Tobramicina Teva

Tobramicina Teva è indicata nei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) a partire dai 6 anni di età per la terapia a lungo termine dell'infezione polmonare cronica dovuta a Pseudomonas aeruginosa.

Deve essere tenuta in considerazione la linea guida ufficiale sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Tobramicina Teva è destinata all'uso tramite inalazione e non all'uso parenterale.

La dose raccomandata per adulti e bambini è di una fiala due volte al giorno per 28 giorni. L'intervallo tra le dosi deve essere il più vicino possibile alle 12 ore e non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia, i pazienti devono interrompere la terapia con tobramicina per i successivi 28 giorni. Si deve rispettare un ciclo di 28 giorni di terapia, seguito da 28 giorni di interruzione della terapia.

Il dosaggio non viene stabilito in base al peso. Tutti i pazienti devono ricevere una fiala di Tobramicina Teva 300 mg due volte al giorno.

Studi clinici controllati, condotti per un periodo di 6 mesi usando il seguente regime di dosaggio di tobramicina, hanno dimostrato che il miglioramento della funzione polmonare si è mantenuto al di sopra del valore iniziale nel corso dei periodi di interruzione di 28 giorni.

Schema di dosaggio di tobramicina negli studi clinici controllati

Ciclo 1		Ciclo 2		Ciclo 3
28 giorni	28 giorni	28 giorni	28 giorni	28 giorni	28 giorni
Tobramicina 300 mg due volte al giorno più terapia standard	Solo terapia standard	Tobramicina 300 mg due volte al giorno più terapia standard	Solo terapia standard	Tobramicina 300 mg due volte al giorno più terapia standard	Solo terapia standard

La sicurezza e l'efficacia del trattamento a lungo termine dell'infezione polmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa sono state valutate in studi clinici sia controllati sia in aperto fino a 96 settimane (12 cicli di terapia), ma non sono state studiate in pazienti di età inferiore ai 6 anni, in pazienti con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV₁) <25% o >75% del previsto o in pazienti infettati da colonie di Burkholderia cepacia.

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Il trattamento con Tobramicina Teva deve essere proseguito su base ciclica fino a quando il medico ritenga che il paziente possa ricavare benefici clinici dal mantenimento della tobramicina nel suo schema di trattamento. Qualora un deterioramento clinico dello stato polmonare sia evidente, deve essere presa in considerazione l'opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonas aggiuntiva. Gli studi clinici hanno dimostrato che un risultato microbiologico in vitro indicante resistenza al farmaco non preclude necessariamente un beneficio clinico per il paziente.

Per questa popolazione non ci sono dati sufficienti per poter fornire una raccomandazione a favore di, o contro, un aggiustamento del dosaggio.

Non ci sono dati in questa popolazione per poter fornire una raccomandazione a favore di, o contro, un aggiustamento della dose di Tobramicina Teva.

Si prega di fare riferimento anche alle informazioni sulla nefrotossicità nel paragrafo 4.4 e alle informazioni sull'escrezione al paragrafo 5.2.

Non sono stati effettuati studi su pazienti con compromissione epatica. Dal momento che la tobramicina non è metabolizzata, non si prevede che una compromissione epatica possa influenzare l'esposizione alla tobramicina.

Non esistono dati adeguati circa l'uso di Tobramicina Teva in pazienti sottoposti a trapianto di organi.

La sicurezza e l'efficacia di tobramicina nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Il contenuto di una fiala deve essere versato nel nebulizzatore e somministrato tramite un'inalazione della durata di circa 15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabile manuale, PARI LC PLUS, con un compressore adeguato. Si considerano adeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatore PARI LC PLUS, emettono un flusso pari a 4-6 L/min e/o una contropressione di 110-217 kPa. Per l'utilizzo e la manutenzione del nebulizzatore e del compressore devono essere seguite le istruzioni del produttore.

Tobramicina Teva viene inalata mentre il paziente è seduto o in piedi e respira normalmente attraverso il boccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare il paziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare la sua terapia standard di fisioterapia respiratoria. L'utilizzo di broncodilatatori appropriati deve essere continuato secondo necessità clinica. Qualora i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie, si raccomanda che l'assunzione avvenga nel seguente ordine: broncodilatatori, fisioterapia respiratoria, altri medicinali inalati ed infine tobramicina.

La dose massima giornaliera tollerata per la tobramicina non è stata stabilita.

Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi altro aminoglicoside o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Per le informazioni relative a fertilità, gravidanza e allattamento, vedere paragrafo 4.6.

Tobramicina Teva deve essere usata con cautela nei pazienti con disfunzione renale, uditiva, vestibolare o neuromuscolare accertata o sospetta o con emottisi grave in atto.

Le concentrazioni sieriche di tobramicina devono essere monitorate in pazienti con nota o sospetta disfunzione uditiva o renale. Se si verifica oto- o nefrotossicità in un paziente che sta ricevendo tobramicina, la terapia deve essere sospesa fino a che la concentrazione sierica non sia scesa al di sotto di 2 μg/mL.

Le concentrazioni sieriche di tobramicina devono essere monitorate in pazienti in terapia concomitante con aminoglicosidi somministrati per via parenterale (o altri farmaci che possono influire sull'escrezione renale). Questi pazienti devono essere monitorati come clinicamente appropriato.

La concentrazione sierica della tobramicina deve essere monitorata solo mediante prelievo di sangue da vena e non mediante la puntura di un dito. La contaminazione della cute delle dita con tobramicina può portare a misurazioni erroneamente aumentate dei livelli sierici del medicinale. Questa contaminazione non può essere completamente evitata lavando le mani prima dell'esecuzione dell'esame.

Il broncospasmo può manifestarsi con l'inalazione di medicinali ed è stato riportato con la tobramicina nebulizzata. La prima dose di tobramicina deve essere somministrata sotto controllo medico, utilizzando un broncodilatatore prima della nebulizzazione, se questo è già incluso nel trattamento in atto per il paziente. Il FEV₁ deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi è evidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente non trattato con un broncodilatatore, l'esame deve essere ripetuto in un'altra occasione usando un broncodilatatore. L'insorgenza di broncospasmo in presenza di terapia con broncodilatatore può indicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergica tobramicina deve essere sospesa. Il broncospasmo deve essere trattato in modo clinicamente appropriato.

La tobramicina deve essere utilizzata con grande cautela nei pazienti con noti o sospetti disturbi neuromuscolari come il parkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusa miastenia grave, poiché gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curaro-simile sulla funzione neuromuscolare.

Sebbene la nefrotossicità sia stata associata alla terapia con aminoglicosidi per via parenterale, non è stata evidenziata nefrotossicità durante gli studi clinici con tobramicina.

Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti con accertata o sospetta disfunzione renale, e le concentrazioni sieriche di tobramicina devono essere monitorate. I pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, con creatinina sierica >2 mg/dL (176,8 µmol/l), non sono stati inclusi negli studi clinici.

La prassi clinica attuale suggerisce che la funzionalità renale di base deve essere valutata. I livelli di urea e creatinina devono essere rivalutati dopo 6 cicli completi di terapia con tobramicina (180 giorni di terapia con aminoglicoside nebulizzato).

Vedere anche sopra “Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina“.

In seguito alla somministrazione di aminoglicosidi per via parenterale è stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicità uditiva, che come tossicità vestibolare. La tossicità vestibolare si può manifestare tramite vertigini, atassia o capogiri.

Nell'ambito degli studi clinici controllati condotti con tobramicina, non si è verificata ototossicità, misurata in base ad evidenze di perdita di capacità uditiva o tramite valutazioni audiometriche. Negli studi in aperto e nell'esperienza di post-commercializzazione, alcuni pazienti, con una storia di uso prolungato precedente o concomitante di aminoglicosidi per via endovenosa, hanno manifestato perdita dell'udito. Pazienti con perdita dell'udito spesso riferiscono tinnito.

I medici devono considerare la possibilità che gli aminoglicosidi possano causare tossicità vestibolare e cocleare ed eseguire valutazioni appropriate della funzione uditiva nel corso della terapia con tobramicina. Nei pazienti con rischio predisponente di ototossicità, dovuto a precedente terapia sistemica prolungata con aminoglicosidi, può essere necessario considerare l'opportunità di eseguire accertamenti audiologici prima di iniziare la terapia con la tobramicina. La comparsa di tinnito impone cautela, poiché si tratta di un sintomo sentinella di ototossicità.

Si deve usare cautela nel prescrivere tobramicina in pazienti con nota o sospetta disfunzione uditiva o vestibolare. I medici devono prendere in considerazione una valutazione audiologica per i pazienti che mostrano una qualsiasi evidenza di disfunzione uditiva o che sono a maggior rischio di disfunzione uditiva.

Se il paziente riferisce tinnito o di perdita dell'udito nel corso della terapia con aminoglicosidi il medico deve considerare l'opportunità di sottoporlo ad accertamenti audiologici.

Vedere anche sopra “Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina“.

L'inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflesso della tosse. L'uso di tobramicina in pazienti con emottisi grave in fase attiva, è consentito solo se i benefici del trattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre un'ulteriore emorragia.

Negli studi clinici alcuni pazienti in terapia con tobramicina hanno mostrato un aumento delle concentrazioni minime inibitorie di aminoglicosidi per isolati di P. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti trattati con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati di P. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa (vedere paragrafo 5.1).

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Negli studi clinici i pazienti che hanno assunto tobramicina contemporaneamente a dornase alfa, β-agonisti, corticosteroidi per inalazione o altri antibiotici anti-pseudomonas per via orale e parenterale, hanno mostrato un profilo di eventi avversi simile a quello del gruppo di controllo.

L'uso concomitante e/o sequenziale di tobramicina con altri medicinali potenzialmente neurotossici, nefrotossici o ototossici deve essere evitato. Alcuni diuretici possono potenziare la tossicità degli aminoglicosidi alterando le concentrazioni dell'antibiotico nel siero e nei tessuti. La tobramicina non deve essere somministrata in concomitanza con acido etacrinico, furosemide, urea o mannitolo endovenoso.

Altri medicinali che hanno dimostrato di aumentare la potenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per via parenterale includono:

Anfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixine (rischio di aumentata nefrotossicità);

Composti del platino (rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità);

Anticolinesterasi, tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

La Tobramicina non deve essere utilizzata nel corso della gravidanza o dell'allattamento, a meno che i benefici per la madre siano superiori ai rischi per il feto o il neonato.

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso della tobramicina somministrata tramite inalazione a donne gravide. Gli studi sugli animali non indicano un effetto teratogenico della tobramicina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, gli aminoglicosidi possono causare danno fetale, (per esempio sordità congenita) quando vengono raggiunte elevate concentrazioni sistemiche nella donna gravida. Se la tobramicina viene usata durante la gravidanza, o se la paziente scopre di essere in gravidanza durante l'assunzione di Tobramicina Teva, è necessario informarla dei potenziali rischi per il feto.

La tobramicina somministrata per via sistemica viene escreta nel latte materno. Non è noto se la somministrazione di tobramicina per inalazione determini concentrazioni sieriche abbastanza elevate da consentirne la rilevazione nel latte materno.

A causa del pericolo potenziale di ototossicità e nefrotossicità con l'assunzione della tobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere se interrompere l'allattamento al seno o sospendere la terapia con tobramicina.

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile in studi su animali dopo somministrazione sottocutanea (vedere paragrafo 5.3).

Tobramicina Teva altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Sono stati condotti con Tobramicina due studi clinici randomizzati a gruppi paralleli, della durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllati verso placebo, in 520 pazienti con fibrosi cistica di età variabile da 6 a 63 anni.

Gli eventi avversi più comunemente riportati (≥ 10%) negli studi controllati verso placebo con tobramicina sono stati tosse, faringite, tosse produttiva, astenia, rinite, dispnea, piressia, malattia polmonare, mal di testa, dolore al torace, alterato colore dell'espettorato, emottisi, anoressia, ridotto test di funzionalità polmonare, asma, vomito, dolore addominale, disfonia, nausea e perdita di peso.

La maggioranza degli eventi è stata riportata con frequenze simili o maggiori nei pazienti in trattamento con placebo. Disfonia e tinnito sono stati gli unici effetti indesiderati presenti con maggior frequenza nei pazienti trattati con tobramicina; rispettivamente 12,8% nel gruppo trattato con tobramicina rispetto al 6,5% nel gruppo placebo e 3,1% nel gruppo trattato con tobramicina rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Questi episodi di tinnito sono stati transitori e si sono risolti senza l'interruzione della terapia con tobramicina, e non sono stati associati ad una perdita permanente dell'udito misurata tramite audiogramma. Il rischio di tinnito non è aumentato con cicli ripetuti di esposizione alla tobramicina (vedere paragrafo 4.4 Ototossicità).

Negli studi controllati verso placebo della durata di 24 settimane e nelle loro fasi di estensione in aperto in trattamento con farmaco attivo, un totale di 313, 264 e 120 pazienti hanno completato il trattamento con tobramicina per 48, 72 e 96 settimane rispettivamente.

La Tabella 1 fornisce l'incidenza di reazioni avverse emergenti dal trattamento, secondo i seguenti criteri: quelle riportate con un'incidenza ≥ 2% per pazienti in trattamento con tobramicina, che si verificavano con una frequenza maggiore nel braccio in trattamento con tobramicina e valutate come correlate al medicinale in ≥ 1% dei pazienti.

Le reazioni avverse da studi clinici sono elencate secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA.

All'interno di ciascuna classe per sistemi ed organi, le reazioni avverse sono elencate sulla base della frequenza, partendo dalle più frequenti. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, viene anche fornita per ciascuna reazione avversa la corrispondente categoria di frequenza utilizzando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000), inclusi i casi isolati.

Man mano che la durata di esposizione alla tobramicina è aumentata nel corso dei due studi di estensione in aperto, l'incidenza di tosse produttiva e la riduzione della funzionalità polmonare sono sembrate aumentare; tuttavia l'incidenza di disfonia è sembrata diminuire. Complessivamente l'incidenza di eventi avversi correlati alla seguente classificazione per sistemi e organi MedDRA è diminuita con l'aumentare dell'esposizione alla tobramicina: patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche, patologie gastrointestinali e patologie sistemiche e disturbi correlati alla sede di somministrazione.

Le reazioni avverse riportate spontaneamente, presentate di seguito, sono segnalate su base volontaria e non è sempre possibile stabilire in modo realistico la frequenza o la relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Afonia, disgeusia

Perdita di udito

Broncospasmo, dolore orofaringeo

Ipersensibilità, prurito, orticaria, eruzione cutanea

Negli studi in aperto e nell'esperienza di post-commercializzazione, alcuni pazienti con una storia di uso prolungato precedente o concomitante di aminoglicosidi per via endovenosa, hanno manifestato perdita dell'udito (vedere paragrafo 4.4). Gli aminoglicosidi per via parenterale sono stati associati ad ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all l'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

La somministrazione per via inalatoria determina una bassa biodisponibilità sistemica di Tobramicina. I sintomi da sovradosaggio di aerosol possono comprendere grave raucedine.

In caso di ingestione accidentale di Tobramicina Teva, la tossicità è improbabile, poiché la tobramicina viene scarsamente assorbita da un tratto gastrointestinale integro.

Nell'eventualità di somministrazione involontaria di Tobramicina Teva per via endovenosa, possono verificarsi segni e sintomi di sovradosaggio di tobramicina parenterale, che comprendono capogiri, tinnito, vertigini, perdita di acuità uditiva, sofferenza respiratoria e/o blocco neuromuscolare e compromissione renale.

La tossicità acuta va trattata interrompendo immediatamente la somministrazione di tobramicina ed eseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni sieriche di tobramicina possono essere utili per controllare il sovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio, deve essere presa in considerazione la possibilità di interazione tra farmaci, con alterazioni dell'eliminazione di tobramicina o di altri medicinali.

3 anni

Le buste (intatte o aperte) possono essere conservate a temperatura fino a 25 °C per un periodo massimo di 28 giorni.

Il contenuto dell'intera fiala deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura (vedere paragrafo 6.6).

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale al fine di proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

La soluzione di Tobramicina ha un colore leggermente giallo, ma si può osservare una certa variabilità del colore, che non indica comunque una perdita di attività del prodotto, qualora la soluzione sia stata conservata come raccomandato.

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido solforico (per la regolazione del pH)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)