Ezetimibe Almus

Quando LEZIMIS è somministrato con una statina, devono essere considerate le istruzioni di dosaggio per la statina nei bambini.

Bambini di età <6 anni: la sicurezza e l'efficacia di ezetimibe nei bambini di età <6 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con una lieve compromissione epatica (punteggio Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con LEZIMIS non è raccomandato in pazienti con alterazione della funzionalità epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child Pugh >9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2.)

Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

A causa degli effetti sconosciuti dell'aumento dell'esposizione all'ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, LEZIMIS non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

L'efficacia e la sicurezza di ezetimibe nei pazienti tra i 6 e i 10 anni di età affetti da ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare, sono state valutate in uno studio clinico controllato di 12 settimane. In questa fascia di età non stati studiati gli effetti di ezetimibe per periodi di trattamento > di 12 settimane (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

LEZIMIS non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

L'efficacia e la sicurezza dell'ezetimibe co-somministrato con simvastatina, in pazienti dai 10 ai 17 anni di età, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti (Tanner stage II o superiore) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno.

In questo studio limitato controllato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale, in ragazzi e ragazze adolescenti o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe sulla crescita e sulla maturazione sessuale per un periodo di trattamento >33 settimane (vedere paragrafi 4.2 e 4.8)

Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di LEZIMIS, co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno in pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni di età.

Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di LEZIMIS co-somministrato con simvastatina, in pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nei pazienti di età inferiore a 17 anni, non è stata studiata l'efficacia a lungo termine della terapia con LEZIMIS, nel ridurre la morbidità e la mortalità in età adulta.

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di LEZIMIS somministrato con i fibrati.

Se si sospetta colelitiasi in un paziente che sta assumendo LEZIMIS e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti e la terapia deve essere sospesa (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Nei casi in cui è prevista una terapia con ciclosporina, si deve agire con cautela quando si inizia ad assumere LEZIMIS. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono LEZIMIS e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Se LEZIMIS è somministrato con warfarin, con un altro anticoagulante cumarinico, o con fluindione, l'International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l'ezetimibe è stato co-somministrato con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

In un studio su 8 pazienti che hanno subito un trapianto renale, con clearance della creatinina >50 ml/min, trattati con una dose stabile di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento di 3,4 volte (tra 2,3 e 7,9 volte) della AUC media dell'ezetimibe totale comparata con una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n=17), che ha ricevuto solo ezetimibe. In uno studio differente, un paziente con trapianto renale, con grave insufficienza renale, in terapia con ciclosporina ed altri medicinali, ha mostrato un'esposizione all'ezetimibe 12 volte superiore rispetto ai controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi con 12 soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni, con una singola dose di 100 mg di ciclosporina al giorno 7, ha determinato un aumento medio dell'AUC della ciclosporina del 15% (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ad un aumento del 51%) comparato ad una dose singola da 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto alcuno studio controllato sull'effetto della co-somministrazione dell'ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina, in pazienti con trapianto renale. Nei casi in cui è prevista una terapia con ciclosporina, si deve agire con cautela quando si inizia ad assumere LEZIMIS. Le concentrazioni della ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con LEZIMIS e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su 12 pazienti uomini adulti sani. Tuttavia, ci sono state segnalazioni post marketing di aumenti dell'INR, nei pazienti che hanno aggiunto ezetimibe al trattamento con warfarin o fluindione. Se LEZIMIS è aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell'INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Gli studi di interazione sono stati svolti sono negli adulti.

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato le 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi i 109 che hanno ricevuto ezetimibe da sola per le prime 12 settimane), hanno completato un anno di terapia. Questo studio non è stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi poco frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti (>3 volte il LSN, consecutivi) delle transaminasi sieriche erano del 4,5% (1.9, 8.8) e del 2,7% (1.2, 5.4) per fenofibrato in monoterapia ed ezetimibe co-somministrato con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l'esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per la colecistectomia erano rispettivamente dello 0,6% (0.0, 3.1) e del 1,7% (0.6, 4.0) per fenofibrato in monoterapia e per l'ezetimibe somministrato in concomitanza con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

In uno studio effettuato su pazienti in età pediatrica (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare (n=138), aumenti delle ALT e/o delle AST (≥3 volte il LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori della CPK (≥10 volte il LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia.

In uno studio separato effettuato su pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età), con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), aumenti dei valori delle ALT e/o delle AST (≥3 volte il LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo trattato con simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori della CPK (≥10 volte il LSN) erano rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia.

Questi studi non sono adatti per confrontare rare reazioni avverse al medicinale.

Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), effettuato su 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; di cui il 6% è stato sovratitolato con ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o trattato con 40 mg di simvastatina (n=9077; di cui il 27% sono stati sovratitolati con 80 mg di simvastatina), i profili di sicurezza erano simili durante un follow- up mediano di 6 anni. I tassi di interruzione dovuta a reazioni avverse erano del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia era dello 0,2% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per il gruppo simvastatina, dove la miopatia era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con CK sierica ≥10 volte il LSN, o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi era dello 0,1% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per il gruppo simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come dolore muscolare inspiegabile o dolore con CK sierica ≥10 volte il LSN con evidenza di danno renale, oppure ≥5 volte il LSN e <10 volte il LSN in due misurazioni consecutive con evidenza di danno renale o con CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L'incidenza degli aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il LSN) era del 2,5% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per il gruppo simvastatina (vedere paragrafo 4.4.). Eventi avversi correlati alla cistifellea sono stati riportati nel 3,1% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con simvastatina, rispettivamente. L'incidenza dell'ospedalizzazione per colecistectomia era dell'1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Durante lo studio, nel 9,4% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e nel 9,5% dei pazienti trattati con simvastatina è stato diagnosticato un tumore (definito come ogni nuova formazione maligna).

Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di 10 mg di ezetimibe con 20 mg di simvastatina al giorno (n=4650) o con placebo (n=4620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati solamente gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi erano comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe co-somministrata con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi era dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo.

Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 volte il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, incluso tumore (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.

In studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche clinicamente rilevanti (ALT e/o AST ≥3 volte il LSN, consecutivi) era simile tra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). In studi clinici di co-somministrazione, l'incidenza era dell'1,3% per pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4% per pazienti trattati con una statina da sola. Questi aumenti erano generalmente asintomatici, non associati a colestasi e tornavano ai livelli basali dopo l'interruzione della terapia o del trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4.).

Negli studi clinici, sono stati riportati valori di CPK>10 volte il LSN per 4 su 1.674 (0,2%) pazienti trattati con ezetimibe da solo rispetto ad 1 su 786 (0,1%) pazienti trattati con placebo, e per 1 su 917 (0,1%) pazienti trattati con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 su 929 (0,4%) pazienti trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato ad ezetimibe rispetto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4.).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.