Tadalafil

Il tadalafil appartiene al gruppo degli inibitori dell'enzima fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) e, come in molti sapranno, viene utilizzato nel trattamento della disfunzione erettile. Probabilmente meno note sono le indicazioni che riguardano il trattamento dei sintomi urinari associati all'iperplasia prostatica benigna e il trattamento dell'ipertensione polmonare.
Per espletare la sua azione, il tadalafil deve essere assunto per via orale. Difatti, lo si può trovare all'interno di compresse alla concentrazione di 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg. Il tadalafil è disponibile all'interno di compresse per uso orale.
I medicinali contenenti tadalafil impiegati per il trattamento della disfunzione erettile sono generalmente dispensabili mediante presentazione di ricetta medica ripetibile (RR) ed essendo la maggior parte di essi classificati come farmaci di fascia C, il loro costo risulta essere a totale carico del cittadino.
Al contrario, i medicinali contenenti tadalafil impiegati nel trattamento dell'ipertensione arteriosa possono essere venduti solo dietro presentazione di ricetta medica ripetibile limitativa (RRL - vendibili al pubblico su prescrizione di specialisti o centri ospedalieri); tuttavia, essendo classificati come farmaci di fascia A, il loro costo può essere rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN).

Come accennato, agli opportuni dosaggi e utilizzando il giusto medicinale, il tadalafil è indicato per il trattamento:

• Della disfunzione erettile negli uomini adulti;
• Dei sintomi urinari associati ad iperplasia prostatica benigna negli uomini adulti;
• Dell'ipertensione arteriosa polmonare negli adulti.

Per uso orale. È disponibile in compresse rivestite con film da 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg. Uso negli uomini adulti. In generale, la dose raccomandata è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. In quei pazienti in cui una dose di10 mg di tadalafil non produce un effetto adeguato, può essere provata una dose di 20 mg. Il farmaco può essere assunto almeno 30 minuti prima dell'attività sessuale. La massima frequenza di somministrazione è una volta al giorno. Tadalafil 10 e 20 mg è indicato per essere usato prima di una prevista attività sessuale e non è consigliato per un uso giornaliero continuo. Nei pazienti che rispondono ad una somministrazione al bisogno e che prevedono un uso frequente del farmaco (ad esempio, almeno due volte a settimana) potrebbe essere considerato adatto uno schema di somministrazione una volta al giorno con i dosaggi più bassi del farmaco, in base alla scelta del paziente ed al giudizio del medico. In questi pazienti la dose raccomandata è 5 mg assunta una volta al giorno all'incirca nello stesso momento della giornata. La dose può essere diminuita a 2,5 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità individuale. L'adeguatezza di un uso continuato dello schema di somministrazione giornaliero deve essere rivalutata periodicamente. Uso negli uomini anziani. Nei pazienti anziani non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio. Uso negli uomini con insufficiente funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio. Per i pazienti con grave insufficienza renale la dose massima raccomandata è 10 mg. La somministrazione di tadalafil una volta al giorno non è raccomandata nei pazienti con grave insufficienza renale. Uso negli uomini con insufficiente funzionalità epatica. La dose raccomandata è 10 mg da assumere prima di una prevista attività sessuale e indipendentemente dai pasti. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza del farmaco in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); se prescritto, deve essere eseguita un'attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con insufficienza epatica. La somministrazione una volta al giorno non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica; pertanto, se prescritto, deve essere eseguita un'attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive. Uso negli uomini diabetici. Nei pazienti diabetici non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio. Uso nei bambini e negli adolescenti non deve essere usato nei soggetti di età inferiore a 18 anni.

L'utilizzo del tadalafil e di tutti i medicinali che lo contengono è sempre controindicato in caso di allergia nota allo stesso principio attivo e/o ad uno o più degli eccipienti contenuti nel medicinale che si deve assumere.
L'uso del principio attivo è controindicato anche nei seguenti casi:

• Assunzione di farmaci nitrati o donatori di ossido di azoto per il trattamento dell'angina pectoris;
• Se in passato si è sofferto di una condizione nota come ictus dell'occhio (neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica - NAION);
• Si è manifestato un attacco cardiaco negli ultimi 3 mesi;
• Si ha la pressione sanguigna bassa;
• Si sta assumendo riociguat.

Oltre a quanto finora detto, l'uso del tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile e dei sintomi urinari associati all'iperplasia prostatica benigna risulta altresì controindicato se:

• Si è recentemente avuto un ictus (negli ultimi 6 mesi);
• Si hanno gravi patologie cardiache.

Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico dovranno essere effettuati un'anamnesi ed un esame obiettivo al fine di diagnosticare la disfunzione erettile e determinare le cause che possono essere alla base della patologia. Poichè esiste un grado di rischio cardiaco associato all'attività sessuale, prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici dovranno valutare le condizioni cardiovascolari dei pazienti. Il tadalafil possiede proprietà vasodilatatorie che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna e pertanto potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati. Dopo la commercializzazione e/o nel corso degli studi clinici sono stati riportati gravi eventi cardiovascolari, inclusi infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, ictus, attacchi ischemici transitori, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi presentava fattori di rischio cardiovascolare preesistenti. Tuttavia, non è possibile determinare in maniera definitiva se tali eventi siano direttamente correlati a questi fattori di rischio, al farmaco, all'attività sessuale o alla combinazione di questi o altri fattori. Disturbi della vista e casi di NAION sono stati segnalati in associazione all'uso del medicinale ed altri inibitori della PDE5. Il paziente deve essere avvertito che in caso di improvvisi problemi alla vista, deve interrompere l'assunzione del prodotto e consultare immediatamente un medico. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza del farmaco somministrato in dose singola in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) Se viene prescritto il medicinale, deve essere eseguita un'attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che lo prescrive. Pazienti che hanno erezioni che durano 4 ore o più devono essere informati di cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare un danno al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza. I prodotti indicati per il trattamento della disfunzione erettile devono essere impiegati con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possono predisporre alpriapismo (es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia). La valutazione della disfunzione erettile deve includere una determinazione delle cause potenziali che sono alla base della patologia e l'identificazione del trattamento appropriato dopo un'adeguata valutazione medica. Non è noto se sia efficace in pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia pelvica o a prostatectomia radicale senza conservazione dei fasci vascolo­nervosi. Nei pazienti che stanno assumendo alfa 1-bloccanti, la somministrazione contemporanea del farmaco può indurre ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. La combinazione di tadalafil e doxazosin non è raccomandata. Si consiglia cautela nella prescrizione del prodotto a pazienti che stanno usando potenti inibitori delCYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo ed eritromicina) poichè è stato osservato un aumento dell'esposizione (AUC) altadalafil quando i farmaci sono somministrati in combinazione. La sicurezza e l'efficacia della combinazione del farmaco con altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. Pertanto, l'uso di queste combinazioni non è consigliato. Il medicinale contiene lattosio monoidrato. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza da Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Un inibitore selettivo del CYP3A4, il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2 volte l'esposizione (AUC) e del 15% la C _max del tadalafil (10 mg) rispetto ai valori dell'AUC e della C _max del tadalafil da solo. Il ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato di 4 volte l'esposizione (AUC) e del 22% la C _max del tadalafil (20 mg). Un inibitore delle proteasi, il ritonavir (200 mg due volte al giorno) che è un inibitore del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l'esposizione (AUC) e non ha modificato la C _max del tadalafil (20 mg). Sebbene le interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori delle proteasi e altri inibitori del CYP3A4 devono essere somministrati insieme con cautela poichè è prevedibile che aumentino le concentrazioni plasmatiche del tadalafil. Di conseguenza, l'incidenza degli effetti indesiderati potrebbe aumentare. Il ruolo dei trasportatori (ad esempio la p-glicoproteina) nella distribuzione del tadalafil non è noto. Esiste, quindi, la possibilità di interazione farmacologica mediata dall'inibizione di trasportatori. Un induttore del CYP3A4, la rifampicina, ha ridotto del 88% l'AUC del tadalafil rispetto ai valori dell'AUC del tadalafil da solo (10 mg). Questa esposizione ridotta può far prevedere una riduzione dell'efficacia del tadalafil; non è noto il grado di riduzione dell'efficacia. Altri induttori del CYP3A4 possono anche ridurre le concentrazioni plasmatiche del tadalafil. Effetti del tadalafil su altri medicinali. Negli studi clinici è stato osservato che il tadalafil aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, la somministrazione a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata. In base ai risultati di uno studio clinico questa interazione è durata per più di 24 ore e non è stata più rilevata quando erano trascorse 48 ore dopo l'ultima dose di tadalafil. Perciò, in un paziente cui è stato prescritto un qualsiasi dosaggio del farmaco (2,5 mg-20 mg), e nel quale la somministrazione di nitrato è considerata necessaria da un punto vista medico per una situazione di pericolo di vita, devono trascorrere almeno 48 ore dopo l'ultima dose prima di prendere in considerazione la somministrazione di nitrato. I nitrati devono essere somministrati solo sotto stretto controllo medico con un appropriato monitoraggio della situazione emodinamica. È stato valutato il potenziale del tadalafil di aumentare gli effetti ipotensivi degli agenti antipertensivi. Sono state studiate le maggiori classi di agenti antipertensivi, inclusi i calcio-antagonisti (amlodipina), gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) (enalapril), i bloccanti dei recettori beta-adrenergici(metoprololo), i diuretici tiazidici (bendrofluazide) e gli antagonisti dell'angiotensina II (varie tipologie e a vari dosaggi, da soli o in combinazione con tiazidici, calcio-antagonisti, beta-bloccanti e/o alfa-bloccanti). Il tadalafil (10 mg, eccetto che per gli studi con gliantagonisti dell'angiotensina II e l'amlodipina in cui è stata impiegata una dose di 20 mg) non ha avuto un'interazione clinicamente significativa con nessuna di queste classi. In un altro studio clinico-farmacologico, il tadalafil (20 mg) è stato studiato in associazione confino a 4 classi di antipertensivi. Nei soggetti che assumevano più antipertensivi, le variazioni della pressione sanguigna controllata ambulatorialmente apparivano correlabili al grado di controllo della pressione sanguigna. A tale proposito, in questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna ben controllata, la riduzione della pressione sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. In questo studio, nei soggetti con pressione sanguigna non controllata, la riduzione era più grande, sebbene nella maggior parte dei soggetti questa riduzione non fosse associata ad una sintomatologia ipotensiva. In pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente farmaci antipertensivi,20 mg di tadalafil possono indurre una riduzione della pressione sanguigna, che (ad eccezione degli alfa-bloccanti) è generalmente minoree probabilmente clinicamente non rilevante. Un'adeguata informazione clinica deve essere fornita ai pazienti in trattamento con farmaci antipertensivi riguardo ad una possibile diminuzione della pressione sanguigna. La somministrazione contemporanea di doxazosin (4 e 8 mg al giorno) e tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta l'effetto ipotensivo degli alfa-bloccanti in maniera significativa. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere associato a sintomi che includono sincope. Negli studi d'interazione condotti su un numero limitato di volontari sani, con alfuzosin e tamsulosin non sono stati riportati questi effetti. Si raccomanda comunque cautela quando tadalafil viene usato in pazienti trattati con qualsiasi alfa-bloccante e in particolare nei pazienti anziani. I trattamenti devono essere iniziati al minimo dosaggio e aggiustati progressivamente. Le concentrazioni di alcool non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil. Inoltre, non è stata osservata nessuna variazione delle concentrazioni del tadalafil 3 ore dopo la somministrazione insieme ad alcool. L'alcool è stato somministrato in modo da rendere massima la percentuale di assorbimento dell'alcool (a digiuno durante la notte e senza assunzione di cibo fino a due ore dopo la somministrazione di alcool). Il tadalafil (20 mg) non ha aumentato la diminuzione media della pressione sanguigna indotta dall'alcool, ma in alcuni soggetti sono state osservate vertigini posturali ed ipotensione ortostatica. Quando il tadalafil è stato somministrato con dosi inferiori di alcool (0,6 g/kg), non è stata osservata ipotensione e le vertigini si sono verificate con una frequenza simile a quella osservata somministrando alcool da solo. L'effetto dell'alcool sulla funzione cognitiva non è stato aumentato dal tadalafil (10 mg). È stato dimostrato che il tadalafil determina un aumento della biodisponibilità orale dell'etinilestradiolo; un aumento simile può essere atteso con la somministrazione orale di terbutalina, sebbene la conseguenza clinica di ciò sia incerta. Quando 10 mg di tadalafil sono stati somministrati insieme alla teofillina, non si è verificata nessuna interazione farmacocinetica. L'unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza cardiaca. Non si ritiene che tadalafil determini un'inibizione clinicamente significativa o un'induzione della clearance dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi CYP450. Gli studi hanno confermato che tadalafil non inibisce nè induce gli isoenzimi CYP450, inclusi i CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state cefalea e dispepsia. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie, e generalmente lievi o moderate. I dati relativi alle reazioni avverse sono limitati nei pazienti di età superiore ai 75 anni. Reazioni avverse riportate nel corso degli studi clinici registrativi controllati con placebo nei pazienti trattati con il farmaco al bisogno e con somministrazione giornaliera. Sono state incluse anche le reazioni avverse riportate nei pazienti che hanno assunto il medicinale al bisogno nel corso della sorveglianza dopo la commercializzazione. Definizione della frequenza: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza degli eventi che non sono stati riportati nel corso degli studi registrativi non può essere definita sulla base degli eventi spontanei riportati dopo la commercializzazione). Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazioni di ipersensibilità. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: capogiri; raro: ictus, sincope, attacchi ischemici transitori, emicrania; non nota: compulsioni, amnesia transitoria. Patologie dell'occhio. Non comune: visione offuscata, sensazioni descritte come dolore oculare, gonfiore delle palpebre, iperemia congiuntivale; raro: alterazione del campo visivo; non nota: neuropatia ottica ischemica anteriore non-arterica (NAION), occlusione vascolare retinica. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non nota: sordità improvvisa. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni; non comune: tachicardia; raro: infarto del miocardio; non nota: angina pectoris instabile, aritmia ventricolare. Patologie vascolari. Comune: vampate di calore; non comune: ipotensione (riportata più comunemente quando tadalafil è somministrato a pazienti che stanno già assumendo agenti antipertensivi), ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: congestione nasale; non comune: epistassi. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dispepsia; comune: dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: rash, orticaria, iperidrosi (sudorazione); non nota: sindrome di Stevens-Johnsons, dermatite esfoliativa. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mal di schiena, mialgia. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: erezioni prolungate; non nota: priapismo. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: dolore toracico; raro: edema facciale; non nota: morte cardiaca improvvisa. Un'incidenza lievemente più alta di alterazioni dell'ECG, principalmente bradicardia sinusale, è stata riportata nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con placebo. La maggior parte di queste alterazioni dell'ECG non sono state associate con reazioni avverse.

Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati a dosaggi più bassi.
 
In caso di sovradosaggio, devono essere adottate le necessarie misure standard di supporto. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione del tadalafil.

Naturalmente, i medicinali a base di tadalafil indicati per il trattamento della disfunzione erettile e dei sintomi urinari associati a ipertrofia prostatica NON devono essere utilizzati dalle donne, tantomeno se in gravidanza o se stanno allattando al seno.
Per quanto riguarda i medicinali indicati per il trattamento dell'ipertensione polmonare, il loro impiego è sconsigliato per scopi precauzionali durante la gravidanza. Poiché il tadalafil è escreto nel latte materno, il principio attivo non va assunto dalle madri che allattano al seno.