Tavlesse

TAVLESSE è indicato per il trattamento della trombocitopenia immune (immune thrombocytopenia, ITP) cronica in pazienti adulti refrattari ad altri trattamenti (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento a base di Fostamatinib deve essere iniziato e proseguito sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di malattie ematologiche.

Dose giornaliera	Somministrata al:
	mattino	sera
300 mg/die	150 mg	150 mg
200 mg/die	100 mg	100 mg
150 mg/die	150 mg1	---
100 mg/die2	100 mg1	---

Reazione avversa	Azione raccomandata
Ipertensione
Fase 1: pressione sistolica tra 130 e 139 o diastolica tra 80 e 89 mmHg	Iniziare o aumentare la dose di farmaci antipertensivi per i pazienti a maggior rischio cardiovascolare e aggiustarla, se necessario, fino a riportare la PA sotto controllo. In caso non si raggiunga la PA prefissata dopo 8 settimane, ridurre fostamatinib alla successiva dose giornaliera inferiore (vedere tabella 1).
Fase 2: pressione sistolica almeno 140 o diastolica almeno 90 mmHg	Iniziare o aumentare la dose di farmaci antipertensivi e aggiustarla, se necessario, fino a riportare la PA sotto controllo. In caso la PA continui a essere pari o superiore a 140/90 mmHg per più di 8 settimane, ridurre fostamatinib alla successiva dose giornaliera inferiore (vedere tabella 1). In caso la PA continui a essere pari o superiore a 160/100 mmHg per più di 4 settimane nonostante la terapia antipertensiva aggressiva, interrompere o sospendere fostamatinib.
Crisi ipertensiva: pressione sistolica oltre 180 e/o diastolica oltre 120 mmHg	Interrompere o sospendere fostamatinib. Iniziare o aumentare la dose di farmaci antipertensivi e aggiustarla, se necessario, fino a riportare sotto controllo la PA. Se la PA ritorna a un valore inferiore rispetto a quello prefissato, riprendere fostamatinib alla stessa dose giornaliera. In caso la PA ripetuta sia pari o superiore a 160/100 mmHg per più di 4 settimane nonostante il trattamento antipertensivo aggressivo, sospendere fostamatinib.
Epatotossicità
I valori AST/ALT sono 3 x ULN o più elevati e inferiori a 5 x ULN	Se il paziente presenta sintomi (per es., nausea, vomito, dolore addominale): interrompere fostamatinib. Ricontrollare la funzionalità epatica ogni 72 ore fino a quando i valori ALT/AST cesseranno di essere elevati (inferiori a 1,5 x ULN) e la BL totale rimarrà inferiore a 2 x ULN. Riprendere fostamatinib alla successiva dose giornaliera inferiore (vedere tabella 1).
	Se il paziente non presenta alcun sintomo: ricontrollare le prove di funzionalità epatica ogni 72 ore fino a quando i valori ALT/AST saranno inferiori a 1,5 x ULN e la BL totale rimarrà inferiore a 2 x ULN. Nel caso in cui i valori ALT/AST e BL totale rimangano in questa categoria (AST/ALT da 3 a 5 x ULN; la BL totale rimane inferiore a 2 x ULN), prendere in considerazione l'interruzione o la riduzione della dose di fostamatinib. In caso di interruzione, riprendere fostamatinib alla successiva dose giornaliera più bassa (vedere tabella 1) nel momento in cui i valori ALT/AST cesseranno di essere elevati (inferiori a 1,5 x ULN) e la BL totale rimarrà inferiore a 2 x ULN.
I valori AST/ALT sono 5 x ULN o più elevati e la BL totale è inferiore a 2 x ULN	Interrompere fostamatinib. Ricontrollare le prove di funzionalità epatica ogni 72 ore: qualora i valori AST e ALT diminuiscano, ricontrollare fino a quando ALT e AST cesseranno di essere elevati (inferiore a 1,5 x ULN) e la BL totale rimarrà inferiore a 2 x ULN; riprendere fostamatinib alla successiva dose giornaliera inferiore (vedere tabella 1). Se i valori AST/ALT permangono a 5 x ULN o a livelli più elevati per 2 settimane o oltre, sospendere fostamatinib.
I valori AST/ALT sono 3 x ULN o più elevati e la BL totale è maggiore di 2 x ULN	Sospendere fostamatinib.
BL non coniugata (indiretta) elevata in assenza di altre anomalie di funzionalità epatica	Continuare il trattamento con fostamatinib insieme a un monitoraggio frequente, poiché l'aumento isolato di BL non coniugata (indiretta) può essere dovuto all'inibizione di UGT1A1.
Diarrea
Diarrea	Gestire la diarrea utilizzando le misure del caso (per es. cambiamento delle abitudini alimentari, idratazione e/o farmaci antidiarroici) immediatamente dopo la sua insorgenza fino alla risoluzione del sintomo o dei sintomi. Se il sintomo o i sintomi diventano severi (di grado 3 o superiore), interrompere temporaneamente fostamatinib. Se la diarrea migliora fino a diventare lieve (grado 1), riprendere fostamatinib alla successiva dose giornaliera inferiore (vedere tabella 1).
Neutropenia
Neutropenia	Se la ANC diminuisce (inferiore a 1,0 x 109/L) e rimane bassa dopo 72 ore, interrompere temporaneamente fostamatinib fino a risoluzione (ANC superiore a 1,5 x 109/L). Riprendere fostamatinib alla successiva dose giornaliera inferiore (vedere tabella 1).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)

Le informazioni si basano su una popolazione affetta da ITP controllata verso placebo, se non specificato.

TAVLESSE 100 mg compresse rivestite con film contengono 23 mg di sodio per compressa, pari all'1,2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS equivalente a 2 g di sodio per un adulto.

TAVLESSE 150 mg compresse rivestite con film contengono 34 mg di sodio per compressa, pari all'1,7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS equivalente a 2 g di sodio per un adulto.

Nell'intervallo di dosi studiate su volontari sani, l'effetto di R406 (il principale metabolita attivo di Fostamatinib) sulla pressione arteriosa sembra essere dipendente dalla dose e varia a seconda dei soggetti. Nella popolazione affetta da ITP controllata verso placebo, è stato segnalato nei pazienti trattati con fostamatinib un aumento della pressione arteriosa, compresa l'insorgenza di ipertensione. In 1 (1%) paziente si è verificata crisi ipertensiva. I pazienti con ipertensione preesistente possono risultare più sensibili agli effetti ipertensivi di fostamatinib. Negli studi clinici, gli effetti sulla pressione arteriosa si sono risolti entro una settimana dalla sospensione del trattamento.

La pressione arteriosa del paziente deve essere monitorata ogni due settimane fino a quando non sarà stabile; successivamente dovrà essere monitorata su base mensile. È necessario aggiustare o iniziare una terapia antipertensiva per garantire il mantenimento del controllo della pressione arteriosa durante la terapia a base di fostamatinib. Se l'aumento della pressione arteriosa persiste nonostante la terapia appropriata, il medico deve prendere in considerazione l'interruzione, la riduzione o la sospensione della somministrazione di fostamatinib (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi controllati verso placebo, i test di laboratorio hanno mostrato livelli massimi di ALT/AST superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) nel 9% dei pazienti trattati con fostamatinib e in nessun paziente con placebo.

Dati scarsi suggeriscono un aumento del rischio di iperbilirubinemia in pazienti con polimorfismi genetici di UGT1A1, quali per es. la sindrome di Gilbert, per cui il medico deve monitorare frequentemente questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Per tutti i pazienti, le transaminasi si sono ristabilite generalmente ai livelli basali entro 2-6 settimane dalla correzione della dose. Durante il trattamento, il medico deve monitorare mensilmente la funzionalità epatica. Se l'ALT o l'AST aumentano più di 3 x ULN, il medico deve gestire l'epatotossicità mediante l'interruzione, la riduzione o la sospensione del trattamento. Un aumento concomitante della bilirubina totale superiore a 2 x ULN deve indurre alla sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

L'uso concomitante di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) con una singola dose da 150 mg di fostamatinib ha diminuito l'AUC del 75% e la C_max del 59% per quanto riguarda il principale metabolita attivo R406.

L'uso concomitante di fostamatinib con potenti induttori del CYP3A4 riduce l'esposizione a R406, il che può comprometterne l'efficacia. Pertanto, l'uso concomitante di fostamatinib con potenti induttori del CYP3A4 non è raccomandato.

L'uso concomitante di fostamatinib con potenti inibitori del CYP3A4 aumenta l'esposizione a R406, e ciò può accrescere il rischio di reazioni avverse. Il paziente deve essere monitorato per rilevare la comparsa di tossicità derivanti da fostamatinib, il che può richiedere una riduzione della dose (vedere tabella 2) in caso di co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4. Ai fini di un trattamento con un potente inibitore del CYP3A4 di breve durata, per es. antifungini o trattamenti antibatterici, potrebbe essere giustificata una riduzione della dose dall'inizio del trattamento aggiuntivo. In presenza di un potente inibitore del CYP3A4 è giustificata una doppia riduzione della frequenza della dose di fostamatinib (ovvero da 150 mg due volte al giorno a 150 mg una volta al giorno o da 100 mg due volte al giorno a 100 mg una volta al giorno). Il medico deve prendere in considerazione la possibilità di ripristinare la dose di fostamatinib utilizzata prima dell'uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A4 da 2 a 3 giorni dopo la sospensione del suddetto inibitore.

L'uso concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4 (200 mg due volte al giorno per 3,5 giorni), con una singola dose di 80 mg di fostamatinib (0,53 volte la dose da 150 mg) ha aumentato l'AUC del 102% e la C_max del 37% per quanto riguarda R406.

Altri medicinali con un forte potenziale di inibizione del CYP3A4 qualora somministrati insieme a fostamatinib sono:

L'uso concomitante di verapamil, un moderato inibitore del CYP3A4 (80 mg tre volte al giorno per 4 giorni), con una singola dose da 150 mg di fostamatinib ha aumentato l'AUC del 39% e la C_max del 6% per quanto riguarda R406 (il principale metabolita attivo).

La co-somministrazione di fostamatinib con 150 mg di ranitidina, un bloccante del recettore H₂ che aumenta il pH gastrico, non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione a R406.

L'uso concomitante di fostamatinib può aumentare l'esposizione sistemica di alcuni medicinali che sono substrati del CYP3A4. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di tossicità derivanti da medicinali che sono substrati del CYP3A4, il che può richiedere una riduzione della dose qualora somministrati in concomitanza con fostamatinib.

L'uso concomitante di simvastatina (dose singola da 40 mg) con fostamatinib da 100 mg somministrato due volte al giorno ha aumentato l'AUC del 64% e la C_max del 113% riferite a simvastatina e l'AUC del 66% e la C_max dell'83% riferite a simvastatina acida.

L'uso concomitante di midazolam (dose singola da 7,5 mg) con fostamatinib da 100 mg somministrato due volte al giorno ha aumentato l'AUC del 23% e C_max del 9% riferite a midazolam.

L'uso concomitante di un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,03 mg di etinilestradiolo con fostamatinib da 100 mg somministrato due volte al giorno ha aumentato l'AUC del 28% e la C_max del 34%.

L'uso concomitante di fostamatinib può aumentare le concentrazioni dei farmaci substrati di P-gp (es. digossina) e dei farmaci substrati di BCRP (es. rosuvastatina). Le tossicità di questi farmaci devono essere monitorate, in quanto una riduzione della dose può essere necessaria se somministrati in parallelo con fostamatinib. Per quanto riguarda rosuvastatina, è necessario prendere in considerazione il passaggio ad un altro trattamento; invece, per quanto riguarda digossina, potrebbe essere necessario un ulteriore monitoraggio terapeutico del farmaco.

L'uso concomitante di rosuvastatina (dose singola da 20 mg) con fostamatinib da 100 mg somministrato due volte al giorno ha aumentato l'AUC del 95% e la C_max dell'88% riferite a rosuvastatina.

L'uso concomitante di digossina (0,25 mg una volta al giorno) con fostamatinib da 100 mg somministrato due volte al giorno ha aumentato l'AUC del 37% e la C_max del 70% riferite a digossina.

L'uso concomitante di fostamatinib non influisce sull'esposizione dei farmaci che sono substrati del CYP2C8. Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei farmaci che sono substrati del CYP2C8.

L'uso concomitante di pioglitazone (singola dose da 30 mg) con fostamatinib da 100 mg somministrato due volte al giorno ha aumentato l'AUC del 18% e diminuito la C_max del 17% riferite a pioglitazone. L'AUC e la C_max sono diminuite rispettivamente del 10% e del 9% riferite a idrossi- pioglitazone.

Poiché l'inibizione di SYK può avere potenziali effetti sull'aggregazione piastrinica, è necessario monitorare l'attività anticoagulante (es. international normalized ratio, INR), se del caso, quando gli anticoagulanti con un indice terapeutico ristretto, quali warfarin, vengono somministrati in concomitanza con fostamatinib.

La co-somministrazione con inibitore di JAK, TPO-RA, rituximab e altri agenti immunomodulatori non è stata studiata.

Fostamatinib in vitro è un inibitore del trasportatore di efflusso P-gp umano.

CYP3A4 e UGT1A9 sono coinvolti nel metabolismo di R406. R406 è un substrato di P-gp ma non di altri importanti trasportatori (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 e BCRP). R406 può inibire il CYP3A4 e il BCRP e può indurre l'attività di CYP2C8. R406 non è un inibitore di CYP2C8 e UGT2B7.

R406 è un inibitore di UGT1A1. L'inibizione di UGT1A1 può portare a un aumento della bilirubina non coniugata in assenza di altre prove di funzionalità epatica anormali. I pazienti devono essere monitorati riguardo alla tossicità di farmaci che vengono ampiamente metabolizzati da UGT1A1.

Sebbene R406 non mostri alcuna attività inibitoria contro UGT2B7 in vitro ed è considerato come un debole inibitore di UGT1A1 in vivo, non è stato determinato l'effetto su altri UGT. Il potenziale dell'interazione farmacocinetica per la co-somministrazione con l'acetaminofene rimane pertanto indeterminato.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno un mese dall'ultima dose.

Sulla base dei risultati di studi su animali e del suo meccanismo d'azione, Fostamatinib può causare danni al feto se somministrato durante la gravidanza. Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto.

Le gravidanze che si sono verificate durante le sperimentazioni cliniche hanno avuto come risultato neonati sani, nonché parti di feti morti/aborti spontanei (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Se una paziente inizia una gravidanza durante l'assunzione di fostamatinib, la terapia deve essere sospesa. La somministrazione di fostamatinib è controindicata in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Non è noto se fostamatinib/i metaboliti siano escreti nel latte materno.

Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione dei metaboliti di fostamatinib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con fostamatinib e per almeno un mese dall'ultima dose.

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di fostamatinib sulla fertilità umana. Sulla base dei risultati riguardanti tassi ridotti di gravidanza riscontrati in studi su animali, fostamatinib può incidere sulla fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).

Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità maschile. Dato che non ci sono prove di potenziale mutageno o clastogeno, non sussiste alcuna preoccupazione per malformazioni congenite mediate dagli uomini.

Non si prevede che Fostamatinib alteri la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. In caso di sensazione di capogiro, il paziente deve evitare di guidare veicoli o di usare macchinari.

Negli studi controllati verso placebo per ITP, le reazioni avverse gravi sono state neutropenia febbrile, diarrea, polmonite e crisi ipertensiva, che si sono verificate nell'1% dei pazienti trattati con Fostamatinib. Inoltre, reazioni avverse severe osservate in pazienti che hanno ricevuto fostamatinib includevano dispnea e ipertensione (entrambe pari al 2%); neutropenia, artralgia, dolore toracico, diarrea, capogiro, nefrolitiasi, dolore a un arto, mal di denti, sincope e ipossia (tutti all'1%).

Le reazioni avverse sono riportate dalle sperimentazioni cliniche controllate verso placebo e disposte secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) primaria per ogni termine preferito in MedDRA. Le reazioni avverse sono ordinate per frequenza all'interno di ogni SOC e riportate in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

SOC MedDRA	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Non comune	Polmonite
	Comune	Infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie, bronchite, infezione delle basse vie aeree, infezione virale delle vie respiratorie superiori
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Neutropenia, neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Capogiro
	Comune	Disgeusia, cefalea
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione
	Non comune	Crisi ipertensiva
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, nausea, defecazione frequente
	Comune	Dolore addominale superiore, dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Dolore toracico, stanchezza, malattia simil- influenzale
Esami diagnostici	Molto comune	Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, pressione arteriosa (PA) aumentata, PA diastolica anormale, PA diastolica aumentata, PA sistolica aumentata, enzima epatico aumentato, prova di funzionalità epatica anormale
	Comune	Conta dei neutrofili diminuita

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Fostamatinib, e la quantità di R406 eliminata mediante dialisi è trascurabile. Non vi è stata alcuna esperienza di sovradosaggio nel programma di sviluppo clinico. In caso di sovradosaggio, il medico deve monitorare attentamente il paziente alla ricerca di segni e sintomi di reazioni avverse, come descritto nel paragrafo 4.2, e trattare tali reazioni con una cura di supporto.

3 anni

Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione a particolari temperature. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso.