Perindopril E Indapamide Zentiva - Compressa

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale, Perindopril + Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 mg compresse è indicato nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dal solo perindopril.

Una compressa di Perindopril + Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 mg al giorno in dose singola, da prendere preferibilmente al mattino e prima di un pasto.

Quando possibile, si raccomanda la titolazione individuale della dose con i componenti. Perindopril e Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 mg compresse deve essere usato quando la pressione sanguigna non viene adeguatamente controllata dal dosaggio di 2,5 mg/0,625 mg compresse (dove disponibile).

Se clinicamente appropriato, può essere considerato un passaggio diretto dalla monoterapia a Perindopril e Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 mg compresse.

Popolazioni speciali

Il trattamento deve essere iniziato dopo aver considerato la risposta pressoria e la funzione renale.

Il trattamento è controindicato, in caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min), si raccomanda di iniziare il trattamento con il dosaggio adeguato della combinazione libera.

Nei pazienti con clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min, non è richiesta alcuna modifica della dose.

Il consueto follow-up medico includerà il monitoraggio frequente della creatinina e del potassio.

In caso di grave insufficienza epatica, il trattamento è controindicato.

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con moderata compromissione epatica.

La sicurezza e l'efficacia di perindopril tert-butilamina/indapamide nella popolazione pediatrica non sono state ancora stabilite. Perindopril e Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 mg non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti.

Uso orale.

A causa della mancanza di esperienza terapeutica sufficiente, Perindopril e Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 mgcompresse non deve essere usato in:

L'associazione di litio con la combinazione di perindopril/indapamide non è solitamente raccomandata (vedere paragrafo 4.5.)

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

La combinazione di perindopril e farmaci risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio non è generalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Sono state riferite neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che ricevono ACE inibitori. In pazienti con normale funzione renale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, terapia immunodepressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide o una combinazione di questi fattori di complicazione, soprattutto in caso di una pre- esistente funzionalità renale ridotta. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che in pochi casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene usato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio frequente della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere istruiti a segnalare qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Vi è un aumento del rischio di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un singolo rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce. La perdita della funzione renale può verificarsi con solo lievi variazioni della creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

È stato raramente riferito angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso il perindopril (vedere paragrafo 4.8). Ciò può avvenire in qualsiasi momento nel corso del trattamento. In questi casi il perindopril deve essere prontamente interrotto e deve essere istituito un appropriato monitoraggio per assicurare una completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. In quei casi in cui il gonfiore è limitato al volto e alle labbra la condizione si è risolta generalmente senza trattamento, anche se gli antistaminici sono stati utili nel dare sollievo ai sintomi. Angioedema associato ad edema laringeo può essere fatale. Laddove c'è un coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, con probabilità di causare ostruzione delle vie aree, deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere epinefrina sottocutanea soluzione 1:1000 (da 0,3 a 0,5 ml) e/o misure che assicurino la pervietà delle vie aree.

È stato riferito che i pazienti neri trattati con ACE inibitori hanno una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti non neri. Nei pazienti con un'anamnesi di angioedema non collegata alla terapia con ACE inibitori può esserci un aumento del rischio di angioedema durante l'assunzione di un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Raramente è stato riscontrato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c'era precedente edema facciale e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L'angioedema era stato diagnosticato tramite procedure che includono TC dell'addome o ultrasuoni, o durante chirurgia, e i sintomi si sono risolti dopo l'interruzione dell'ACE inibitore. L'angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in terapia con ACE inibitori che presentano dolore addominale.

L'uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Anche l'uso concomitante di altri inibitori della NEP (ad es. racecadotril) e ACE inibitori può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, è necessaria un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio prima di iniziare il trattamento con inibitori della NEP (ad es. racecadotril) nei pazienti in trattamento con perindopril.

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad es. gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela quando si inizia la terapia con gli inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) in un paziente che sta già assumendo un ACE inibitore.

Ci sono stati casi isolati di pazienti trattati con ACE inibitori che hanno manifestato reazioni anafilattoidi gravi e potenzialmente letali durante il trattamento di desensibilizzazione con veleno di imenotteri (api, vespe). Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti allergici trattati con desensibilizzazione ed evitato nei pazienti sottoposti a immunoterapia contro il veleno. Tuttavia queste reazioni possono essere evitate con la temporanea sospensione dell'ACE inibitore per almeno 24 ore prima del trattamento in pazienti che richiedono sia gli ACE inibitori che la desensibilizzazione.

Raramente, i pazienti trattati con ACE inibitori hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente letali durante (LDL)-aferesi con destrano solfato. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l'ACE inibitore prima di ciascuna aferesi.

Reazioni anafilattoidi sono state riferite in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69®) e trattati in concomitanza con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere preso in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di agenti antipertensivi.

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo prodotto non è raccomandato.

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

In caso di compromissione della funzione epatica, i diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi possono provocare un'encefalopatia epatica.

Se ciò accade, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente interrotta.

Con i diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si raccomanda di sospendere la terapia. Qualora si ritenga necessario somministrare di nuovo il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

I farmaci sulfamidici o derivati sulfamidici possono causare una reazione idiosincratica con conseguente versamento coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di diminuzione dell'acuità visiva o dolore oculare e in genere si verificano entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell'interrompere l'assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione trattamenti medici o chirurgici tempestivi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di sulfonamide o allergia alla penicillina.

Il trattamento è controindicato in caso di danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

In alcuni pazienti ipertesi senza preesistenti lesioni renali apparenti, ma con conclamata insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso utilizzando un dosaggio inferiore oppure uno solo dei componenti.

I controlli di follow-up devono includere per questi pazienti un monitoraggio frequente del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi nel periodo di stabilità terapeutica. L'insufficienza renale è stata riscontrata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o insufficienza renale sottostante, compresa stenosi dell'arteria renale.

Il farmaco non è raccomandato in presenza di stenosi dell'arteria renale bilaterale o di un solo rene funzionante.

Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in pazienti con stenosi dell'arteria renale). Pertanto i segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, che può manifestarsi in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente esaminati. In questi pazienti deve essere effettuato un regolare controllo degli elettroliti plasmatici.

Una ipotensione marcata può richiedere una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica.

Una ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una volemia ed una pressione arteriosa soddisfacenti, è possibile riprendere il trattamento a posologia ridotta o utilizzando uno solo dei componenti.

L'associazione perindopril e indapamide non esclude l'insorgenza di ipopotassiemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antiipertensivo associato ad un diuretico, deve essere effettuato un regolare controllo dei livelli plasmatici di potassio.

Perindopril e Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 mg contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non dovrebbero prendere questo medicinale.

É stata riportata la comparsa di tosse secca a seguito di somministrazione di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Questa tosse è caratterizzata da persistenza e scomparsa dopo interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una eziologia iatrogena. Qualora la prescrizione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina sia comunque preferibile, si può prendere in considerazione la prosecuzione del trattamento.

L'efficacia e la tollerabilità del perindopril, da solo o in associazione, nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Soprattutto nel corso di marcate deplezioni idroelettrolitiche (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato) è stata osservata una notevole stimolazione del sistema renina-angiotensina- aldosterone in pazienti con pressione inizialmente bassa, in casi di stenosi dell'arteria renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi edemato-ascitica.

Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina può perciò causare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un aumento della creatinina plasmatica, segno di una insufficienza renale funzionale. Quest'ultima può essere occasionalmente ad insorgenza acuta, benché si verifichi raramente e dopo un intervallo di tempo variabile.

In questi casi, il trattamento deve essere iniziato ad un dosaggio più basso, con incrementi progressivi.

Prima dell'inizio del trattamento devono essere controllate la funzionalità renale e la potassiemia. Il dosaggio iniziale deve essere adattato successivamente in base alla risposta pressoria, specialmente in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione.

Il rischio di ipotensione sussiste in tutti i pazienti, ma una cautela particolare è richiesta nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, che devono pertanto iniziare il trattamento ad un basso dosaggio.

Il trattamento dell'ipertensione nefrovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono risultare utili nei pazienti affetti da ipertensione nefrovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando la soluzione chirurgica non è praticabile.

Qualora Perindopril e Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 mg venga prescritto a pazienti con stenosi dell'arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero e a basso dosaggio, monitorando la funzione renale ed i livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un'insufficienza renale funzionale rivelatasi reversibile con l'interruzione della terapia.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l'ACE inibitore deve essere associato al beta-bloccante.

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea all'aumento dei livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto controllo medico con una dose iniziale ridotta. I livelli di glicemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti diabetici precedentemente trattati con farmaci antidiabetici orali o insulina, in particolare durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5).

Come per altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, l'azione antiipertensiva del perindopril sembra essere apparentemente meno efficace nei pazienti di colore rispetto ai soggetti non di colore, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di colore.

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono causare ipotensione in caso di anestesia, specie se l'anestetico somministrato possiede un potenziale ipotensivo.

Si raccomanda pertanto, se possibile, di interrompere il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina a lunga durata d'azione, come il perindopril, un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro.

Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che si manifesta prima come ittero colestatico per progredire poi in necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo d'azione di questa sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o con un marcato innalzamento degli enzimi epatici, devono interrompere l'assunzione dell'ACE inibitore ed essere seguiti appropriatamente nel periodo di follow-up (vedere paragrafo 4.8).

É stato osservato un innalzamento dei livelli sierici di potassio in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il perindopril.

I fattori di rischio per la comparsa di iperpotassiemia include insufficienza renale, aggravamento della funzionalità renale, età (>70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare stati di disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica ed uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti salini contenenti potassio; oppure in pazienti che assumono altri farmaci associati ad un aumento dei livelli di potassio sierico (per es. eparina, trimetoprim o cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, altri ACE-inibitori, antagonisti dell'aldosterone o antagonisti del recettore dell'angiotensina-II, acido acetilsalicilico ≥ 3 g/die, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti salini contenenti potassio, specie in pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un significativo incremento del potassio sierico. L'iperpotassiemia può causare aritmia grave, talvolta fatale. Se l'uso concomitante degli agenti sopra riportati viene ritenuto appropriato, è necessario utilizzarli con cautela, monitorando frequentemente i livelli sierici di potassio e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).

La natriemia deve essere controllata prima di iniziare il trattamento, e successivamente ad intervalli regolari. La riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica ed è quindi essenziale eseguire esami regolari. Gli esami dovrebbero essere più frequenti nelle persone anziane e nei pazienti cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Qualsiasi trattamento diuretico può causare iponatriemia, a volte con conseguenze molto gravi.

L'iponatriemia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensatoria secondaria: l'incidenza e il grado di questo effetto sono lievi.

La deplezione potassica con ipopotassiemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi.

La possibile insorgenza di ipopotassiemia (<3,4 mmol/l) deve essere prevenuta in alcuni pazienti ad alto rischio quali gli anziani e/o i soggetti denutriti, politrattati o meno, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca.

In questi casi, infatti, l'ipopotassiemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci ed il rischio di turbe del ritmo cardiaco.

Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L'ipopotassiemia, come pure la bradicardia, agiscono da fattori che favoriscono la comparsa di gravi disturbi del ritmo cardiaco, in particolare torsioni di punta, che possono avere esiti fatali.

Tutti questi casi richiedono controlli più frequenti dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento.

L'accertamento di ipopotassiemia richiede la sua immediata correzione.

I diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli plasmatici del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere correlata ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso il trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea.

Nei pazienti diabetici è importante controllare i livelli ematici di glucosio, specie in presenza di ipopotassiemia.

Nei pazienti iperuricemici può aumentare la tendenza agli attacchi di gotta.

I diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi sono pienamente efficaci solo se la funzione renale è normale o solo leggermente alterata (livelli di creatinina inferiori approssimativamente a 25 mg/l, ovvero 220 µmol/l nell'adulto). Nei soggetti anziani, il valore della creatininemia deve essere aggiustato in relazione all'età, al peso e al sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft:

Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile, e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85.

L'ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causate dal diuretico all'inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può comportare a sua volta un aumento dell'urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non induce conseguenze negative nei pazienti con funzione renale normale, ma può però aggravare una compromissione renale preesistente.

Gli sportivi devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping.

Litio: sono stati riportati incrementi reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE inibitori. L'uso dell'associazione perindopril e indapamide con litio non è raccomandata, ma se tale combinazione dovesse rivelarsi necessaria, deve essere effettuato un controllo rigoroso della litiemia (vedere paragrafo 4.4).

Baclofene: Potenziamento dell'effetto antiipertensivo. Occorre controllare la pressione arteriosa ed adattare la posologia dell'antiipertensivo, se necessario.

Medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS) (incluso acido acetilsalicilico ≥ 3 g/die): quando gli ACE inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'uso concomitante di ACE-inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, e un aumento del potassio sierico, specialmente in pazienti con ridotta funzionalità renale preesistente. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio della terapia concomitante e, successivamente, periodicamente.

Antidepressivi imipramino-simili (triciclici), neurolettici: Potenziamento dell'effetto antiipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina- angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (compresa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l'insorgenza di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Aliskiren: nei pazienti diabetici o con insufficienza renale, aumento del rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzione renale e morbilità e mortalità cardiovascolare.

Trattamenti extracorporei: trattamenti extracorporei che portano al contatto del sangue con superfici caricate negativamente come la dialisi o l'emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad es. membrane di poliacrilonitrile) e l'aferesi delle lipoproteine ??a bassa densità con destrano solfato a causa dell'aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3 ). Se è necessario tale trattamento, si dovrebbe prendere in considerazione l'utilizzo di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di agenti antipertensivi.

Sacubitril/valsartan: l'uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato poiché ciò aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Aliskiren: in pazienti diversi dai pazienti diabetici o con insufficienza renale, aumento del rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzione renale e morbilità e mortalità cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4).

Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell'angiotensina: è stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica accertata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, la terapia concomitante con un ACE inibitore e un bloccante del recettore dell'angiotensina è associata a una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperpotassiemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad es. combinando un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti individualmente con un attento monitoraggio della funzione renale, dei livelli di potassio e della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).

Estramustina: rischio di aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema).

Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo): i pazienti che assumono in concomitanza cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere ad aumentato rischio di iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: sebbene il potassio sierico di solito rimanga entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con perindopril può verificarsi iperpotassiemia. Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Si deve prestare attenzione anche quando perindopril è somministrato insieme ad altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) poiché è noto che trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio come l'amiloride. Pertanto, l'associazione di perindopril con i suddetti farmaci non è raccomandata. Se è indicato l'uso concomitante, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Per l'uso dello spironolattone nell'insufficienza cardiaca, vedere il paragrafo “Uso concomitante che richiede particolare cautela“.

Agenti antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali): studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava essere più probabile che si verificasse durante le prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con insufficienza renale.

Diuretici non risparmiatori di potassio: i pazienti in trattamento con diuretici, e specialmente quelli con deplezione di volume e/o di sale, possono manifestare un'eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l'inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta interrompendo il diuretico, aumentando il volume o l'assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril.

Nell'ipertensione arteriosa, quando una precedente terapia diuretica può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l'ACE-inibitore, nel qual caso può essere reintrodotto un diuretico non risparmiatore di potassio oppure l'ACE-inibitore deve essere iniziato con un dosaggio basso e progressivamente aumentato.

Nell'insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l'ACE inibitore deve essere iniziato a un dosaggio molto basso, possibilmente dopo aver ridotto il dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato.

In tutti i casi, la funzione renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE-inibitori.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone): con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: nel trattamento dell'insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con una frazione di eiezione < 40%, e precedentemente trattati con ACE-inibitori e diuretici dell'ansa, rischio di iperpotassiemia, potenzialmente letale, soprattutto in caso di mancata osservanza delle raccomandazioni di prescrizione su questa associazione.

Prima di iniziare l'associazione, controllare l'assenza di iperpotassiemia e compromissione renale.

Si raccomanda un attento monitoraggio della potassiemiae della creatininemia nel primo mese di trattamento una volta alla settimana all'inizio e, successivamente, mensilmente.

Racecadotril: è noto che gli ACE-inibitori (es. perindopril) causano angioedema. Questo rischio può essere elevato se usato in concomitanza con racecadotril (un farmaco usato contro la diarrea acuta).

Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): i pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR possono essere a maggior rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Agenti antipertensivi e vasodilatatori: l'uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril. L'uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.

Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainammide: la somministrazione concomitante di ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci anestetici: gli ACE inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici (vedere paragrafo 4.4).

Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): aumento del rischio di angioedema, dovuto alla diminuzione dell'attività della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) da parte della gliptina, in pazienti co-trattati con un ACE inibitore.

Simpaticomimetici: i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori.

Oro: reazioni di tipo nitritoide (sintomi che includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state osservate raramente nei pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) ed uso concomitante di ACE inibitori, incluso il perindopril.

Farmaci che possono indurre torsioni di punta: a causa del rischio di ipopotassiemia, l'indapamide deve essere somministrato con cautela quando viene usato in associazione a medicinali che possono indurre torsioni di punta, come: gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilium, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); i benzamidici (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride); i butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo); altri neurolettici (pimozide); altre sostanze come bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina per via endovenosa, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina per via endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina. Prevenzione dell'ipopotassiemia e relativa correzione, se necessario: monitoraggio dell'intervallo QT.

Farmaci che abbassano il livello di potassio: amfotericina B (per via endovenosa), gluco- e mineralcorticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: Aumento del rischio di ipopotassiemia (effetto additivo). Monitorare i livelli di potassio e correggerli, se necessario; è richiesta particolare attenzione in caso di trattamento con digitale. Devono essere usati lassativi non stimolanti.

Preparati digitalici: l'ipopotassiemia favorisce gli effetti tossici dei glicosidi cardiaci. È necessario controllare i livelli di potassio ed eseguire ECG, riconsiderando il trattamento, se necessario.

Allopurinolo: il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l'incidenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene): sebbene le associazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, possono ancora verificarsi ipopotassiemia o iperpotassiemia (in particolare nei pazienti con insufficienza renale o diabete). Il potassio plasmatico e l'ECG devono essere monitorati e, se necessario, riesaminato il trattamento.

Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina causata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici, più specificamente ai diuretici dell'ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/l (135 µmol /l) nell'uomo e 12 mg/l (110 µmol /l) nella donna.

Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, sussiste un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usati alti dosaggi di mezzi di contrasto iodati. È necessario provvedere alla reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato.

Calcio (sali): rischio di ipercalcemia dovuto a riduzione dell'eliminazione del calcio per via urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus: rischio di aumento della creatininemia senza variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina.

Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica): riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione di sale e acqua dovuta ai corticosteroidi).

Dati gli effetti dei componenti individuali di questa combinazione sulla gravidanza e sull'allattamento, Perindopril + Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Perindopril e Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 è controindicato durante l'allattamento. Occorre pertanto prendere la decisione di interrompere l'allattamento o di sospendere Perindopril e Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 tenendo conto dell'importanza di questa terapia per la madre.

L'evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa.

È noto che negli esseri umani, l'esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se si fosse verificata una esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere posti sotto attenta osservazione per l'ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

I dati relativi all'uso di indapamide in donne in gravidanza non sono disponibili o sono disponibili in quantità limitata (meno di 300 esiti di gravidanza).

L'esposizione prolungata ai diuretici tiazidici durante il terzo trimestre di gravidanza, può ridurre il volume plasmatico materno ed il flusso sanguigno uteroplacentare, con conseguente ischemia fetoplacentare e ritardo della crescita.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza.

L'uso di Perindopril e Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 è controindicato durante l'allattamento.

L'uso di perindopril durante l'allattamento al seno è sconsigliato poiché non sono disponibili informazioni al riguardo e sono preferibili trattamenti alternativi con un profilo di sicurezza accertato durante l'allattamento, soprattutto nell'allattamento al seno di un neonato o di un prematuro.

Non ci sono informazioni sufficienti sull'escrezione di indapamide/metaboliti nel latte umano. Può verificarsi ipopotassiemia in seguito all'ipersensibilità ai farmaci derivati dal sulfamidico. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. L'indapamide è strettamente correlata ai diuretici tiazidici che sono stati associati, durante l'allattamento, alla diminuzione o addirittura alla soppressione della lattazione.

Indapamide è controindicato durante l'allattamento.

Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità nei ratti femmine e maschi (vedere paragrafo 5.3). Non sono previsti effetti sulla fertilità umana.

Correlati a perindopril, indapamide e a Perindopril + Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 mg :

I due principi attivi, singolarmente o combinati in perindopril+indapamide 4 mg+1,25 mg, non hanno alcuna influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali correlate alla pressione sanguigna bassa, in particolare all'inizio del trattamento o in combinazione con un altro farmaco antipertensivo

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare alterata.

La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina- aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall'indapamide. Il quattro per cento dei pazienti trattati con Perindopril + Indapamide Zentiva 4 mg+1,25 mg compresse ha riportato ipopotassiemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l).

Le reazioni avverse osservate più comunemente riportate sono:

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante gli studi clinici e/o l'uso post-marketing e sono stati classificati con la seguente frequenza: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/1000), non noto (non può essere definito sulla base dei dati disponibili).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

L'effetto più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l'ipotensione a volte associata a nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, stato confusionale, oliguria fino all'anuria (per ipovolemia).

Possono sopraggiungere anche disturbi dell'equilibrio idrosalino (ridotti livelli di sodio, ridotti livelli di potassio).

Le prime misure da prendere consistono nell'eliminare rapidamente il(i) prodotto(i) ingerito(i) con lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo e ripristinare rapidamente l'equilibrio idroelettrolitico fino a normalizzazione in un centro specializzato.

In caso di marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con le gambe sollevate e, se necessario, effettuare una infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio o qualunque altro mezzo di espansione volemica.

Il perindoprilato, metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

3 anni.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.