Azafor

Azafor è indicato nei regimi immunosoppressivi in aggiunta ad agenti immunosoppressivi che costituiscono il trattamento di base (immunosoppressione di base).

Azafor è indicato in combinazione ad altri agenti immunosoppressivi per la profilassi del rigetto di trapianti in pazienti riceventi trapianti allogenici di rene, fegato, cuore, polmone o pancreas. Azafor è indicato, sia da solo, sia in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure, nelle forme gravi delle seguenti malattie, in pazienti intolleranti agli steroidi o steroido-dipendenti e nei quali la risposta terapeutica risulti inadeguata nonostante un uso di steroidi ad alte dosi:

Per uso orale.

Le compresse di Azafor vanno ingerite con almeno un bicchiere di liquido (200 ml). Le compresse vanno assunte durante i pasti.

A seconda del regime immunosoppressivo prescelto, la dose giornaliera fino a 5 mg/kg di peso corporeo può essere somministrata dal primo giorno di terapia. La dose di mantenimento può essere di 1-4 mg/kg/die e va modificata in base alle condizioni cliniche ed alla tolleranza ematologica.

In generale, la dose iniziale è di 1-3 mg/kg/die e va modificata in base alla risposta clinica (che può non essere evidente per settimane o mesi) ed alla tolleranza ematologica.

Per il trattamento dell'epatite cronica attiva la dose è solitamente compresa tra 1 e 1,5 mg/kg/die. Nel momento in cui si evidenzia la risposta terapeutica va presa in considerazione la possibilità di ridurre la dose di mantenimento a quella minima efficace.

Qualora non si evidenziassero miglioramenti della condizione del paziente entro 3-6 mesi, occorre prendere in considerazione la sospensione del farmaco.

La dose di mantenimento richiesta può andare da meno di 1 a 3 mg/kg/die in funzione delle condizioni cliniche del paziente e della risposta individuale compresa la tolleranza ematologica.

In pazienti con disfunzione renale e /o disfunzione epatica da lieve a moderata, si devono utilizzare dosi più basse. L'Azatioprina è controindicata nell'insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3).

Non sono disponibili informazioni specifiche sulla tollerabilità dell'azatioprina nel paziente anziano. Si raccomanda di utilizzare le dosi minime del normale intervallo delle dosi (per i controlli ematologici vedere paragrafo 4.4). Qualora sia somministrato allopurinolo, ossipurinolo o tiopurinolo in concomitanza all'azatioprina, la dose dell'azatioprina deve essere ridotta a un quarto della dose originale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

I dati sono insufficienti per raccomandare l'uso dell'Azatioprina per il trattamento dell'artrite cronica giovanile, del lupus eritematoso sistemico, della dermatomiosite e della poliarterite nodosa. Per le altre indicazioni, la dose consigliata per i bambini e gli adolescenti è la stessa di quella degli adulti.

Pazienti con attività ereditaria scarsa o assente di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) presentano un rischio maggiore di grave tossicità da azatioprina a seguito di dosi convenzionali di azatioprina e generalmente richiedono una sostanziale riduzione della dose. Non è stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti omozigoti per la carenza (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La maggior parte dei pazienti eterozigoti per la carenza di TPMT può tollerare le dosi raccomandate di azatioprina, ma alcuni possono richiedere una riduzione della dose. Sono disponibili test genotipici e fenotipici per TPMT (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da 6-mercaptopurina (vedere paragrafo 4.4). Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.4). È possibile valutare l'opportunità di eseguire test genotipici delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia con azatioprina.

In ogni caso, è necessario l'attento monitoraggio dell'emocromo.

Possono essere necessarie settimane o mesi per osservare l'effetto terapeutico.

Il farmaco può essere assunto per periodi prolungati salvo che il paziente non sia in grado di tollerarlo.

In condizioni quali artrite reumatoide e talune malattie ematologiche il trattamento può essere interrotto dopo un certo periodo senza problemi.

La sospensione dell'Azatioprina deve sempre essere graduale ed effettuata sotto stretto monitoraggio.

La frattura della compressa rivestita con film dovrebbe essere evitata a meno che non sia necessaria per la sospensione graduale del farmaco (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). Per una dose appropriata a lungo termine, se necessario, si dovrebbe ricorrere a prodotti contenenti 25 mg di azatioprina.

L'immunizzazione che utilizza vaccini vivi ha la potenzialità di causare infezioni negli ospiti immunocompromessi. Pertanto non è raccomandata l'immunizzazione con vaccini vivi fino ad almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento con Azatioprina (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).

Non si consiglia la somministrazione concomitante di ribavirina ed azatioprina. La ribavirina può ridurre l'efficacia ed aumentare la tossicità di azatioprina (vedere paragrafo 4.5).

L'uso delle compresse rivestite con film di azatioprina può comportare potenziali danni; le compresse quindi non vanno prescritte qualora non sia possibile monitorare adeguatamente il paziente per gli effetti tossici durante la durata del trattamento.

Deve essere prestata particolare attenzione nel monitorare la risposta ematologica e nel ridurre ila dose di mantenimento alla minima richiesta per la risposta clinica.

La frequenza dei controlli ematologici può essere ridotta dopo otto settimane. È consigliabile un conteggio ematologico completo ogni mese o almeno ad intervalli non superiori ai tre mesi.

Ai primi segni di riduzione anomala della conta ematica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente, in quanto i leucociti e le piastrine possono continuare a ridursi dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti devono essere avvertiti di informare immediatamente il loro medico qualora osservino ulcerazioni della gola, febbre, infezioni, ematomi, sanguinamento o altri segni di soppressione midollare. La soppressione midollare è reversibile se azatioprina viene sospesa abbastanza precocemente.

È necessaria particolare attenzione quando azatioprina è somministrata in concomitanza ad agenti bloccanti neuromuscolari come ad esempio atracurio, rocuronio, cisatracurio o suxametonio (noto anche come succinilcolina) (vedere paragrafo 4.5). L'anestesista deve controllare se ai pazienti sia stata somministrata azatioprina prima di un intervento chirurgico.

I pazienti trattati con 6-mercaptopurina da sola o in combinazione con altri agenti immunosoppressori, come i corticosteroidi, hanno mostrato una maggiore sensibilità a infezioni virali, micotiche e batteriche, compresa infezione severa o atipica e riattivazione virale. La malattia infettiva e le complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti rispetto a quelli non trattati.

Prima di iniziare il trattamento dovrebbero essere tenute in considerazione precedenti esposizioni o infezioni da virus varicella zoster. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, se necessaria. Valutare l'opportunità di eseguire test sierologici per l'epatite B prima di iniziare il trattamento. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, nei casi confermati positivi dai test sierologici. Nei pazienti che ricevono 6-mercaptopurina per l'ALL sono stati segnalati casi di sepsi neutropenica.

I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da 6-mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, con le dosi convenzionali della terapia con tiopurine. Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.2). La frequenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilità etnica del 10% circa nelle persone originarie dell'Asia orientale, del 4% negli ispanici, dello 0,2% negli europei e dello 0% negli africani. In ogni caso, è necessario l'attento monitoraggio dell'emocromo.

I pazienti di etnia asiatica sono particolarmente a rischio, a causa dell'aumento della frequenza della mutazione in questa popolazione. La dose iniziale ottimale per pazienti affetti da deficit eterozigote o omozigote non è stata determinata.

Si deve considerare di effettuare il test genotipico e fenotipico delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia a base di tiopurina in tutti i pazienti (inclusi i pazienti pediatrici) per ridurre il rischio correlato alla tiopurina di leucocitopenia e alopecia gravi, specialmente nelle popolazioni asiatiche (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

I pazienti che pensano di avere avuto in passato ipersensibilità alla 6-mercaptopurina non devono usare il suo profarmaco azatioprina e viceversa a meno che il paziente non abbia confermato con test allergologici l'ipersensibilità al medicinale responsabile e abbia avuto risultati negativi per l'altro.

Si consiglia cautela durante la somministrazione di azatioprina in pazienti con compromissione renale e/o epatica. In questi pazienti si deve prendere in considerazione la riduzione della dose iniziale e si deve monitorare attentamente la risposta ematologica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pochi dati indicano che l'azatioprina non è efficace nei pazienti con deficienza ereditaria di ipoxantina-guanina-fosforibosil transferasi (Sindrome di Lesch-Nyhan). Perciò, l'azatioprina non va utilizzata in questi pazienti.

Sono state osservate anomalie cromosomiche in pazienti maschi e femmine trattati con azatioprina. È difficile stabilire il ruolo di azatioprina nello sviluppo di tali anomalie.

Sono state osservate anomalie cromosomiche, che scompaiono col tempo, nei linfociti della prole di pazienti trattati con azatioprina. Tranne che in casi estremamente rari, nessuna evidente anomalia fisica è stata osservata nella prole di pazienti trattati con azatioprina (vedere paragrafo 4.6). Azatioprina e luce ultravioletta a onde lunghe hanno mostrato un effetto clastogeno sinergico nei pazienti trattati con azatioprina per alcuni disturbi.

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva, fra cui azatioprina hanno un rischio aumentato di sviluppare disordini linfoproliferativi e altre malignità, in particolare tumori della pelle (melanoma e non melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ. L'aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione. È stato segnalato che la sospensione dell'immunosoppressione può favorire la regressione parziale dei disordini linfoproliferativi.

Di conseguenza, si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiopurine), poiché potrebbe causare disordini linfoproliferativi alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di immunosoppressori multipli aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV).

I pazienti in trattamento con più agenti immunosoppressivi possono essere a rischio di una sovra immunosoppressione, pertanto tale terapia deve essere mantenuta al più basso livello efficace.

In pazienti sotto trattamento con azatioprina è stato registrato un incremento di tumori cutanei. Questi ultimi si sono sviluppati principalmente nelle aree di cute esposta al sole. I pazienti devono essere quindi avvertiti al fine di evitare l'esposizione al sole o ai raggi ultravioletti e la loro cute deve essere esaminata ad intervalli regolari (vedere anche paragrafo 4.8).

Sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T quando azatioprina è stata utilizzata da sola o assieme ad agenti anti-TNF o altri immunosoppressori. Sebbene la maggior parte dei casi segnalati riguardi la popolazione con malattie infiammatorie croniche dell'intestino, sono stati segnalati anche casi al di fuori di questo tipo di popolazione (vedere paragrafo 4.8).

I medici che utilizzano questo farmaco devono conoscere questo rischio, così come il potenziale mutageno in uomini e donne ed eventuali tossicità ematologiche. I medici devono informare i pazienti del rischio di malignità con azatioprina

La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è un disturbo noto e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare con malattia infiammatoria intestinale (IBD) e la somministrazione di azatioprina potrebbe aumentare la suscettibilità allo sviluppo di questa patologia. In caso di MAS certa o sospetta la valutazione e il trattamento del paziente devono iniziare prima possibile e la terapia con azatioprina deve essere sospesa. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi d'infezione, ad esempio da EBV e citomegalovirus (CMV), in quanto sono noti fattori scatenanti della MAS.

L'infezione da virus della varicella zoster (VZV; varicella e herpes zoster) può divenire grave durante la somministrazione di immunosoppressori. Deve essere posta attenzione in particolare con riferimento a quanto segue: prima di iniziare la somministrazione di immunosoppressori, il medico deve verificare se il paziente ha una anamnesi positiva per infezione da VZV. Un test sierologico può essere utile per determinare precedenti esposizioni. I pazienti che non hanno precedenti di esposizione devono evitare il contatto con individui che hanno la varicella o l'herpes zoster.

Se il paziente è esposto al VZV, deve essere posta particolare attenzione per evitare che i pazienti sviluppino varicella o herpes zoster, e può essere presa in considerazione una immunizzazione passiva con immunoglobuline della varicella-zoster (VZIG).

Se il paziente è infettato con VZV, devono essere prese appropriate misure, che possono includere terapia antivirale e terapie di supporto.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), una infezione opportunistica causata dal virus JC, è stata segnalata in pazienti che ricevevano azatioprina assieme ad altri agenti immunosoppressori. La terapia immuno-soppressiva deve essere interrotta ai primi segni o sintomi che suggeriscono LMP e deve essere intrapresa una appropriata valutazione per definire una diagnosi (vedere paragrafo 4.8).

I portatori di epatite B (definiti come pazienti positivi per gli antigeni di superficie dell'epatite B [HBsAg] per più di sei mesi), o pazienti con documentata precedente infezione da virus dell'epatite B (HBV), che ricevono farmaci immunosoppressori sono a rischio di riattivazione della replicazione dell'HBV, con aumenti asintomatici dei livelli sierici di HBV DNA e ALT. Possono essere prese in considerazione le linee guida locali, che includano terapia profilattica con agenti orali anti-HBV.

È stato riscontrato un incremento della fertilità sia nei maschi che nelle femmine trattati con l'azatioprina dopo trapianto renale per l'eliminazione dell'insufficienza renale cronica (per le misure contraccettive vedere paragrafo 4.6).

L'azatioprina è mutagena e potenzialmente cancerogena. Quando si maneggia questa sostanza occorre prendere precauzioni appropriate. Ciò è particolarmente importante per le operatrici sanitarie gravide (vedere paragrafo 6.6). Qualora il film di rivestimento della compressa debba essere rotto, occorre evitare che la polvere della compressa o l'area di frattura venga a contatto con la pelle (vedere paragrafi 4.2 e 6.6).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

La somministrazione di azatioprina con cibo può diminuire leggermente l'esposizione sistemica, tuttavia è improbabile che questo possa avere rilevanza clinica (vedere paragrafo 4.8). Pertanto azatioprina può essere assunta con o senza cibo ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte in quanto questi contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina e può pertanto portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche della 6-mercaptopurina (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

L'attività immunosoppressiva dell'azatioprina può condurre ad una risposta atipica e potenzialmente pericolosa ai vaccini vivi e quindi, teoricamente, la somministrazione di vaccini vivi a pazienti in trattamento con azatioprina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

È probabile una risposta ridotta ai vaccini uccisi, così come è stata osservata in pazienti sottoposti a vaccinazione anti-epatite B, trattati con una combinazione di azatioprina e corticosteroidi.

Uno studio clinico di piccole dimensioni ha indicato che le dosi terapeutiche standard di azatioprina non interferiscono con la risposta al vaccino polivalente anti-pneumococco, come verificato sulla base della concentrazione media di anticorpi specifici anticapsulari (vedere paragrafo 4.4).

La ribavirina inibisce l'enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), portando ad una più bassa produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. È stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di azatioprina e ribavirina; pertanto la somministrazione concomitante non è consigliata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La somministrazione concomitante di agenti citostatici, o medicinali che possono avere effetto mielosoppressivo, come la penicillamina, deve essere, ove possibile, evitata. Esistono segnalazioni contrastanti di interazioni cliniche, che comportano anomalie ematologiche gravi, tra azatioprina e co-trimossazolo.

Qualora l'azatioprina venga assunta in concomitanza ad altri immunosoppressori quali la ciclosporina o il tacrolimus occorre prendere in considerazione il rischio di un'eccessiva immunosoppressione.

La terapia concomitante con azatioprina e ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametossazolo, cimetidina o indometacina, incrementa il rischio di soppressione midollare (vedere paragrafo 4.4).

La terapia concomitante con azatioprina e agenti con proprietà mielosoppressive/citotossiche può incrementare gli effetti mielotossici. Ciò si può verificare anche per terapie mielosoppressive terminate poco prima di iniziare il trattamento con azatioprina (vedere paragrafo 4.4).

L'attività della xantino-ossidasi è inibita dall'allopurinolo, dall'oxipurinolo e dal tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell'acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiourico biologicamente inattivo. Quando l'allopurinolo, l'oxipurinolo e/o il tiopurinolo sono somministrati in associazione con la 6-mercaptopurina o con l'azatioprina, la dose di questi ultimi deve essere ridotta al 25% della dose originale (vedere paragrafo 4.2) Altri inibitori della xantino-ossidasi quali febuxostat possono aumentare l'attività di azatioprina determinando verosimilmente una maggiore soppressione midollare. La somministrazione concomitante non è raccomandata in quanto i dati sono insufficienti per determinare una adeguata riduzione della dose.

C'è un rischio di un aumentato effetto mielosoppressivo dell'azatioprina, quale risultato dell'inibizione del suo metabolismo epatico, sia somministrata contemporaneamente a derivati aminosalicilati quali la olsalazina, la mesalazina e la sulfasalazina (vedere paragrafo 4.4).

Il metotrexato (20 mg/m² per via orale) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m² per via endovenosa) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 69 e 93% rispettivamente.

Sono state osservate interazioni tra l'azatioprina e l'infliximab nel trattamento della Malattia di Crohn. Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con azatioprina è emerso un incremento transitorio dei livelli di 6-TGN (6-tioguanina nucleotide, un metabolita attivo dell'azatioprina) ed una riduzione della conta leucocitaria media nelle prime settimane dopo l'infusione dell'infliximab, con ritorno ai livelli precedenti dopo tre mesi.

Vi è evidenza clinica che l'azatioprina antagonizza l'effetto di rilassanti muscolari non depolarizzanti quali curaro, d-tubocurarina e pancuronio. Dati sperimentali confermano che l'azatioprina inverte il blocco neuromuscolare prodotto dalla d- tubocurarina e hanno mostrato che azatioprina potenzia il blocco neuromuscolare prodotto dai rilassanti muscolari depolarizzanti come la succinilcolina (vedere paragrafo 4.4)

È stato dimostrato che la furosemide riduce il metabolismo dell'azatioprina nei tessuti epatici umani in vitro. La rilevanza clinica di questo fenomeno non è nota.

È stata segnalata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e acenocumarolo quando somministrati in concomitanza con azatioprina; pertanto possono essere necessarie dosi più alte dell'anticoagulante. Si raccomanda che i test di coagulazione siano attentamente monitorati quando gli anticoagulanti sono somministrati in concomitanza ad azatioprina. (vedere paragrafo 4.4).

L'Azatioprina non deve essere utilizzata durante la gravidanza senza un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 4.3). Negli studi sull'animale l'azatioprina si è rivelata teratogena ed embriotossica (vedere paragrafo 5.3).

Dopo somministrazione alla madre, l'azatioprina ed i suoi metaboliti sono stati riscontrati in basse concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico. In un certo numero di neonati, le cui madri avevano ricevuto azatioprina durante la gravidanza, è stata segnalata leucopenia e/o trombocitopenia. Durante la gravidanza è consigliabile una particolare attenzione al monitoraggio ematologico della madre ed una riduzione della dose in caso di leucopenia.

Dopo esposizione in utero all'azatioprina in combinazione con il prednisone, è stata osservata una temporanea riduzione della funzione immunitaria. Sono stati segnalati casi di ritardato accrescimento intrauterino e parto prematuro nelle pazienti in trattamento con azatioprina insieme al prednisolone. Azatioprina e luce ultravioletta a onde lunghe hanno mostrato un effetto clastogeno sinergico nei pazienti trattati con azatioprina per alcuni disturbi (vedere paragrafo 4.4). Le conseguenze a lungo termine di queste proprietà dell'azatioprina non sono note, anche se molti bambini esposti all'azatioprina durante la vita endouterina hanno raggiunto oggi l'età di 10 anni senza riportare alcun tipo di problema.

La 6-mercaptopurina, il metabolita attivo dell'azatioprina, è stata riscontrata nel colostro e nel latte materno di donne in trattamento con azatioprina. L'allattamento al seno e il concomitante uso di azatioprina sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).

I dati disponibili evidenziano che i livelli escreti nel latte materno sono bassi. In base ai limitati dati disponibili, il rischio per i neonati/bambini è improbabile, tuttavia non può essere escluso.

Si raccomanda alle donne che ricevono azatioprina di non allattare al seno, a meno che i benefici non superino i potenziali rischi.

Se si decide comunque di allattare, poiché 6-mercaptopurina è un potente immunosoppressore, il bambino allattato deve essere attentamente monitorato per segni di immunosoppressione, leucopenia, trombocitopenia, epatotossicità, pancreatite e altri sintomi di esposizione alla 6-mercaptopurina.

Devono essere intraprese misure contraccettive sia nel maschio che nella femmina in età fertile durante la terapia con azatioprina e per almeno tre mesi dopo la sospensione. Ciò è valido anche in pazienti con ridotta fertilità dovuta ad uremia cronica, dal momento che si ha un ritorno alla normale fertilità dopo il trapianto.

È stato segnalato che l'azatioprina interferisce con l'efficacia dei dispositivi intrauterini. Si raccomanda quindi di utilizzare altre o aggiuntive misure contraccettive.

Non sono stati condotti studi sugli effetti dell'Azatioprina sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

Per questo medicinale non esiste una documentazione clinica recente che possa essere usata per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a secondo dell'indicazione.

Il principale effetto indesiderato dell'Azatioprina è una depressione della funzionalità del midollo osseo, dose-correlata e generalmente reversibile, che si manifesta come leucopenia, trombocitopenia e anemia; infezioni virali, fungine e batteriche, danno al fegato pericoloso per la vita; ipersensibilità, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

I tipi e le frequenze degli effetti indesiderati dell'azatioprina sono riassunti nella seguente tabella. I casi riportati sono classificati come molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10), poco comuni (>1/1.000, <1/100); rari (>1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

I pazienti in trattamento con azatioprina, da sola o in associazione con altri farmaci immunosoppressori, in particolare corticosteroidi, hanno mostrato una aumentata suscettibilità ad infezioni virali, fungine e batteriche, incluse infezioni gravi o atipiche e riattivazioni dei virus varicella zoster, epatite B e altri agenti infettivi (vedere paragrafo 4.4).

Il rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin e altri tumori maligni, in particolare tumori cutanei (melanoma e non melanoma) sarcomi (Kaposi e non-Kaposi) e cancro del collo dell'utero in situ, è aumentato nei pazienti in trattamento con medicinali immunosoppressori, particolarmente nei pazienti trapiantati che ricevono un trattamento aggressivo, e tale terapia dovrebbe essere mantenuta ai più bassi livelli efficaci. L'aumentato rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin nei pazienti con artrite reumatoide immunosoppressi in confronto con la popolazione generale sembra essere correlato almeno in parte alla malattia stessa. Vi sono state rare segnalazioni di leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (alcune in associazione con anomalie cromosomiche).

I tumori insorgono tipicamente in condizioni di immunosoppressione (indotta da oncovirus o dall'irradiazione naturale).

L'azatioprina può essere associata a depressione midollare, generalmente reversibile, dose-correlata, più frequentemente espressa come leucopenia, ma anche a volte come anemia e trombocitopenia, e raramente come agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. Questo avviene particolarmente nei pazienti predisposti alla mielotossicità, quali i pazienti con deficit di TPMT e con insufficienza renale e epatica, pazienti che non riducono la dose di azatioprina quando ricevono un trattamento concomitante con allopurinolo. La terapia con azatioprina è stata associata ad un aumento, reversibile e dose-correlato, del volume corpuscolare medio e della concentrazione emoglobinica dei globuli rossi. Sono state osservate alterazioni megaloblastiche a carico del midollo osseo, ma sono rare l'anemia megaloblastica grave o l'ipoplasia eritroide. (vedere paragrafo 4.4).

Sono state descritte occasionalmente, a seguito di somministrazione di azatioprina, alcune differenti sindromi cliniche, che appaiono essere reazioni idiosincratiche di ipersensibilità. Le manifestazioni cliniche comprendono malessere generale, vertigini, nausea, vomito, diarrea, febbre, brividi, esantema, eruzione cutanea, eritema nodoso, vasculite, mialgia, artralgia, ipotensione, compromissione della funzionalità renale, compromissione della funzionalità epatica e colestasi (vedere Patologie epatobiliari). In molti casi la ripresa del trattamento ha confermato l'associazione con azatioprina. La sospensione immediata del trattamento con azatioprina e l'istituzione di un appropriato supporto circolatorio hanno portato alla risoluzione nella maggioranza dei casi.

Altre gravi patologie concomitanti hanno contribuito a casi molto rari di decesso segnalati. A seguito di reazioni di ipersensibilità ad azatioprina, si deve attentamente considerare, sulla base della valutazione del singolo individuo, la necessità di continuare la somministrazione di azatioprina.

Alcuni pazienti hanno manifestato nausea dopo l'inizio della terapia con azatioprina. Questa sembra diminuire se le compresse sono assunte dopo i pasti. Tuttavia la somministrazione delle compresse di azatioprina dopo i pasti può ridurre l'assorbimento orale pertanto deve essere considerato il monitoraggio dell'efficacia terapeutica dopo questo tipo di somministrazione (vedere paragrafi 4.2, 4.5. e 5.2).

Complicanze gravi, quali colite, diverticolite e perforazione intestinale, sono state descritte in pazienti trapiantati in trattamento immunosoppressivo. Tuttavia l'eziologia non è chiaramente stabilita e potrebbero essere implicati le alte dosi dei cortisonici. In pazienti trattati con azatioprina per malattie infiammatorie croniche dell'intestino è comparsa diarrea grave, recidivante alla ripresa del trattamento. Si deve tener conto, nel trattare questi pazienti, della possibilità che l'esacerbazione dei sintomi possa essere farmaco-correlata.

È stata segnalata pancreatite in una piccola percentuale di pazienti in terapia con azatioprina, in particolare in quelli sottoposti a trapianto renale o nei soggetti affetti da malattie infiammatorie intestinali.

Sono state segnalate occasionalmente in associazione al trattamento con azatioprina colestasi e riduzione della funzionalità epatica, generalmente reversibili con la sospensione della terapia. Tali sintomi possono essere associati ai sintomi di reazione di ipersensibilità (vedere Disturbi del sistema immunitario). Sono stati descritti casi rari ma pericolosi per la vita di danno epatico associato a somministrazione cronica di azatioprina principalmente in pazienti sottoposti a trapianto. I referti istologici comprendono dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, malattia veno-occlusiva e iperplasia nodulare rigenerativa. In alcuni casi la sospensione della azatioprina ha comportato un miglioramento, temporaneo o permanente, del dato istologico e dei sintomi.

Talvolta, è stata descritta perdita di capelli in pazienti in trattamento con azatioprina da sola o in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. Nella maggioranza dei casi questo sintomo scompare spontaneamente nonostante la prosecuzione della terapia.

Si assume che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano le stesse che per gli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

in caso di sovradosaggio, l'effetto più probabile è la soppressione midollare, che raggiunge il suo massimo livello fra il 9° e il 19° giorno dall'assunzione. I principali segni di soppressione midollare sono ulcerazione della gola, febbre e infezioni. Inoltre, possono insorgere ematomi, sanguinamento e stanchezza. È meno probabile che una dose singola molto elevata di Azatioprina possa avere effetti tossici rispetto ad un sovradosaggio minore cronico (es. su prescrizione). Sebbene il miglioramento possa essere ritardato, solitamente interviene a partire dal 12° giorno dopo il sovradosaggio, a condizione che il paziente nel frattempo non abbia continuato l'assunzione di dosi elevate.

non esiste un antidoto specifico per l'azatioprina. In caso di sovradosaggio occorre monitorare in particolare i parametri ematologici e la funzionalità epatica e devono essere istituite, se necessario, le misure generali di supporto, assieme ad appropriate trasfusioni di sangue. Misure attive (quale l'utilizzo di carbone attivato) possono essere non efficaci nel caso di sovradosaggio di azatioprina, a meno che la procedura non sia intrapresa entro 60 minuti dall'ingestione. Il valore della dialisi in pazienti che hanno assunto un sovradosaggio di azatioprina non è noto, sebbene l'azatioprina sia parzialmente dializzabile.

3 anni

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.