Pirfenidone Viatris

Pirfenidone Viatris è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis - IPF).

Il trattamento con Pirfenidone Viatris deve essere iniziato e monitorato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento di IPF.

Dopo l'inizio del trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 2 403 mg/giorno nel corso di un periodo di 14 giorni nel modo seguente:

La dose giornaliera di mantenimento raccomandata di Pirfenidone Viatris è di 801 mg tre volte al giorno, assunte con il cibo, per un totale di 2 403 mg/giorno.

Dosi superiori a 2 403 mg/giorno non sono raccomandate per nessun paziente (vedere paragrafo 4.9).

I pazienti che interrompono il trattamento con Pirfenidone Viatris per 14 giorni consecutivi o più devono ricominciare la terapia partendo dal regime di aumento graduale iniziale di due settimane fino alla dose giornaliera raccomandata.

Per un'interruzione del trattamento inferiore a 14 giorni consecutivi, l'assunzione può essere ripresa alla dose giornaliera raccomandata precedente senza l'aumento graduale.

Ai pazienti che accusano intolleranza alla terapia a causa di effetti indesiderati gastrointestinali deve essere ricordato di assumere il medicinale con il cibo. Se i sintomi persistono, la dose di pirfenidone può essere ridotta a 267 mg – 534 mg, due-tre volte al giorno, da assumere con il cibo, e incrementata nuovamente fino alla dose giornaliera raccomandata se tollerata. Se i sintomi persistono, è possibile indicare ai pazienti di interrompere il trattamento per una-due settimane per permettere la risoluzione dei sintomi.

Ai pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lieve a moderata deve essere ricordato di usare quotidianamente una protezione solare e di evitare l'esposizione al sole (vedere paragrafo 4.4). La dose di pirfenidone può essere ridotta a 801 mg/giorno (267 mg tre volte al giorno). Se dopo 7 giorni l'eruzione cutanea persiste, Pirfenidone Viatris deve essere interrotto per 15 giorni, incrementando nuovamente la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata come nel periodo di incremento della dose.

Ai pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea severa deve essere indicato di interrompere il trattamento e rivolgersi al medico (vedere paragrafo 4.4). Quando l'eruzione cutanea si è risolta, Pirfenidone Viatris può essere nuovamente introdotto incrementando la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata a discrezione del medico.

Nel caso di aumento significativo dei livelli di alanina e/o aspartato aminotransferasi (ALT/AST) con o senza aumento della bilirubina, la dose di pirfenidone deve essere regolata oppure il trattamento deve essere interrotto secondo le linee guida elencate nel paragrafo 4.4.

Per i pazienti a partire da 65 anni di età non è richiesto alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).

Per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, dato che alcuni individui con compromissione epatica da lieve a moderata possono presentare un aumento dei livelli di pirfenidone nel plasma, in questa popolazione il trattamento con Pirfenidone Viatris deve essere attuato con cautela. La terapia con Pirfenidone Viatris non deve essere attuata in pazienti con compromissione epatica severa o in caso di malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Per pazienti con compromissione renale lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. Pirfenidone Viatris deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale moderata (CrCl 30-50 mL/min). La terapia con Pirfenidone Viatris non deve essere usata in pazienti con compromissione renale severa (CrCl < 30 mL/min) o affetti da nefropatia allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Pirfenidone Viatris nella popolazione pediatrica per l'indicazione dell'IPF.

Pirfenidone Viatris è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua e assunte con il cibo per ridurre la possibilità di nausea e capogiri (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Transaminasi aumentate sono state comunemente segnalate in pazienti trattati con Pirfenidone. Esami della funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) devono essere effettuati prima dell'inizio del trattamento con Pirfenidone Viatris, successivamente a intervalli mensili per i primi 6 mesi e in seguito ogni 3 mesi (vedere paragrafo 4.8).

Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da > 3 a < 5 x ULN senza innalzamento dei livelli di bilirubina e senza sintomi o segni di danno epatico da farmaci dopo l'inizio della terapia con Pirfenidone Viatris, altre cause devono essere escluse e il paziente deve essere monitorato attentamente. Occorre valutare la possibilità di interrompere il trattamento con altri medicinali associati a tossicità epatica. Se appropriato dal punto di vista clinico, la dose di Pirfenidone Viatris deve essere ridotta o interrotta. Una volta che gli esami della funzionalità epatica rientrano all'interno dei limiti normali, Pirfenidone Viatris può essere nuovamente incrementato fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata, se tollerata.

Con frequenza non comune, gli aumenti dei livelli di AST e ALT sono stati associati a innalzamenti concomitanti dei livelli di bilirubina. Sono stati riferiti casi post-marketing di danno epatico da farmaci clinicamente severo, tra i quali casi isolati con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

In aggiunta al regolare monitoraggio raccomandato degli esami della funzionalità epatica, devono essere condotte tempestivamente una valutazione clinica e una misurazione degli esami di funzionalità epatica nei pazienti che riportano sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico, tra i quali affaticamento, anoressia, fastidio all'addome nel lato superiore destro, colorazione scura delle urine o ittero.

Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da > 3 a < 5 x ULN accompagnato da iperbilirubinemia oppure segni o sintomi clinici di danno epatico, Pirfenidone Viatris deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco.

Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi pari a ≥ 5 x ULN, Pirfenidone Viatris deve essere interrotto definitivamente e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco.

In soggetti con compromissione epatica moderata (vale a dire Child-Pugh Classe B), l'esposizione a pirfenidone è aumentata del 60%. Pirfenidone Viatris deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica pregressa da lieve a moderata (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) a motivo del potenziale aumento dell'esposizione a pirfenidone. È necessario monitorare con attenzione l'insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Il pirfenidone non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa e non deve essere usato in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Evitare o ridurre al minimo l'esposizione alla luce solare diretta (comprese lampade abbronzanti) durante il trattamento con Pirfenidone Viatris. Indicare ai pazienti di usare quotidianamente una protezione solare, indossare indumenti che proteggono dall'esposizione al sole, ed evitare altri medicinali che provocano fotosensibilità. Si deve indicare ai pazienti di rivolgersi al medico in caso di sintomi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea. Reazioni di fotosensibilità severe non sono comuni. In casi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lievi a severe possono rendersi necessari aggiustamenti della dose o l'interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), potenzialmente pericolose per la vita o fatali, sono stati segnalati dopo la commercializzazione in associazione al trattamento con Pirfenidone Viatris. Se si manifestassero segni e sintomi indicativi di queste reazioni, Pirfenidone Viatris dovrebbe essere sospeso immediatamente. Se il paziente ha sviluppato SJS, TEN o DRESS con l'uso di Pirfenidone Viatris, il trattamento con Pirfenidone Viatris non deve essere ripreso e deve essere interrotto definitivamente.

Casi di angioedema (alcuni gravi) quali gonfiore del volto, delle labbra e/o della lingua che possono essere associati a difficoltà respiratoria o a respiro sibilante, sono stati riportati in associazione all'utilizzo di pirfenidone nel corso della sorveglianza post-marketing. Sono state inoltre ricevute segnalazioni di reazioni anafilattiche. Pertanto i pazienti che sviluppano segni o sintomi di angioedema o di reazioni allergiche severe in seguito alla somministrazione di Pirfenidone Viatris, devono immediatamente interrompere il trattamento. I pazienti affetti da angioedema o reazioni allergiche severe devono essere gestiti secondo gli attuali standard terapeutici. Pirfenidone Viatris non deve essere utilizzato da pazienti con storia di angioedema o ipersensibilità dovuti all'utilizzo di Pirfenidone Viatris (vedere paragrafo 4.3).

Capogiri sono stati riferiti in pazienti che assumono pirfenidone. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione, i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). In studi clinici, la maggior parte dei pazienti che hanno mostrato capogiri manifestava questo problema come singolo evento, e la maggior parte degli eventi si risolveva con una durata mediana di 22 giorni. Se i capogiri non migliorano o se peggiorano, può essere considerato un aggiustamento della dose o anche l'interruzione del trattamento con Pirfenidone Viatris.

Stanchezza è stata riferita in pazienti che prendono pirfenidone. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione, i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7).

Perdita di peso è stata riportata in pazienti trattati con pirfenidone (vedere paragrafo 4.8). I medici devono monitorare il peso dei pazienti, e se appropriato incoraggiare un'assunzione maggiore di calorie nel caso in cui la perdita di peso sia considerata significativa dal punto di vista clinico.

Nei pazienti trattati con pirfenidone è stata segnalata iponatriemia (vedere paragrafo 4.8). Poiché i sintomi di iponatriemia possono essere lievi e mascherati dalla presenza di morbilità concomitanti, si raccomanda il regolare monitoraggio dei parametri di laboratorio rilevanti, soprattutto in presenza di segni e sintomi evocativi quali nausea, cefalea o capogiri.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Circa il 70-80% di pirfenidone viene metabolizzato da CYP1A2, con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.

Il consumo di succo di pompelmo è associato all'inibizione di CYP1A2 e deve essere evitato durante il trattamento con pirfenidone.

In uno studio di fase 1, la co-somministrazione di pirfenidone e fluvoxamina (un forte inibitore di CYP1A2 con effetti inibitori su altri isoenzimi CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) ha comportato un aumento di 4 volte dell'esposizione a pirfenidone in soggetti non fumatori.

Pirfenidone Viatris è controindicato in pazienti che fanno uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). La fluvoxamina deve essere interrotta prima dell'inizio della terapia con Pirfenidone Viatris ed evitata durante la terapia con Pirfenidone Viatris a causa della clearance ridotta di pirfenidone. Durante il trattamento con pirfenidone devono essere evitate altre terapie che hanno un effetto di inibizione sia di CYP1A2 che di uno o più degli altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio CYP2C9, 2C19 e 2D6).

Estrapolazioni in vitro e in vivo indicano che inibitori potenti e selettivi di CYP1A2 (ad esempio, enoxacina) hanno il potenziale di aumentare l'esposizione a pirfenidone di circa 2-4 volte. Se l'uso concomitante di Pirfenidone Viatris con un potente e selettivo inibitore di CYP1A2 non può essere evitato, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 801 mg al giorno (267 mg, tre volte al giorno). I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse associate alla terapia con Pirfenidone Viatris. Interrompere Pirfenidone Viatris se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La co-somministrazione di pirfenidone e di 750 mg di ciprofloxacina (un inibitore moderato di CYP1A2) ha aumentato l'esposizione a pirfenidone dell'81%. Se non può essere evitata la somministrazione di ciprofloxacina alla dose di 750 mg due volte al giorno, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 1 602 mg al giorno (534 mg, tre volte al giorno). Pirfenidone Viatris deve essere usato con cautela quando ciprofloxacina è usata alla dose di 250 mg o 500 mg una o due volte al giorno.

Pirfenidone Viatris deve essere usato con cautela in pazienti trattati con altri inibitori moderati di CYP1A2 (per esempio amiodarone, propafenone).

Particolare cautela deve essere adottata se vengono usati inibitori di CYP1A2 in concomitanza con potenti inibitori di uno o più altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone, come CYP2C9 (per esempio amiodarone, fluconazolo), 2C19 (per esempio cloramfenicolo) e 2D6 (per esempio fluoxetina, paroxetina).

Uno studio di interazione di fase 1 ha preso in esame l'effetto del fumo di sigaretta (induttore di CYP1A2) sulla farmacocinetica di pirfenidone. L'esposizione a pirfenidone in fumatori è risultata essere pari al 50% rispetto a quella osservata in soggetti non fumatori. Il fumo può indurre la produzione di enzimi epatici e in questo modo aumentare la clearance del medicinale e ridurre l'esposizione. Durante la terapia con Pirfenidone Viatris deve essere evitato l'uso concomitante di forti induttori di CYP1A2 compreso il fumo sulla base della relazione osservata tra il fumo di sigaretta e il suo potenziale di induzione di CYP1A2. I pazienti devono essere spronati a interrompere l'uso di forti induttori di CYP1A2 e a smettere di fumare prima e durante il trattamento con pirfenidone.

Nel caso di induttori moderati di CYP1A2 (per esempio, omeprazolo), l'uso concomitante può teoricamente portare a un abbassamento dei livelli di pirfenidone nel plasma.

La co-somministrazione di medicinali che agiscono da potenti induttori sia di CYP1A2 che di altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio rifampicina) può portare a un abbassamento significativo dei livelli di pirfenidone nel plasma. Se possibile, tali medicinali devono essere evitati.

Non vi sono dati relativi all'uso di Pirfenidone in donne in gravidanza.

Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico.

A dosi elevate (≥ 1 000 mg/kg/giorno) i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale.

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Pirfenidone Viatris durante la gravidanza.

Non è noto se pirfenidone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il lattante non può essere escluso.

La decisione se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia con Pirfenidone Viatris, deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Pirfenidone Viatris per la madre.

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità in studi preclinici (vedere paragrafo 5.3).

Pirfenidone Viatris può causare capogiri e stanchezza, che possono alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pertanto i pazienti devono usare cautela durante la guida o l'uso di macchinari se avvertono questi sintomi.

Le reazioni avverse riferite più frequentemente durante l'esperienza degli studi clinici con Pirfenidone a una dose di 2 403 mg/giorno, a confronto con pazienti che ricevevano placebo erano, rispettivamente, nausea (il 32,4% contro il 12,2%), eruzione cutanea (il 26,2% contro il 7,7%), diarrea (il 18,8% contro il 14,4%), affaticamento (il 18,5% contro il 10,4%), dispepsia (il 16,1% contro il 5,0%), appetito ridotto (il 20,7% contro l'8,0%), cefalea (il 10,1% contro il 7,7%) e reazione di fotosensibilità (il 9,3% contro l'1,1%).

La sicurezza del pirfenidone è stata valutata in studi clinici comprendenti 1 650 volontari e pazienti. Oltre 170 pazienti sono stati esaminati nell'ambito di studi clinici in aperto per più di cinque anni, e in alcuni casi fino a 10 anni.

La tabella 1 mostra le reazioni avverse riferite con una frequenza di ≥ 2% in 623 pazienti che ricevevano pirfenidone alla dose raccomandata di 2 403 mg/giorno nell'analisi cumulativa dei tre studi registrativi di fase 3. Nella tabella 1 sono elencate anche le reazioni avverse sulla base dell'esperienza derivante dalla sorveglianza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (System Organ Class - SOC) e all'interno di ciascun gruppo di frequenza [Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, <1/1 000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)] le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

¹ Identificato attraverso la sorveglianza post-marketing (vedere paragrafo 4.4)
² Attraverso la sorveglianza post-marketing sono stati identificati casi di danno epatico da farmaci severo, inclusi casi con esito fatale (vedere paragrafi 4.3, 4.4).

Le analisi aggiustate per esposizione dei dati aggregati dagli studi clinici sull'IPF hanno confermato una coerenza tra il profilo di sicurezza e tollerabilità di pirfenidone nei pazienti con IPF avanzata (n = 366) e quello stabilito nei pazienti con IPF non avanzata (n = 942).
Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Durante gli studi clinici registrativi, i casi di appetito ridotto sono stati facilmente gestibili ed in generale non associati a sequele significative. Raramente, i casi di appetito ridotto sono stati associati ad una significativa perdita di peso e hanno richiesto un intervento medico.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sono disponibili esperienze cliniche limitate relative al sovradosaggio. Sono state somministrate dosi multiple di Pirfenidone fino ad una dose totale di 4 806 mg/giorno suddivise in sei capsule da 267 mg tre volte al giorno a volontari sani adulti nel corso di un periodo di incremento della dose di 12 giorni. Sono state osservate reazioni avverse lievi, transitorie e in linea con le reazioni avverse riferite con maggiore frequenza per pirfenidone.

In caso di sospetto sovradosaggio deve essere fornita assistenza medica di supporto, comprendente monitoraggio dei segni vitali e osservazione attenta dello stato clinico del paziente.

2 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina (E460)

Sodio croscarmellosio (E468)

Povidone (E1201)

Silice colloidale anidra (E551)

Magnesio stearato (E572)

Polivinile alcool (E1203)

Titanio biossido (E171)

Macrogol (E1521)

Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido nero (E172)

Ferro ossido rosso (E172)