Tiotepa Fresenius Kabi

Tiotepa Fresenius Kabi è indicato, in associazione con altri medicinali chemioterapici:

La somministrazione di Tiotepa Fresenius Kabi deve essere supervisionata da un medico esperto nel regime di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici.

Tiotepa è somministrato a dosaggi diversi, in associazione con altri medicinali chemioterapici, prima dell'HPCT in pazienti con patologie ematologiche o tumori solidi.

La posologia di tiotepa viene riportata, nei pazienti adulti e pediatrici, in base al tipo di HPCT (autologo o allogenico) e alla patologia.

La dose raccomandata nelle patologie ematologiche varia da 125 mg/m²/giorno (3,38 mg/kg/giorno) a 300 mg/m²/giorno (8,10 mg/kg/giorno) in un'unica infusione giornaliera, somministrata da 2 a 4 giorni consecutivi prima dell'HPCT autologo, a seconda dell'associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 900 mg/m² (24,32 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

LINFOMA

Ipersensibilità al principio attivo. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Uso concomitante con il vaccino contro la febbre gialla e con vaccini a virus vivi o vaccini batterici (vedere paragrafo 4.5).

L'effetto del trattamento con Tiotepa al dosaggio e secondo la posologia consigliati è una profonda mielosoppressione osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una combinazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, inclusi la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici. Effettuare la terapia di supporto (piastrine ed eritrociti) e utilizzare fattori di crescita come il fattore stimolante le colonie dei granulociti (G-CSF) secondo le indicazioni mediche. Si raccomanda di effettuare giornalmente il conteggio dei leucociti e delle piastrine durante la terapia con tiotepa e dopo il trapianto per almeno 30 giorni.

Deve essere considerato l'impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico.

Tiotepa non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Poiché tiotepa è metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con tiotepa in pazienti con pregressa compromissione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con compromissione grave. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente un'epatotossicità.

I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, superiore o pari a tre cicli di chemioterapia, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, possono presentare un fattore di rischio maggiore di sindromi veno- occlusive epatiche (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di malattia cardiaca, e di monitorare regolarmente la funzionalità cardiaca nei pazienti trattati con tiotepa.

Durante la terapia con tiotepa, si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di patologie renali ed è opportuno considerare un monitoraggio periodico della funzionalità renale.

Tiotepa può indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altriagenti citotossici (busulfan, fludarabina e ciclofosfamide) (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti trattati in precedenza con irradiazione cerebrale o cranio spinale sono a rischio di gravi reazioni tossiche (per es. encefalopatia).

Il paziente deve essere informato dell'aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno provocato dall'uso di tiotepa, noto carcinogeno per l'uomo.

L'uso concomitante con vaccini vivi attenuati (eccezion fatta per i vaccini contro la febbre gialla), fenitoina e fosfenitoina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Tiotepa non deve essere somministrato in concomitanza a ciclofosfamide se entrambi i medicinali sono presenti nello stesso regime di condizionamento. Tiotepa deve essere somministrato dopo il completamento di ogni infusione di ciclofosfamide (vedere paragrafo 4.5).

Durante l'uso concomitante di tiotepa e degli inibitori di CYP2B6 oppure CYP3A4, è necessario effettuare un accurato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Come gran parte degli agenti alchilanti, tiotepa può compromettere la fertilità maschile o femminile.
Si raccomanda ai pazienti di sesso maschile di effettuare la crioconservazione dello sperma prima di iniziare la terapia, e di non procreare durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento. Le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.6). 
Dopo il trattamento con tiotepa, si consiglia alle pazienti che intendono avere figli di richiedere una consulenza genetica. 
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

I vaccini a virus vivi e i vaccini batterici non devono essere somministrati a un paziente trattato con agenti chemioterapici immunosoppressori, e devono passare almeno tre mesi tra la sospensione della terapia e la vaccinazione.

Tiotepa sembra essere metabolizzato attraverso CYP2B6 e CYP3A4. La co-somministrazione con inibitori di CYP2B6 (per esempio clopidogrel e ticlopidina) oppure CYP3A4 (per esempio antimicotici azolici, macrolidi come l'eritromicina, la claritromicina, la telitromicina e gli inibitori della proteasi) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di tiotepa e potenzialmente ridurre le concentrazioni del metabolita attivo TEPA. La co-somministrazione con induttori del citocromo P450 (come la rifampicina, la carbamazepina e il fenobarbital) può aumentare il metabolismo di tiotepa producendo un incremento delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio clinico dei pazienti durante l'uso concomitante di tiotepa e di questi medicinali.

Tiotepa è un debole inibitore di CYP2B6 e quindi potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso CYP2B6, come l'ifosfamide, il tamoxifen, il bupropione, l'efavirenz e la ciclofosfamide. CYP2B6 catalizza la conversione metabolica della ciclofosfamide nella sua forma attiva 4- idrossiciclofosfamide (4-OHCP) e la co-somministrazione con tiotepa potrebbe quindi ridurre le concentrazioni della 4-OCHP attiva. Pertanto, è necessario svolgere un monitoraggio clinico durante l'uso concomitante di tiotepa e di questi medicinali.

Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata ad esito fatale indotta da vaccino.

Più in generale, i vaccini a virus vivi e i vaccini batterici non devono essere somministrati a un paziente trattato con agenti chemioterapici immunosoppressori, e devono passare almeno tre mesi tra la sospensione della terapia e la vaccinazione.

Vaccini vivi attenuati (eccezion fatta per il vaccino contro la febbre gialla): rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale. Il rischio è più alto nei pazienti già immunocompromessi a causa della malattia di base. In alternativa usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite).

Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni dovuto ad un minor assorbimento gastrointestinale della fenitoina indotto da medicinali citotossici oppure rischio di potenziamento della tossicità e di perdita di efficacia dei medicinali citotossici a causa del maggiore metabolismo epatico indotto dalla fenitoina.

Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di malattia linfoproliferativa.

Gli agenti chemioterapici alchilanti, tiotepa compreso, inibiscono le pseudocolinesterasi plasmatiche del 35%-70%. L'azione della succinilcolina può essere prolungata da 5 a 15 minuti.

Tiotepa non deve essere somministrato in concomitanza a ciclofosfamide se entrambi i medicinali sono presenti nello stesso regime di condizionamento. Tiotepa deve essere somministrato dopo il completamento di ogni infusione di ciclofosfamide.

L'impiego concomitante di tiotepa e altri agenti mielosoppressori o mielotossici (cioè ciclofosfamide, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) può potenziare il rischio di reazioni ematologiche avverse a causa della sovrapposizione dei profili di tossicità di questi medicinali.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sospensione del trattamento. È necessario effettuare un test di gravidanza prima di cominciare il trattamento. I pazienti di sesso maschile non devono procreare durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 5.3). 
Gravidanza

Non vi sono dati riguardanti l'uso di Tiotepa in gravidanza. Negli studi preclinici, come gran parte degli agenti alchilanti, tiotepa ha dimostrato di provocare letalità embriofetale e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, tiotepa è controindicato in gravidanza.

Non è noto se tiotepa sia secreto nel latte materno. A causa delle sue proprietà farmacologiche e della sua potenziale tossicità nei neonati/nei bambini allattati al seno, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con tiotepa.

Come gran parte degli agenti alchilanti, tiotepa può compromettere la fertilità maschile o femminile.

Si raccomanda ai pazienti di sesso maschile di effettuare la crioconservazione dello sperma prima di iniziare la terapia (vedere paragrafo 5.3).

Tiotepa compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È probabile che alcune reazioni avverse di tiotepa come capogiro, cefalea e visione offuscata possano alterare tali capacità.

La sicurezza di Tiotepa è stata esaminata analizzando gli eventi avversi segnalati dai dati pubblicati in studi clinici. In questi studi, a un totale di 6588 pazienti adulti e 902 pazienti pediatrici è stato somministrato tiotepa per il regime di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici.

Sono state prese in considerazione gravi tossicità a livello ematologico, epatico e respiratorio come conseguenze previste del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Queste comprendono infezioni e Graft Versus Host Disease (GvHD) che, pur non essendo strettamente correlate, sono state le cause principali di morbilità e mortalità, soprattutto nell'HPCT allogenico.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate nei vari regimi di condizionamento con tiotepa sono: infezioni, citopenia, GvHD acuta e GvHD cronica, patologie gastrointestinali, cistite emorragica e infiammazione delle mucose.

In seguito a trattamento con tiotepa sono stati osservati casi di leucoencefalopatia sia nel paziente adulto che nel paziente pediatrico precedentemente sottoposto a multiple chemioterapie precedenti, inclusi il metotressato e la radioterapia. Alcuni casi hanno avuto esito fatale.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Aumentata sensibilità alle infezioni Sepsi		Sindrome da shock tossico
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)		Tumore maligno secondario correlato al trattamento
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucopenia Trombocitopenia Neutropenia febbrile Anemia Pancitopenia Granulocitopenia
Disturbi del sistema immunitari	Malattia acuta del trapianto contro l'ospite Malattia cronica del trapianto contro l'ospite	Ipersensibilità
Patologie endocrine		Ipopituitarismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia Appetito ridotto Iperglicemia
Disturbi psichiatrici	Stato confusionale Alterazioni dello stato mentale	Ansia	Delirio Nervosismo Allucinazione Agitazione
Patologie del sistema nervoso	Capogiro Cefalea Visione offuscata Encefalopatia Convulsione Parestesia	Aneurisma intracranico Disturbo extrapiramidal e Disturbo cognitivo Emorragia cerebrale		Leucoencefalopatia
Patologie dell'occhio	Congiuntivite	Cataratta
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Udito compromesso Ototossicità Tinnito
Patologie cardiache	Aritmia	Tachicardia Insufficienza cardiaca	Cardiomiopatia Miocardite
Patologie vascolari	Linfedema Ipertensione	Emorragia Embolia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Sindrome della polmonite idiopatica Epistassi	Edema polmonare Tosse Polmonite	Ipossia
Patologie gastrointestinali	Nausea Stomatite Esofagite Vomito Diarrea Dispepsia Dolore addominale Enterite Colite	Stipsi Perforazione gastrointestinale Ileo	Ulcera gastrointestinale
Patologie epatobiliari	Malattia venoocclusiva epatica Epatomegalia Ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea Prurito Alopecia	Eritema	Disturbo della pigmentazione Psoriasi eritrodermica	Gravi reazioni cutanee tossiche compresi casi di sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore dorsale Mialgia Artralgia
Patologie renali e urinarie	Cistite emorragica	Disuria Oliguria Insufficienza renale Cistite Ematuria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Azoospermia Amenorrea Emorragia vaginale	Sintomi di menopausa Infertilità femminile Infertilità maschile
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia Astenia Brividi Edema generalizzato Infiammazione in sede di iniezione Dolore in sede di iniezione Infiammazione della mucosa	Insufficienza multiorgano Dolore
Esami diagnostici	Peso aumentato Bilirubina ematica aumentata Transaminasi aumentate Amilasi ematica aumentata	Creatinina ematica aumentata Urea ematica aumentata Gamma- glutamiltransferasiaumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentato Aspartato aminotransferasi aumentata

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Aumentata sensibilità alle infezioni Sepsi	Porpora trombocitopenica
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)		Tumore maligno secondario correlato al trattamento
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia Neutropenia febbrile Anemia Pancitopenia Granulocitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Malattia acuta del trapianto contro l'ospite Malattia cronica del trapianto contro l'ospite
Patologie endocrine	Ipopituitarismo Ipogonadismo Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia Iperglicemia
Disturbi psichiatrici	Alterazioni dello stato mentale	Disturbo mentale dovuto a condizione medica generale
Patologie del sistema nervoso	Cefalea Encefalopatia Convulsione Emorragia cerebrale Compromissione della memoria Paresi	Atassia	Leucoencefalopatia
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Udito compromesso
Patologie cardiache	Arresto cardiaco	Insufficienza cardiovascolare Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari	Emorragia	Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Polmonite	Sindrome idiopatica di polmonite Emorragia polmonare Edema polmonare Epistassi Ipossia Arresto respiratorio	Ipertensione arteriosa polmonare
Patologie gastrointestinali	Nausea Stomatite Vomito Diarrea Dolore addominale	Enterite Ostruzione intestinale
Patologie epatobiliari	Malattia venoocclusiva epatica	Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea Eritema Desquamazione Disturbo della pigmentazione		Gravi reazioni cutanee tossiche compresi casi di sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Ritardo di crescita
Patologie renali e urinarie	Disturbi della vescica	Insufficienza renale Cistite emorragica
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia Infiammazione della mucosa Dolore Insufficienza multiorgano
Esami diagnostici	Bilirubina ematica aumentata Transaminasi aumentate Creatinina ematica aumentata Aspartato aminotransferasi aumentata Alanina aminotransferasi aumentata	Urea ematica aumentata Elettroliti ematici anormali Rapporto del tempo di protrombina aumentato

Non vi è esperienza di sovradosaggio con Tiotepa. Le reazioni avverse più importanti attese in caso di sovradosaggio sono la mieloablazione e la pancitopenia.

Non esiste antidoto noto per tiotepa.

Lo stato ematologico richiede un attento monitoraggio e l'adozione di efficaci misure di supporto secondo le indicazioni mediche.

Tiotepa Fresenius Kabi 15 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione 15 mesi

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

Sodio carbonato