successivamente (vedi paragrafo 4.8).
• Le pazienti con stati noti di trombofilia hanno un aumentato rischio di TEV e la TOS può aumentare questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in queste pazienti (vedi paragrafo 4.3).
• I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV includono l'uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici importanti, immobilizzazioni prolungate, obesità (indice di massa corporea >30 kg/m²), periodo di gravidanza/post-parto, lupus eritematoso sistemico (LES), e cancro. Non vi è consenso circa il possibile ruolo delle vene varicose nell'ambito della TEV.
  Come in tutte le pazienti in condizioni post-operatorie, deve essere data un'attenzione scrupolosa alle misure di profilassi per prevenire la TEV post-chirurgica. Quando l'immobilizzazione prolungata segue un intervento di chirurgia rilevante, si raccomanda la temporanea sospensione della TOS per un periodo di 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento potrà riprendere dopo la completa mobilizzazione della paziente.
• Nelle pazienti senza storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con una pregressa trombosi in giovane età, i controlli devono essere proposti dopo un attento consulto riguardo i propri limiti (solo una parte dei problemi dovuti alla trombofilia possono essere identificati dai controlli).
  Se nei membri della famiglia viene identificato un difetto dovuto alla trombofilia isolato con la trombosi, o se il problema è grave (ad es. antitrombina, proteina S, o carenza di proteina C o una combinazione di problemi), la TOS è controindicata.
• Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio nell'utilizzo della TOS.
• Se la TEV si verifica dopo l'inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di contattare immediatamente il loro medico se avvertono sintomi potenziali di tromboembolia (es. edema dolorante ad una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea).

Coronaropatia (CAD)

• Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi e quindi le pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere attentamente controllate.
• Donne con ipertrigliceridemia devono essere strettamente controllate durante la terapia estrogenica sostitutiva od ormonale sostitutiva, poiché in corso di terapia estrogenica sono stati riportati rari casi di elevato aumento dei livelli dei trigliceridi tali da indurre pancreatiti.
• Gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell'angioedema ereditario e acquisito.
• Gli estrogeni determinano l'aumento della globulina che lega l'ormone tiroideo (TBG), portando all'aumento dell'ormone tiroideo totale, misurato con la proteina che lega lo iodio (PBI), dei livelli del T4 (su colonna o con metodo radio-immunologico) o dei livelli del T3 (con metodo radio-immunologico). L'assorbimento su resina del T3 è ridotto, riflettendo l'aumento della TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libero non risultano modificate. Altre proteine di legame possono risultare aumentate nel siero, ad es. la globulina che lega l'ormone corticoide (CBG), la globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG), causando rispettivamente l'aumento dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti. La concentrazione di ormoni liberi o biologicamente attivi non risulta modificata. Altre proteine plasmatiche possono risultare aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa- 1-antitripsina, ceruloplasmina).
• La TOS non migliora le funzioni cognitive. Vi è qualche evidenza di un aumento del rischio di probabile demenza in donne che abbiano iniziato una TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.
• Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo trattamento combinato di estrogeni-progestinici non è un contraccettivo.

• Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze in grado di causare induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in particolare degli enzimi del citocromo P450, quali gli anticonvulsivanti (ad es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) ed anti-infettivi (ad es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
• Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come potenti inibitori, al contrario mostrano proprietà inducenti, quando utilizzati in concomitanza con gli ormoni steroidei.
• Preparazioni erboristiche contenenti l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono aumentare il metabolismo di estrogeni e progestinici.
• Dal punto di vista clinico, l'aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può comportare una riduzione del loro effetto e modifiche nel profilo del sanguinamento uterino.

Effetto della TOS con estrogeni su altri medicinali

• È stato riportato un aumento fino a 2 volte maggiore del rischio di cancro mammario, in pazienti in trattamento con TOS combinata a base di estrogeni/progestinici per più di 5 anni.
• L'aumentato rischio nelle utilizzatrici di una terapia a base di soli estrogeni è più basso di quanto riportato nelle utilizzatrici di una combinazione di estrogeni-progestinici.
• Il livello di rischio è dipendente dalla durata della terapia (vedi paragrafo 4.4).
• Le stime del rischio assoluto sulla base dei risultati del più vasto studio randomizzato controllato verso placebo (Studio WHI) e della più vasta metanalisi di studi epidemiologici prospettici sono presentati di seguito.

La più ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici – Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporea di 27 (kg/m²)

Sia l'estradiolo sia il didrogesterone sono sostanze con bassa tossicità. In caso di sovradosaggio possono verificarsi sintomi quali nausea, vomito, dolorabilità mammaria, capogiro, dolore addominale, sonnolenza/affaticamento e ritardo del ciclo mestruale. È improbabile che si renda necessario un trattamento specifico o sintomatico.

Popolazione pediatrica:

Questa informazione è applicabile anche nel caso di sovradosaggio nei bambini.