Ramipril E Amlodipina Teva

Trattamento dell'ipertensione negli adulti.

Ramipril + Amlodipina Teva è indicato come terapia sostitutiva nei pazienti con pressione arteriosa adeguatamente controllata con ramipril e amlodipina somministrati contemporaneamente alla stessa dose.

Posologia

Ramipril + Amlodipina Teva non deve essere utilizzato per il trattamento iniziale dell'ipertensione. La dose di ogni componente deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente ed il controllo della pressione arteriosa.

Qualora si rendesse necessario un aggiustamento del dosaggio, il regime terapeutico deve essere determinato individualmente per i singoli componenti, amlodipina e ramipril, e, una volta stabilito, si può passare a Ramipril e Amlodipina Teva.

La dose raccomandata è pari a una capsula al giorno. La dose massima giornaliera è pari a 1 capsula da 10 mg/10 mg.

Popolazioni speciali

Danno renale
Per individuare la dose ottimale iniziale e di mantenimento nei pazienti con danno renale, si deve procedere su base individuale facendo una titolazione dei singoli componenti, amlodipina e ramipril.

Ramipril è scarsamente dializzabile. La dose giornaliera in pazienti con danno renale deve essere basata sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2):

• se la clearance della creatinina è ≥60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 10 mg;
• se la clearance della creatinina si colloca tra 30 e 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 5 mg;
• se la clearance della creatinina si colloca tra 10 e 30 ml/min, iniziare con una dose di 1,25 mg/die; la dose massima giornaliera è 5 mg;
• nei pazienti ipertesi emodializzati: ramipril è scarsamente dializzabile; la dose iniziale è di 1,25 mg/die e la massima dose giornaliera è 5 mg; il medicinale deve essere somministrato poche ore dopo l'aver effettuato l'emodialisi.

L'amlodipina non è dializzabile. Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio di amlodipina nei pazienti con danno renale. L'amlodipina deve essere somministrata con particolare cautela ai pazienti sottoposti a dialisi.

Durante la terapia con Ramipril e Amlodipina Teva devono essere monitorati la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio. In caso di deterioramento della funzionalità renale, l'uso di Ramipril e Amlodipina Teva deve essere sospeso e sostituito dai singoli componenti, le cui dosi devono essere adeguatamente aggiustate.

Compromissione epatica
Per individuare la dose ottimale iniziale e di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, si deve procedere su base individuale facendo una titolazione dei singoli componenti, amlodipina e ramipril.

Non sono stati stabiliti dosaggi specifici per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata; pertanto la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela e si deve partire dal dosaggio più basso (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nella compromissione epatica grave. Nei pazienti con compromissione epatica grave il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso, che deve essere in seguito titolato lentamente.

Nei pazienti con compromissione epatica il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico, e la dose massima giornaliera è di 2,5 mg di ramipril.

Anziani
Nei pazienti anziani si raccomandano dosaggi iniziali più bassi, e l'aumento di dosaggio va considerato con cautela.

Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Ramipril e Amlodipina Teva non sono state stabilite nei bambini. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1, 5.2 e 5.3, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione

Capsula per uso orale. Da deglutire con un liquido.
Le capsule non devono essere masticate o frantumate. Evitare l'assunzione con succo di pompelmo.

Poiché il cibo non influenza l'assorbimento di rampipril e amlodipina, Ramipril e Amodipina Teva può essere assunto indipendentemente dai pasti. Si raccomanda di assumere Ramipril e Amlodipina Teva ogni giorno alla stessa ora.

Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri ACE (enzima di conversione dell'angiotensina) inibitori, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Relative al Ramipril:

• È controindicato l'uso concomitante di Ramipril + Amlodipina Teva con prodotti contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o danno renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
• Storia di angioedema (ereditario, idiopatico o dovuto a pregresso angioedema da ACE inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II).
• Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).
• - Stenosi bilaterale significativa dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante.
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
• In pazienti con ipotensione o emodinamicamente instabili.
• Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Ramipril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

Relative all'Amlodipina:

• Ipotensione grave.
• Shock (incluso shock cardiogeno).
• Occlusione del tratto di efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Si raccomanda di utilizzare il prodotto con cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con diuretici, poiché in questi pazienti potrebbe verificarsi ipovolemia e/o deplezione di sali. La funzionalità renale e la potassiemia devono essere tenute sotto osservazione.

Relative al Ramipril

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e di riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Popolazioni speciali

Gravidanza
La terapia con ACE-inibitori come ramipril o antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con l'ACE-inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l'uso in gravidanza siano stabiliti. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione

• Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all'ACE inibizione, specialmente quando un ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta, oppure al primo incremento della dose.

Deve essere prevista un'attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione, per esempio in:

• pazienti con ipertensione grave
• pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata
• pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all'afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica)
• pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante
• pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici)
• pazienti con cirrosi epatica e/o ascite
• durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione.

In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l'ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).

• Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico.
• Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta.

La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico.

Pazienti anziani
Vedere paragrafo 4.2.

Chirurgia
Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina come ramipril un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzione renale
La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con danno renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). Esiste il rischio di un danneggiamento della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene.

Ipersensibilità/Angioedema
Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8).

In caso di angioedema, la somministrazione di ramipril deve essere interrotta.
Deve essere istituita tempestivamente una terapia di emergenza. Il paziente deve restare in osservazione per almeno 12–24 ore e dimesso dopo la completa risoluzione dei sintomi. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso ramipril, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).
L'uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell'aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di ramipril. Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
L'uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell'iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti
La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Ramipril.

Potassio sierico
È stata osservata iperkaliemia in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso ramipril. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, età (>70 anni,), diabete mellito non controllato o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica.
Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, o altri principi attivi plasmatici che aumentano il potassio (ad es. eparina, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell'aldosterone o bloccanti del recettore dell'angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).
Se l'uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuto appropriato, si raccomanda un controllo regolare del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Controllo degli elettroliti: Iponatremia
In alcuni pazienti trattati con ramipril è stata osservata la sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) e conseguentemente iponatremia. Si raccomanda di controllare regolarmente i livelli di sodio ematico nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatremia.

Neutropenia/agranulocitosi
Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l'individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con danno renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Differenze etniche
Gli ACE-inibitori provocano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie. Al pari di altri ACE inibitori, il ramipril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera.

Tosse
In seguito alla somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Questa tosse è caratteristicamente non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Relative all'Amlodipina

La sicurezza e l'efficacia dell'amlodipina nelle crisi ipertensive non sono state stabilite.

Popolazioni speciali
Pazienti con insufficienza cardiaca
I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA) l'incidenza di edema polmonare era più alta nel gruppo di pazienti trattati con amlodipina rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Pazienti con funzionalità epatica compromessa
L'emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell'AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. L'amlodipina dovrebbe quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso ed usata con cautela sia all'inizio del trattamento che all'aumentare del dosaggio. Nei pazienti con compromissione epatica grave può essere richiesto un graduale aggiustamento del dosaggio e un attento monitoraggio.

Pazienti anziani
Nelle persone anziane l'aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Eccipienti:

Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Relative al Ramipril

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Combinazioni non raccomandate
Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici a carica negativa, quali dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato, sono controindicati a causa dell'aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l'uso di membrane per dialisi differenti o una diversa classe di antipertensivi.

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema
L'uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Precauzioni per l'uso
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue
Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con ramipril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare ramipril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l'amiloride. L'associazione di ramipril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l'uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

Tacrolimus
Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario un attento monitoraggio del potassio sierico.

Ciclosporina
Durante l'uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Eparina
Durante l'uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): Si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici).

Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di ramipril: Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: Aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).

Sali di litio: L'escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori, e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli di litio devono essere controllati.

Farmaci antidiabetici inclusa l'insulina: Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il controllo della glicemia.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico: Deve essere prevista una possibile riduzione dell'effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia.

Racecadotril: È stato segnalato un potenziale aumento del rischio di angioedema con l'uso concomitante di ACE-inibitori e un inibitore della NEP quale racecadotril (vedere paragrafo 4.4).
Relative all'Amlodipina

Effetti di altri prodotti medicinali sulla amlodipina

Inibitori del CYP3A4: L'uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato nelle persone anziane. Pertanto, possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio.

La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. I pazienti in trattamento concomitante con claritromicina e amlodipina sono maggiormente a rischio di sviluppare ipotensione. Si consiglia un attento monitoraggio dei pazienti quando l'amlodipina è somministrata contemporaneamente alla claritromicina.

Induttori del CYP3A4: Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum).

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l'effetto antipertensivo dell'amlodipina.

Dantrolene (infusione): Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all'ipertermia maligna e nel trattamento dell'ipertermia maligna.
Effetti di amlodipina su altri prodotti medicinali

Gli effetti ipotensivi dell'amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri farmaci antiipertensivi.

In studi clinici di interazione l'amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Tacrolimus: Sussiste il rischio di aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus quando co-somministrato con l'amlodipina, benché il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non sia completamente compreso. Al fine di evitare la tossicità del tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici del tacrolimus e l'adeguamento della dose di tacrolimus, se necessario.

Inibitori del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR): gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l'uso concomitante di inibitori di mTOR, l'amlodipina può aumentare l'esposizione agli inibitori di mTOR.

Ciclosporina: Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni, ad eccezione dei pazienti che si sono sottoposti a trapianto renale nei quali sono stati osservati incrementi variabili della concentrazione di valle (media 0% - 40%) di ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumono amlodipina e ridurre la dose di ciclosporina, se necessario.

Simvastatina: la co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.

Di seguito vengono forniti gli effetti dei singoli componenti di questo medicinale di combinazione sulla gravidanza e l'allattamento:
Ramipril + Amlodipina Teva non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza.

Ramipril e Amlodipina Teva non è raccomandato durante l'allattamento. La decisione circa la continuazione/interruzione dell'allattamento al seno o continuazione/interruzione della terapia con Ramipril e Amlodipina Teva deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre.

Gravidanza

Relative al Ramipril

Le evidenze epidemiologiche relative al rischio teratogeno in seguito all'esposizione a ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono risolutive; non è tuttavia possibile escludere un piccolo aumento del rischio. A meno che la continuazione della terapia con l'ACE-inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l'uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che una prolungata esposizione agli ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella chiusura della fontanella) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Nel caso in cui si sia verificata una esposizione all'ACE-inibitore a partire dal 2° trimestre di gravidanza, è consigliabile un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).
Relative all'Amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza umana non è stata stabilita.
Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).
L'uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un'alternativa più sicura e quando la patologia comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Allattamento

Relative al Ramipril

Essendo insufficienti le informazioni disponibili relativamente all'uso di ramipril durante l'allattamento (vedere paragrafo 5.2), non si raccomanda l'uso di ramipril ed è preferibile l'impiego di trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti, soprattutto se si stanno allattando neonati o bambini nati pretermine.

Relative all'Amlodipina

L'amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 - 7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sui neonati non è noto. La decisione circa la continuazione/interruzione dell'allattamento al seno o continuazione/interruzione della terapia con amlodipina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre.

Fertilità

In pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Alcuni effetti indesiderati (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri, cefalea, affaticamento) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli). Ciò si verifica soprattutto all'inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un'altra terapia. Dopo la prima dose oppure dopo i successivi incrementi posologici non è consigliabile guidare o usare macchinari per alcune ore.

Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute all'ipotensione. Reazioni avverse gravi comprendono ictus, infarto miocardico, angioedema, iperkaliemia, compromissione epatica o danno renale, pancreatite, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.

Le reazioni avverse riportate più comunemente durante il trattamento con amlodipina sono state sonnolenza, capogiro, cefalea, palpitazioni, rossore, dolore addominale, nausea, tumefazione della caviglia, edema e stanchezza.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita usando la seguente convenzione:
Molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili).

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante trattamenti indipendenti con amlodipina e ramipril:

* nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di ramipril è stata monitorata in 325 bambini e negli adolescenti, di età compresa tra 2-16 anni nel corso di 2 studi clinici. Anche se la natura e la gravità degli eventi avversi riportati sono risultate simili a quelle degli adulti, la frequenza dei seguenti eventi avversi è maggiore nella popolazione pediatrica:

• Tachicardia, congestione nasale e rinite, “comune“ (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e “non comune“ (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) nella popolazione adulta.
• Congiuntivite “comune“ (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e “raro“ (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) nella popolazione adulta.
• Tremore e orticaria “non comune“ (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica e “raro“ (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) nella popolazione adulta.

Il profilo di sicurezza complessivo di ramipril nella popolazione pediatrica non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Relative al Ramipril

I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale. I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti ?1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, il metabolita attivo di Ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale tramite l'emodialisi

Relative all'Amlodipina

L'esperienza di sovradosaggio intenzionale nell'uomo è limitata.

Sintomi
I dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.

Trattamento
L'ipotensione clinicamente significativa dovuta all'amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo inclusi un frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, il sollevamento delle estremità, l'attenzione al volume dei fluidi circolanti e all'eliminazione dell'urina.

Un vasocostrittore può essere d'aiuto per la riattivazione del tono vascolare e della pressione arteriosa, fatto salvo che non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il calcio gluconato per via endovenosa può essere utile per invertire gli effetti dell'inibizione del canale del calcio.

In alcuni casi può essere indicata la lavanda gastrica. In volontari sani l'uso di carbone attivo per 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg ha mostrato ridurre il ritmo di assorbimento dell'amlodipina. Siccome l'amlodipina è altamente legata alle proteine, la dialisi non porterà probabilmente benefici.

3 anni

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Contenuto della capsula:
Cellulosa microcristallina
Idrogenofosfato di calcio
Amido di mais pregelatinizzato
Sodio amido glicolato (Tipo A)
Sodio stearilfumarato

Involucro della capsula (5 mg /5 mg; 10 mg /5 mg; 5 mg /10 mg)
Ossido di ferro rosso (E172)
Titanio diossido (E171)
Gelatina

Involucro della capsula (10 mg/10 mg)
Ossido di ferro giallo (E 172)
Ossido di ferro nero (E 172)
Ossido di ferro rosso (E172)
Titanio diossido (E171)
Gelatina