Pravastatina Ratiopharm

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (per es. esercizio fisico, perdita di peso) è inadeguata.

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con ipercolesterolemia moderata, o grave, ed alto rischio di un primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1).

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio (IM), o angina instabile, e con livelli di colesterolo sia normali che aumentati, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1).

Riduzione dell'iperlipidemia post trapianto in pazienti in terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto di organi solidi (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).

Prima di iniziare la terapia con pravastatina, si deve escludere la presenza di cause secondarie di ipercolesterolemia e far seguire al paziente una dieta ipolipemizzante standard, che dovrà continuare durante il trattamento.

L'intervallo di dosi raccomandato è 10-40 mg una volta al giorno. Poiché la risposta terapeutica compare entro una settimana e l'effetto completo di una data dose entro quattro settimane, si consiglia di effettuare controlli lipidici periodici, aggiustando di conseguenza la dose. La dose massima giornaliera è 40 mg.

In tutti gli studi clinici di prevenzione su morbilità e mortalità, l'unica posologia presa in considerazione, come dose iniziale e dose di mantenimento, è stata di 40 mg al giorno.

Dopo trapianto d'organo, la dose iniziale raccomandata per i pazienti trattati con agenti immunosoppressori è di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 4.5). Sulla base della risposta lipidica, la dose può essere aggiustata, sotto stretto controllo medico, fino a 40 mg (vedere paragrafo 4.5).

La dose raccomandata è 10-20 mg una volta al giorno nella fascia di età 8-13 anni, poiché dosi maggiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione, e 10-40 mg al giorno nella fascia di età 14-18 anni (per bambine e adolescenti a possibile rischio gravidanza vedere paragrafo 4.6, per i risultati dello studio vedere paragrafo 5.1). Non ci sono dati clinici nei bambini di età inferiore agli 8 anni.

In questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non vi siano fattori di rischio predisponenti (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti con danno renale da moderato a grave, o compromissione epatica significativa, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata a seconda della risposta dei parametri lipidici e sotto osservazione medica.

Gli effetti di riduzione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL(LDL-C) prodotti da Pravastatina ratiopharm risultano potenziati associando il farmaco ad una resina legante gli acidi biliari (per es. colestiramina, colestipolo). La pravastatina deve essere somministrata un'ora prima, o almeno quattro ore, dopo la resina (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti trattati con ciclosporina, associata o meno ad altri agenti immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina, una volta al giorno, e la titolazione a 40 mg deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.5).

La pravastatina deve essere assunta per via orale, una volta al giorno, preferibilmente la sera, con o senza cibo.

Gli effetti della pravastatina non sono stati studiati in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. La terapia con pravastatina non è adatta quando l'ipercolesterolemia è dovuta ad un alto livello di Colesterolo HDL.

Come per altri inibitori del HMG-CoA reduttasi, l'uso concomitante di pravastatina e fibrati non è raccomandato.

Nei bambini in età prepuberale, il beneficio/rischio del trattamento deve essere attentamente valutato dal medico prima di iniziare il trattamento.

Così come per altri agenti ipolipemizzanti, anche la pravastatina ha fatto registrare moderati aumenti delle transaminasi. Nella maggioranza dei casi, i livelli delle transaminasi sono tornati nella norma senza dover ricorrere all'interruzione del trattamento. Si raccomanda di porre particolare attenzione ai pazienti che manifestino un innalzamento dei livelli di transaminasi, e di interrompere il trattamento qualora gli innalzamenti di alanina aminotransferasi (ALT) ed aspartato aminotransferasi (AST) siano persistenti e superino di tre volte il limite superiore di normalità.

Vi sono state rare segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa pravastatina. Nel caso in cui lesioni epatiche sintomatiche gravi e/o iperbilirubinemia o ittero si verifichino durante il trattamento con pravastatina, interrompere subito la terapia. Se non viene stabilita una eziologia alternativa, non riprendere la terapia con pravastatina.

Porre particolare attenzione nel caso di somministrazione di pravastatina a pazienti con anamnesi di epatopatie o forte consumo di alcool.

Come altri inibitori del HMG-CoA reduttasi (statine), anche la pravastatina è stata associata alla comparsa di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi.

La miopatia deve sempre essere presa in considerazione in pazienti trattati con statine che presentino sintomi muscolari ingiustificati, quali dolore o tensione, debolezza muscolare o crampi. In tali casi si consiglia di misurare i livelli di creatinchinasi (CK) (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta se i livelli di CK superano di 5 volte il limite superiore di normalità (x ULN) e in presenza di sintomi clinici gravi. Molto raramente (circa 1 caso in oltre 100.000 anni/paziente), si registra rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una condizione acuta, potenzialmente mortale, che colpisce l'apparato muscoloscheletrico, che può svilupparsi in qualsiasi momento del trattamento, ed è caratterizzata da distruzione muscolare massiccia associata a un forte aumento nei livelli di CK (normalmente >30 o 40 x ULN), che provoca mioglobinuria.

Il rischio di miopatia associata a statine sembra dipendere dall'esposizione e, quindi, può variare a seconda del singolo farmaco (a causa delle differenze di lipofilia e farmacocinetica), nonché in funzione della dose e del potenziale di interazione farmacologica. Sebbene non esistano condizioni muscolari in cui la prescrizione di statine sia controindicata, alcuni fattori predisponenti che includono l'età avanzata (>65 anni), l'ipotiroidismo non controllato e il danno renale, potrebbero aumentare il rischio di tossicità muscolare e, quindi, giustificare un'attenta valutazione del beneficio/rischio ed uno specifico monitoraggio clinico. In questi pazienti, prima dell'inizio della terapia con statine, è opportuno misurare i livelli di CK (vedere di seguito).

Vi sono state segnalazioni molto rare di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante, o dopo, il trattamento con alcune statine. La IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Pravastatina ratiopharm deve essere interrotta. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Il rischio e la gravita di disturbi muscolari durante la terapia con una statina sono aumentati dalla co-somministrazione di medicinali interagenti con essa, come ciclosporina, claritromicina e altri macrolidi o niacina. Occasionalmente l'uso dei soli fibrati è associato a miopatia. L'uso combinato di una statina con fibrati deve essere generalmente evitato. Un aumento nell'incidenza di miopatia è stato descritto anche in pazienti che ricevevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Ciò può risultare dalle interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per la pravastatina (vedere paragrafo 4.5). Quando associati al trattamento con statine, i sintomi muscolari generalmente si risolvono con l'interruzione della terapia.

Le statine, inclusa la pravastatina, non devono essere co-somministrate con formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso di acido fusidico per via sistemica è considerato indispensabile, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico se avvertono qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l'uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di pravastatina e acido fusidico deve essere presa in considerazione soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Sono stati segnalati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, durante la terapia con pravastatina in co-somministrazione con colchicina, e deve essere utilizzata cautela nel prescrivere pravastatina con colchicina (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti asintomatici in terapia con statine non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK o di altri enzimi muscolari. Tuttavia, si raccomanda la rilevazione dei livelli di CK, prima dell'inizio della terapia con statine, in pazienti con fattori predisponenti specifici e, durante la terapia, in pazienti che presentino sintomi muscolari, come descritto di seguito. Qualora i livelli basali di CK fossero considerevolmente elevati (>5 x ULN), la misurazione dei livelli deve essere ripetuta dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. I livelli di CK devono essere interpretati nell'ambito di altri fattori potenziali che possono causare un danno muscolare transitorio, come esercizio fisico eccessivo o trauma muscolare.

Porre cautela in pazienti con fattori predisponenti, quali danno renale, ipotiroidismo, anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato, anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie, abuso di alcool. In questi casi si devono misurare i livelli di CK prima dell'inizio della terapia. Si deve prendere in considerazione la misurazione dei livelli di CK prima dell'inizio del trattamento anche nei pazienti di età superiore a 70 anni, specialmente in presenza di altri fattori predisponenti. Se, all'inizio della terapia, i livelli di CK sono notevolmente elevati (>5 x ULN), non si deve iniziare il trattamento e si deve valutare nuovamente questo parametro dopo 5-7 giorni. I livelli basali di CK possono anche essere utili come riferimento nel caso in cui si presenti un ulteriore aumento durante la terapia con statine.

I pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente la comparsa di qualsiasi dolore, iperestesia, debolezza o crampi muscolari ingiustificati. In tali casi è necessario misurare i livelli di CK. Se viene individuato un livello di CK significativo (>5 x ULN), la terapia con statine deve essere interrotta. Se si manifestano sintomi muscolari gravi che causano malessere quotidiano, si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia, anche se i livelli di CK risultano ≤5 x ULN. Se i sintomi regrediscono e i livelli di CK tornano alla normalità, è possibile considerare la possibilità di reintrodurre la statina alla dose più bassa, sotto stretto monitoraggio. Se in questi pazienti si sospetta la presenza di una malattia muscolare ereditaria, la ripresa della terapia con statine non è raccomandata.

Sono stati segnalati, con alcune statine, casi eccezionali di polmonite interstiziale durante il trattamento a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8). I sintomi possono comprendere dispnea, tosse non produttiva e un peggioramento generale dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato polmonite interstiziale, il trattamento con la statina deve essere sospeso.

Alcune evidenze indicano che le statine, come classe farmacologica, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad elevato rischio di sviluppare diabete, possono causare un livello di iperglicemia tale da richiedere una terapia antidiabetica. Tale rischio, comunque, è controbilanciato dalla riduzione, dovuta alle statine, del rischio vascolare e, pertanto, non costituisce un motivo valido per interrompere il trattamento. I pazienti a rischio (livello di glucosio a digiuno compreso tra 5,6 e 6,9 mmol/L, IMC >30 kg/m², elevati livelli di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico, in conformità alle linee guida nazionali.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

L'uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato a miopatia. Quando i fibrati sono stati somministrati in concomitanza ad altre statine, è stato rilevato un aumento del rischio di eventi muscolari avversi, quali la rabdomiolisi. Non è possibile escludere la comparsa di questi eventi avversi con la pravastatina; quindi, in generale, l'associazione di pravastatina e fibrati (p.es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti per i quali tale associazione si rendesse necessaria, si dovrà effettuare un attento monitoraggio clinico e dei livelli di CK.

La somministrazione concomitante ha dato luogo a una diminuzione della biodisponibilità della pravastatina di circa il 40-50%. Non è stata rilevata alcuna diminuzione clinicamente significativa della biodisponibilità e dell'efficacia terapeutica quando pravastatina è stata somministrata un'ora prima, o quattro ore dopo, la colestiramina, o un'ora prima del colestipolo (vedere paragrafo 4.2).

La somministrazione concomitante di pravastatina e ciclosporina ha portato ad un aumento di circa 4 volte dell'esposizione sistemica alla pravastatina. In alcuni pazienti, tuttavia, l'aumento dell'esposizione alla pravastatina può essere maggiore. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri clinici e biochimici nei pazienti trattati con tale associazione (vedere paragrafo 4.2).

Come per altri inibitori del HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o l'aumento del dosaggio di pravastatina in pazienti trattati contemporaneamente con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin o un altro anticoagulante cumarinico) può portare ad un aumento della International Normalized Ratio (INR). La sospensione del trattamento o la diminuzione del dosaggio di pravastatina può risultare in una diminuzione dell'INR. In tali situazioni, è necessario un adeguato monitoraggio dell'INR.

I macrolidi possono potenzialmente aumentare l'esposizione alla statina se usati in combinazione. La pravastatina deve essere usata con cautela in combinazione con gli antibiotici macrolidi (es. eritromicina, claritromicina, roxitromicina) a causa del potenziale aumento del rischio di miopatie.

In uno dei due studi d'interazione con pravastatina ed eritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (70%) e della C_max (121%) di pravastatina. In uno studio simile con claritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (110%) e della C_max (127%). Sebbene questi siano cambiamenti minori, si deve usare cautela nell'associare pravastatina ad eritromicina o claritromicina.

I parametri di biodisponibilità allo stato stazionario, per la pravastatina, non hanno subito alterazioni dopo la somministrazione con warfarin. La somministrazione cronica dei due farmaci non ha modificato l'azione anticoagulante del warfarin.

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione.

Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con pravastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4).

Precauzioni di impiego: A causa dell'aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi è raccomandato un monitoraggio clinico e biologico, specialmente quando si inizia una terapia di associazione tra pravastatina e colchicina.

Il rischio di tossicità muscolare è aumentato dalla somministrazione concomitante delle statine con l'acido nicotinico. In uno studio, pazienti cinesi che assumevano insieme acido nicotinico e laropiprant in concomitanza con simvastatina hanno riportato una più alta incidenza di miopatia e rabdomiolisi rispetto ai pazienti caucasici.

In uno studio di interazione in cui la pravastatina era somministrata insieme alla rifampicina, è stato osservato un aumento di circa 3 volte nell'AUC e nella C_max della pravastatina. Pertanto, deve essere utilizzata cautela nel combinare il trattamento di pravastatina con rifampicina se vengono somministrate nello stesso momento. Non ci si dovrebbe aspettare alcuna interazione se la loro somministrazione avviene a distanza di almeno due ore.

Quando le statine sono somministrate in combinazione con lenalidomide c'è un aumento del rischio di rabdomiolisi. Deve essere garantito un maggiore monitoraggio clinico e biologico in particolare durante le prime settimane di trattamento.

Il metabolismo della pravastatina da parte del citocromo P450 non è clinicamente significativo. Ecco perché, come è stato osservato con altre statine, i farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P450, o i suoi inibitori, possono essere aggiunti ad un regime stabile di pravastatina senza indurre cambiamenti significativi nei livelli plasmatici di pravastatina. L'assenza di interazioni farmacocinetiche significative con la pravastatina è stata dimostrata per diversi prodotti, in particolare per i substrati/inibitori di CYP3A4 (per es. diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo) e per gli inibitori di CYP2C9 (per es. fluconazolo).

Negli studi di interazione, non sono state osservate differenze statisticamente significative di biodisponibilità quando la pravastatina è stata somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (se somministrati un'ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucol.

Pravastatina è controindicata durante la gravidanza, e deve essere somministrata alle donne in età fertile solo quando il concepimento è improbabile e dopo averle informate dei rischi potenziali. Si raccomanda particolare cautela nelle adolescenti fertili, al fine di assicurare un'appropriata comprensione del potenziale rischio associato alla terapia con pravastatina durante la gravidanza. Se una paziente sta progettando una gravidanza, o rimane incinta, il medico deve esserne informato immediatamente e la somministrazione di pravastatina deve essere interrotta in considerazione dei danni potenziali per il feto (vedere paragrafo 4.3).

Una piccola quantità di pravastatina viene escreta nel latte materno e, pertanto, pravastatina è controindicata durante l'allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).

La pravastatina non influisce, o influisce in modo trascurabile, sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere presente che, durante il trattamento, possono manifestarsi capogiri e disturbi visivi.

La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

La pravastatina è stata studiata, alla dose di 40 mg, in sette studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con oltre 21.000 pazienti trattati con pravastatina (n = 10.764) o placebo (n = 10.719), che rappresentano oltre 47.000 paziente/anni di esposizione alla pravastatina. Oltre 19.000 pazienti sono stati seguiti per un tempo mediano di 4,8–5,9 anni.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse da farmaco; nessuna di queste si è verificata ad un tasso in eccesso dello 0,3% nel gruppo con pravastatina rispetto al gruppo con placebo.

Non comune: capogiri, cefalea, disturbo del sonno, insonnia.

Frequenza non nota: miastenia gravis.

Non comune: disturbi della vista (visione offuscata e diplopia).

Frequenza non nota: miastenia oculare.

Non comune: dispepsia/pirosi, dolore addominale, nausea/vomito, costipazione, diarrea, flatulenza.

Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria, anomalie del cuoio capelluto/capelli (inclusa alopecia).

Non comune: minzione anormale (disuria, pollachiuria, nicturia).

Non comune: disfunzione sessuale.

Non comune: affaticamento.

Negli studi clinici sono stati segnalati effetti sul muscolo scheletrico, ad es. dolore muscoloscheletrico inclusa artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK. Il tasso di mialgia (1,4% pravastatina vs 1,4% placebo) e di debolezza muscolare (0,1% pravastatina vs < 0,1% placebo) e l'incidenza dei livelli di CK > 3 volte i limiti superiori della norma e > 10 volte i limiti superiori della norma negli studi "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)", "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" e "Long-term Intervention with pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" sono risultati simili nei gruppi trattati con placebo (rispettivamente 1,6% pravastatina vs 1,6% placebo e 1,0% pravastatina vs 1,0% placebo) (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Nei tre studi clinici a lungo termine controllati verso placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate, con frequenza simile (≤1,2%), marcate anomalie di ALT e AST (>3 x ULN) in entrambi i gruppi trattati.

Oltre a quanto specificato sopra, dopo l'immissione in commercio della pravastatina sono stati segnalati i seguenti effetti avversi:

Molto raro: polineuropatia periferica, in particolare dopo uso prolungato, parestesia.

Molto raro: reazioni di ipersensibilità: anafilassi, angioedema, sindrome simile al lupus eritematoso.

Molto raro: pancreatite.

Molto raro: ittero, epatite, necrosi epatica fulminante.

Non nota: insufficienza epatica fatale e non fatale.

Molto raro: rabdomiolisi, associata a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, miopatia (vedere paragrafo 4.4); miosite, polimiosite.

Non comune: disturbi tendinei, specificamente tendinite, a volte complicati da rottura.

Non nota: lacerazione muscolare.

Raro: reazione di fotosensibilità

Molto raro: dermatomiosite

Non nota: eruzione cutanea inclusa eruzione lichenoide

Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospette tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Ad oggi, i casi di sovradosaggio con pravastatina sono stati limitati. In caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto.

2 anni

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.