Parsabiv

Parsabiv è indicato per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario (SHPT) in pazienti adulti con malattia renale cronica (CKD) in emodialisi.

La dose iniziale raccomandata di Etelcalcetide è di 5 mg somministrata mediante iniezione in bolo 3 volte a settimana. Il calcio corretto (cCa) sierico deve essere uguale o superiore al limite inferiore dell'intervallo di normalità prima della somministrazione della prima dose di Parsabiv, di un incremento della dose o della ripresa del trattamento dopo un'interruzione dello stesso (vedere anche Aggiustamenti della dose basati sui livelli sierici di calcio). Parsabiv non deve essere somministrato più di 3 volte a settimana.

Parsabiv deve essere titolato in modo che le dosi siano personalizzate tra 2,5 mg e 15 mg. La dose può essere aumentata con incrementi di 2,5 mg o 5 mg con una frequenza non inferiore alle 4 settimane fino a una dose massima di 15 mg 3 volte a settimana per raggiungere i livelli target di paratormone (PTH) desiderati.

I livelli di PTH devono essere misurati 4 settimane dopo l'inizio del trattamento con Parsabiv o l'aggiustamento della dose, e approssimativamente ogni 1-3 mesi durante il mantenimento. Può essere necessario un aggiustamento della dose in qualunque momento durante il trattamento, anche nella fase di mantenimento.

Se il PTH è al di sotto di 100 pg/mL (10,6 pmol/L), si deve ridurre la dose o interromperla temporaneamente. Se il PTH non ritorna ad essere > 100 pg/mL, in seguito alla riduzione della dose, questa deve essere interrotta. Nei pazienti in cui la dose è stata interrotta, Parsabiv deve essere ripreso ad una dose inferiore una volta che il PTH è tornato ad essere > 150 pg/mL (15,9 pmol/L) e il calcio sierico corretto (cCa) predialisi è ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L). Qualora l'ultima dose somministrata al paziente sia stata di 2,5 mg, Parsabiv può essere ripreso alla dose di 2,5 mg se il PTH è > 300 pg/mL (31,8 pmol/L), ed il più recente valore sierico di cCa predialisi è ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L).

Ulteriori raccomandazioni in merito alla gestione di bassi livelli di calcio sono riportate nella tabella sottostante.

Se si ritiene appropriato, Parsabiv può essere usato nell'ambito di un regime terapeutico che comprende chelanti del fosforo e/o steroli della vitamina D (vedere paragrafo 5.1).

Il calcio sierico deve essere misurato entro 1 settimana dall'inizio del trattamento o dall'aggiustamento della dose di Parsabiv. Una volta stabilita la fase di mantenimento per un paziente, il calcio corretto sierico deve essere misurato approssimativamente ogni 4 settimane. Negli studi, il calcio sierico totale è stato misurato usando gli analizzatori modulari Roche. Il limite inferiore dell'intervallo di normalità relativo al calcio sierico corretto era 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L). Altri test di laboratorio possono avere soglie diverse per quanto riguarda il limite inferiore dell'intervallo di normalità.

Qualora si verificassero riduzioni clinicamente significative del calcio sierico corretto al di sotto del limite inferiore dell'intervallo di normalità e/o si manifestassero sintomi di ipocalcemia, si raccomanda di gestire la situazione nel modo seguente:

* Il calcio totale è stato misurato usando un analizzatore modulare Roche. Per livelli di albumina < 4 g/dL cCa (mg/dL) = Ca totale (mg/dL) + (4 - albumina[g/dL])*0,8.

I pazienti non devono iniziare il trattamento con etelcalcetide prima di 7 giorni dall'ultima dose di cinacalcet e finché il valore sierico di calcio corretto non è uguale o al di sopra del limite inferiore dell'intervallo di normalità (vedere paragrafo 5.1).

Se non è stato effettuato un trattamento di emodialisi periodico programmato, non somministrare nessuna delle dosi saltate. Parsabiv deve essere somministrato alla stessa dose in occasione del successivo trattamento di emodialisi. Se le dosi non vengono somministrate per più di 2 settimane, Parsabiv deve essere somministrato alla dose di 5 mg (o 2,5 mg, se questa fosse l'ultima dose somministrata al paziente) e titolato per raggiungere il PTH desiderato.

Le dosi raccomandate per i pazienti anziani sono le medesime previste per i pazienti adulti.

La sicurezza e l'efficacia di etelcalcetide nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Parsabiv è somministrato nella linea venosa del circuito dialitico alla fine del trattamento di emodialisi durante la reinfusione o per via endovenosa dopo la reinfusione. Quando la somministrazione avviene durante la reinfusione, devono essere somministrati almeno 150 mL di volume di reinfusione dopo l'iniezione. Se la reinfusione è completata e Parsabiv non è stato somministrato, esso può essere somministrato per via endovenosa seguito da almeno 10 mL di volume di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%).

Parsabiv non deve essere diluito.

I medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare l'assenza di particelle o di alterazione del colore prima della somministrazione.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione di Parsabiv non deve essere iniziata se i livelli sierici corretti di calcio sono al di sotto del limite inferiore dell'intervallo di normalità (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Il trattamento con Etelcalcetide non deve essere iniziato nei pazienti se il calcio sierico corretto è al di sotto del limite inferiore dell'intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.3).

Le possibili manifestazioni di ipocalcemia comprendono parestesie, mialgie, spasmi muscolari e convulsioni.

Poiché etelcalcetide abbassa il calcio sierico, i pazienti devono essere informati della necessità di rivolgersi ad un medico qualora avvertissero sintomi di ipocalcemia e devono essere monitorati per controllare l'eventuale insorgenza di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). I livelli sierici di calcio devono essere misurati prima di iniziare il trattamento, entro 1 settimana dall'inizio del trattamento con etelcalcetide o dall'aggiustamento della dose e ogni 4 settimane durante il trattamento. Se si verificano riduzioni clinicamente significative del calcio sierico corretto, si devono adottare delle misure per aumentare i livelli di calcio sierico (vedere paragrafo 4.2).

Le riduzioni del calcio sierico possono allungare l'intervallo QT, il che può tradursi in un'aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con etelcalcetide, i livelli sierici di calcio devono essere attentamente monitorati nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, storia pregressa di prolungamento dell'intervallo QT, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa ed altre condizioni che predispongono al prolungamento del QT e all'aritmia ventricolare.

Casi di convulsioni sono stati riportati in pazienti trattati con etelcalcetide (vedere paragrafo 4.8). La soglia di insorgenza delle convulsioni può abbassarsi a causa di riduzioni significative dei livelli sierici di calcio. I livelli di calcio sierico devono essere attentamente monitorati nei pazienti con anamnesi positiva per un disturbo convulsivo durante il trattamento con etelcalcetide.

La funzionalità miocardica ridotta, l'ipotensione e l'insufficienza cardiaca congestizia (ICC) possono essere associati a riduzioni significative dei livelli sierici di calcio. I livelli di calcio sierico devono essere monitorati nei pazienti con anamnesi positiva per ICC durante il trattamento con etelcalcetide (vedere paragrafo 4.2), la quale può essere associata a riduzioni dei livelli sierici di calcio.

Somministrare etelcalcetide con cautela nei pazienti che ricevono un qualunque altro medicinale noto per abbassare il calcio sierico. Monitorare attentamente il calcio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Ai pazienti in trattamento con etelcalcetide non deve essere somministrato cinacalcet. La co-somministrazione può provocare ipocalcemia grave.

Se i livelli di PTH sono cronicamente soppressi al di sotto di 100 pg/mL, può svilupparsi una malattia adinamica delle ossa. Se i livelli di PTH scendono al di sotto dell'intervallo target raccomandato, si deve ridurre la dose di steroli della vitamina D e/o etelcalcetide oppure sospendere il trattamento. Dopo la sospensione, la terapia può essere ripresa ad una dose inferiore per mantenere il PTH nell'intervallo target (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi clinici, il 7,1% dei pazienti affetti da SHPT e trattati con etelcalcetide per un massimo di 6 mesi è risultato positivo agli anticorpi leganti, l'80,3% di essi aveva anticorpi preesistenti. Nessuna evidenza di alterazioni del profilo farmacocinetico, della risposta clinica o del profilo di sicurezza è stata associata ad anticorpi anti-etelcalcetide preesistenti o in fase di sviluppo.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Non sono stati effettuati studi d'interazione. Non vi è un rischio noto di interazione farmacocinetica con etelcalcetide.

In vitro, etelcalcetide non ha inibito o indotto gli enzimi CYP450 ed esso stesso non è stato un substrato per il metabolismo dagli enzimi CYP450. In vitro, etelcalcetide non è stato un substrato delle proteine trasportatrici di efflusso e uptake; etelcalcetide non è stato un inibitore delle proteine trasportatrici comuni.

La co-somministrazione in concomitanza di etelcalcetide con altri medicinali noti per abbassare i livelli sierici di calcio (ad es. cinacalcet e denosumab) può determinare un aumento del rischio di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti in trattamento con etelcalcetide non deve essere somministrato cinacalcet (vedere paragrafo 4.4).

I dati relativi all'uso di Etelcalcetide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Parsabiv durante la gravidanza.

Non è noto se etelcalcetide sia escreto nel latte materno. I dati disponibili sui ratti indicano che etelcalcetide viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Parsabiv, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati sull'effetto di etelcalcetide sulla fertilità umana. Studi condotti sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Parsabiv non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, alcune possibili manifestazioni di ipocalcemia possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Le reazioni avverse molto comuni con Parsabiv sono calcemia ridotta (64%), vomito (13%), spasmi muscolari (12%), diarrea (11%) e nausea (11%). Essi sono stati di gravità da lieve a moderata e di natura transitoria nella maggior parte dei pazienti. L'interruzione della terapia a causa di reazioni avverse è avvenuta principalmente per via di bassi livelli di calcio nel sangue, nausea e vomito.

Le reazioni avverse sono riportate di seguito utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

¹ Vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate.

² Iperkaliemia comprende i preferred terms di iperkaliemia e aumento della potassiemia.

³ Parestesia comprende i preferred terms di parestesia e ipoestesia.

⁴ Riduzioni asintomatiche del calcio al di sotto di 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L) o riduzioni asintomatiche clinicamente significative dei livelli sierici di cCa tra 7,5 e < 8,3 mg/dL (1,88 e < 2,08 mmol/L) (che hanno richiesto un trattamento medico).

⁵ Riduzioni sintomatiche di cCa sierico < 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L).

⁶ Vedere paragrafo 4.4.

La maggior parte degli eventi di riduzione asintomatica del calcio nel sangue e ipocalcemia sintomatica è stata di gravità lieve o moderata. Negli studi controllati verso placebo combinati, una percentuale maggiore di pazienti del gruppo trattato con Parsabiv rispetto a quelli del gruppo placebo ha sviluppato almeno un valore sierico di cCa < 7,0 mg/dL (1,75 mmol/L) (7,6% Parsabiv; 3,1% placebo), < 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L) (27,1% Parsabiv; 5,5% placebo) e < 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) (78,6% Parsabiv; 19,4% placebo). In questi studi, l'1% dei pazienti del gruppo trattato con Parsabiv e lo 0% di quelli del gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa dell'evento avverso consistente in un basso valore sierico di calcio. Per ulteriori informazioni sulle possibili manifestazioni di ipocalcemia e sul monitoraggio dei livelli sierici di calcio, vedere rispettivamente i paragrafi 4.4 e 4.2.

Negli studi controllati verso placebo combinati, una percentuale maggiore di pazienti del gruppo trattato con Parsabiv rispetto a quelli del gruppo placebo ha presentato un aumento massimo dell'intervallo QTcF rispetto al basale di > 60 msec (1,2% Parsabiv; 0% placebo). L'incidenza di pazienti con QTcF predialisi post-basale massimo > 500 msec nel gruppo trattato con Parsabiv e nel gruppo placebo è stata rispettivamente del 4,8 e dell'1,9%.

Negli studi controllati verso placebo combinati, l'incidenza di soggetti con ICC accertata che hanno richiesto l'ospedalizzazione è stata del 2,2% nel gruppo trattato con Parsabiv e dell'1,2% nel gruppo placebo.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco – Sito web: http://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa).

Il sovradosaggio di Etelcalcetide può provocare ipocalcemia con o senza sintomi clinici e può richiedere un trattamento. In caso di sovradosaggio, si devono controllare i livelli sierici di calcio e si devono monitorare i pazienti per verificare la presenza di sintomi di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4) e si devono adottare misure appropriate (vedere paragrafo 4.2). Anche se Parsabiv viene eliminato mediante dialisi, l'emodialisi non è stata studiata come trattamento per il sovradosaggio. Dosi singole fino a 60 mg e dosi multiple fino a 22,5 mg 3 volte a settimana al termine della dialisi nei pazienti emodializzati sono state somministrate in modo sicuro negli studi clinici.

4 anni.

Una volta tolto dal frigorifero:

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Sodio cloruro

Acido succinico

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico (per l'aggiustamento del pH)

Sodio idrossido (per l'aggiustamento del pH)