Paclitaxel Mylan Generics

Carcinoma ovarico: nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico Paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell'ovaio in stadio avanzato o con carcinoma residuo (>1 cm) dopo laparatomia iniziale, in combinazione con cisplatino.

Nella chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico paclitaxel è indicato per il trattamento del carcinoma metastatico dell'ovaio quando la terapia standard, contenente derivati del platino, non sia risultata efficace.

Carcinoma della mammella: nella terapia adiuvante, paclitaxel è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi positivi dopo terapia con antraciclina e ciclofosfamide (AC). Il trattamento adiuvante con paclitaxel deve essere considerato come una alternativa alla continuazione della terapia con AC.

Paclitaxel è indicato per il trattamento iniziale del carcinoma localmente avanzato o metastatico della mammella in combinazione o con una antraciclina nelle pazienti per le quali è adatta la terapia con l'antraciclina, o in combinazione con trastuzumab nelle pazienti con iperespressione di HER-2 di livello 3+ all'esame immunoistochimico, e per le quali non sia possibile il trattamento con un'antraciclina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

In monoterapia, paclitaxel è indicato per il trattamento del carcinoma metastatico della mammella quando la terapia standard, contenente derivati antraciclinici, non sia ritenuta possibile o non sia risultata efficace.

Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: paclitaxel, in combinazione con cisplatino, è indicato per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in pazienti che non possono essere sottoposti ad un potenziale intervento chirurgico e/o a terapia radiante.

I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati, un riassunto dei relativi studi è riportato nel paragrafo 5.1.

Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS: paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con sarcoma di Kaposi (KS) correlato all'AIDS avanzato che hanno fallito una terapia precedente con antraciclina liposomiale.

I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati, un riassunto dei relativi studi è riportato nel paragrafo 5.1.

Paclitaxel deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un oncologo qualificato in un reparto specializzato per la somministrazione di agenti citotossici (vedere paragrafo 6.6).

Prima della somministrazione di paclitaxel, tutti i pazienti devono essere premedicati con corticosteroidi, antistaminici ed H₂ antagonisti, ad esempio:

* 8-20 mg per pazienti con sarcoma di Kaposi

** o un antistaminico equivalente, per es.: clorfeniramina

Paclitaxel deve essere somministrato mediante un filtro in linea con membrana a micropori aventi diametro ≤ 0,22 µm (vedere paragrafo 6.6).

Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene siano in corso di sperimentazione altri regimi posologici, si raccomanda un regime di associazione costituito da paclitaxel e cisplatino. In base alla durata dell'infusione sono raccomandate due dosi di paclitaxel: paclitaxel alla dose di 175 mg/m², somministrato endovena nell'arco di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m², ogni tre settimane o Paclitaxel 135 mg/m², somministrato in infusione di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m², con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione di tale associazione e la successiva (vedere paragrafo 5.1).

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico: la dose raccomandata di paclitaxel è di 175 mg/m², somministrata nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra una somministrazione e la successiva.

Chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella: la dose raccomandata di paclitaxel è di 175 mg/m², somministrata nell'arco di 3 ore ogni 3 settimane per quattro cicli, dopo terapia AC.

Chemioterapia di prima linea del carcinoma della mammella: quando usato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²), paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose raccomandata di paclitaxel è di 220 mg/m² somministrata endovena nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Quando usato in combinazione con trastuzumab, la dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m², somministrata endovena nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere paragrafo 5.1). L'infusione di paclitaxel può essere iniziata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le successive, nel caso sia stata ben tollerata la precedente dose di trastuzumab (per la posologia dettagliata del trastuzumab consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto della specialità medicinale Herceptin).

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma della mammella: la dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m², somministrata nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli.

Trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: la dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m², somministrata nell'arco di 3 ore, seguita dalla somministrazione di cisplatino alla dose di 80 mg/m², con un intervallo di 3 settimane tra i cicli.

Trattamento del Sarcoma di Kaposi correlato (KS) all'AIDS: la dose raccomandata di paclitaxel è 100 mg/m², somministrato per infusione endovenosa di 3 ore ogni due settimane.

Successive dosi di paclitaxel devono essere somministrate tenendo in considerazione la tollerabilità individuale al farmaco.

È opportuno non somministrare nuovamente paclitaxel fin quando la conta dei neutrofili non sia > 1.500/mm³ (≥ 1.000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi) e quella piastrinica ≥ 100.000/mm³ (≥ 75.000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi). In caso di grave neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm³ per 7 o più giorni) o di grave neuropatia periferica, la dose, nei successivi cicli di terapia, deve essere ridotta del 20% (25% per pazienti con sarcoma di Kaposi) (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica: non sono disponibili dati adeguati per raccomandare aggiustamenti posologici in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel.

Paclitaxel non è raccomandato per l'uso in bambini minori di 18 anni a causa della mancanza dei dati di sicurezza ed efficacia.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, in particolare all'olio di ricino poliossietilato (vedere paragrafo 4.4).

Paclitaxel non deve essere usato in pazienti con una conta iniziale di neutrofili < 1.500/mm³ (< 1.000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi).

Paclitaxel è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Nel sarcoma di Kaposi, paclitaxel è anche controindicato nei pazienti con infezioni concomitanti, gravi ed incontrollate.

Paclitaxel deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che abbia acquisito esperienza nell'uso di chemioterapici antitumorali. A causa della possibile evenienza di significative reazioni di ipersensibilità al farmaco, è opportuno avere a disposizione un'adeguata attrezzatura per la terapia di supporto.

Considerata la possibilità di stravaso, si consiglia di monitorare attentamente il punto di infusione per quanto riguarda la possibile infiltrazione durante la somministrazione del farmaco.

I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici ed H₂ antagonisti (vedere paragrafo 4.2).

Paclitaxel deve essere somministrato precedentemente al cisplatino, quando usato in associazione (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni significative di ipersensibilità, caratterizzate da dispnea ed ipotensione tali da richiedere trattamento, angioedema ed orticaria generalizzata si sono manifestate in <1% dei pazienti a seguito del trattamento con paclitaxel, preceduto da adeguata premedicazione. Tali reazioni sono probabilmente mediate dall'istamina. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità è opportuno sospendere immediatamente paclitaxel, istituire una terapia sintomatica e non somministrare nuovamente il medicinale.

Mielodepressione (principalmente neutropenia) è la tossicità limitante la dose. Deve essere istituito un frequente monitoraggio dei parametri ematologici ed il trattamento non deve essere ripreso fin quando il valore dei neutrofili non ritorni ≥ 1.500/mm³ (≥ 1.000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi) e quello delle piastrine ≥ 100.000/mm³ (≥ 75.000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi). Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il fattore di crescita granulocitario (G-CSF).

I pazienti con compromissione epatica possono essere ad aumentato rischio di tossicità, soprattutto mielosoppressione di grado 3-4. Non c'è evidenza che la tossicità del paclitaxel aumenti quando somministrato in tre ore nei pazienti con funzione epatica lievemente alterata. Quando paclitaxel è somministrato come infusione più prolungata, nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave si può notare aumento della mielosoppressione. I pazienti devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di mielosoppressione grave (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati adeguati per raccomandare aggiustamenti posologici in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con colestasi grave all'inizio della terapia. I pazienti con disfunzione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel.

Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state riportate raramente con paclitaxel in monoterapia. Qualora esse si manifestino durante la somministrazione di paclitaxel, deve essere istituita un'appropriata terapia ed eseguito un continuo monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli di terapia con paclitaxel. Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate in corso di trattamento con paclitaxel; i pazienti risultano solitamente asintomatici ed in genere non necessitano di trattamento. Si raccomanda un frequente controllo dei parametri vitali, in particolare durante la prima ora di infusione di paclitaxel. Eventi cardiovascolari gravi sono stati osservati più frequentemente in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) che non in pazienti con carcinoma della mammella o ovarico. Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS è stato osservato un unico caso di insufficienza cardiaca correlata al paclitaxel.

Quando paclitaxel viene usato in combinazione con doxorubicina o con trastuzumab per il trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella, la funzionalità cardiaca deve essere tenuta sotto attento controllo. I pazienti candidati per il trattamento con paclitaxel in queste combinazioni devono sottostare ad una valutazione cardiaca di base, compresa un'anamnesi, ispezione fisica, ECG, ecocardiogramma e/o angio cardioscintigrafia (MUGA scan). La funzione cardiaca deve essere controllata ulteriormente durante il trattamento (ad es. ogni tre mesi). Il controllo può aiutare ad identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca ed i medici curanti, quando prendono decisioni sulla frequenza della funzione ventricolare, devono attentamente valutare la dose cumulativa (mg/m²) di antraciclina somministrata. Quando le prove indicano un deterioramento della funzione cardiaca, anche asintomatica, i medici curanti devono attentamente valutare i benefici clinici derivante di una ulteriore terapia a fronte della possibilità di produrre un danno cardiaco, incluso un danno potenzialmente irreversibile. Se viene somministrato un ulteriore trattamento, il controllo della funzione cardiaca deve essere più frequente (ad es. ogni 1-2 cicli). Per maggiori dettagli si veda il riassunto delle caratteristiche del prodotto della specialità medicinale Herceptin o doxorubicina.

Sebbene la neuropatia periferica sia un evento frequente, lo sviluppo di gravi sintomi è raro. In casi gravi, si raccomanda una riduzione del 20% (25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi) della dose per tutti i successivi trattamenti con paclitaxel. Nei pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico in trattamento di prima linea, la somministrazione di paclitaxel infuso in tre ore in associazione con cisplatino ha determinato una maggiore incidenza di grave neurotossicità rispetto sia al paclitaxel in monoterapia che alla ciclofosfamide seguita da cisplatino.

Poiché durante studi sugli animali, condotti per valutare la tollerabilità locale, sono state osservate gravi reazioni tissutali a seguito di somministrazione intrarteriosa si dovrà fare particolare attenzione per evitare la somministrazione di paclitaxel per tale via.

Il trattamento con paclitaxel in associazione con terapia radiante del polmone, indipendentemente dalla loro sequenza d'impiego, può contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale.

Colite pseudomembranosa è stata riportata raramente, compresi casi in pazienti che non erano stati contemporaneamente in terapia con antibiotici. Questa reazione deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale di casi di diarrea grave o persistente che dovessero manifestarsi durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel.

In pazienti con sarcoma di Kaposi, la mucosite grave è rara. Se si verificano reazioni gravi, il dosaggio del paclitaxel deve essere ridotto del 25%.

Questo medicinale contiene macrogolglicerolo ricinoleato (527 mg/ml), può causare gravi reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene etanolo (395 mg/ml). Una dose di 220 mg/m² di questo medicinale somministrata a un adulto del peso di 70 kg comporterebbe un'esposizione a 371 mg/kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 63 mg/100 ml.

Per confronto, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, il BAC è probabile che sia di circa 50 mg/100 ml.

Poiché questo medicinale viene solitamente somministrato lentamente nell'arco di 3 ore, gli effetti dell'alcol possono essere ridotti.

Si raccomanda di somministrare paclitaxel prima del cisplatino nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico. Quando paclitaxel è somministrato prima del cisplatino il profilo di sicurezza di paclitaxel è sovrapponibile a quello tipico dell'uso in monoterapia. Quando paclitaxel è stato somministrato dopo cisplatino, è stata osservata, nei pazienti trattati, una mielodepressione più spiccata della norma ed una diminuzione di circa il 20% della clearance di paclitaxel. Pazienti trattate con paclitaxel e cisplatino possono essere a maggior rischio di insufficienza renale rispetto a quelle trattate con cisplatino in monoterapia nei carcinomi ginecologici.

Poiché l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, paclitaxel nel trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere paragrafo 5.2).

Il metabolismo del paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Pertanto, in assenza di uno studio di interazione farmaco-farmaco PK, si deve procedere con cautela nel somministrare paclitaxel in terapia concomitante con farmaci che inibiscono sia il CYP2C8 che il CYP3A4 (per es.: ketoconazolo e altri antifungini imidazolici, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) poiché la tossicità del paclitaxel può essere aumentata a causa della maggior esposizione a paclitaxel. La somministrazione di paclitaxel in concomitanza con farmaci noti per indurre sia CYP2C8 che CYP3A4 (per es.: rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) non è raccomandata perché l'efficacia può essere compromessa a causa di una minor esposizione al paclitaxel.

La clearance di paclitaxel non è influenzata dal pretrattamento con cimetidina.

Studi condotti su pazienti affetti da KS, che stavano assumendo paclitaxel in concomitanza con altri farmaci, suggeriscono che la clearance sistemica di paclitaxel era significativamente inferiore in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. I dati disponibili in merito alle interazioni con altri inibitori di proteasi sono insufficienti. Di conseguenza, paclitaxel deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono inibitori di proteasi come terapia concomitante.

L'uso concomitante di vaccini vivi aumenta il rischio di malattia sistemica da vaccino con esito fatale. I vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti immunodepressi.

Poiché Paclitaxel Mylan Generics contiene etanolo (alcol), la co-somministrazione con medicinali contenenti ad es. glicole propilenico o etanolo possono portare all'accumulo di etanolo e indurre effetti avversi.

Non vi sono dati adeguati sull'uso di Paclitaxel in donne gravide. Paclitaxel ha dimostrato di essere sia embriotossico che fetotossico nei conigli, e di ridurre la fertilità nei ratti.

Similarmente ad altri medicinali citotossici, paclitaxel può causare danni al feto quando somministrato a donne gravide. Pertanto paclitaxel non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.

Paclitaxel è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Non è noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno. Si deve interrompere l'allattamento durante la terapia.

Alle donne in età fertile trattate con paclitaxel si deve raccomandare di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con Paclitaxel e di avvertire immediatamente il medico curante, qualora questo evento si verifichi. Le femmine e i maschi in età fertile e/o i loro partner, devono usare metodi contraccettivi per almeno 6 mesi dopo il trattamento con paclitaxel.

I pazienti maschi devono chiedere consiglio riguardo alla crio-conservazione dello sperma prima del trattamento con paclitaxel a causa della possibilità di infertilità.

Non è stato dimostrato che Paclitaxel interferisca con la capacità di guidare e usare macchinari. Comunque si dovrà tenere in considerazione il fatto che Paclitaxel Mylan Generics contiene alcol (vedere paragrafi 4.4 e 6.1).

Se non altrimenti specificato, quanto segue si riferisce ad un database globale sulla sicurezza relativo a 812 pazienti con tumori solidi trattati con Paclitaxel in monoterapia nell'ambito di studi clinici.

Poiché la popolazione KS è molto specifica, un capitolo speciale basato su uno studio clinico con 107 pazienti è presentato alla fine di questo paragrafo.

A meno che non sia altrimenti riportato, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse sono generalmente simili nei pazienti che ricevono paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, della mammella o del polmone non a piccole cellule (NSCLC). Nessuna delle tossicità osservate è stata chiaramente influenzata dall'età.

In due pazienti (< 1%) si è verificata una significativa reazione di ipersensibilità con possibile esito fatale (definite come ipotensione che ha richiesto terapia, angioedema, disturbi respiratori che hanno richiesto farmaci broncodilatatori oppure orticaria generalizzata). Il trentaquattro per cento dei pazienti (17% di tutti i cicli) ha manifestato reazioni di ipersensibilità minori. Queste reazioni lievi, soprattutto arrossamento e rash, non hanno richiesto l'intervento terapeutico, né hanno impedito la prosecuzione della terapia con paclitaxel.

Il più frequente significativo evento avverso è stato la mielodepressione. Neutropenia grave (neutrofili <500/mm³) non associata ad episodi febbrili, si è presentata nel 28% dei pazienti. Solo l'1% dei pazienti ha mostrato grave neutropenia per 7 o più giorni.

Trombocitopenia è stata riportata nell'11% dei pazienti. Il 3% dei pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica <50.000/mm³ almeno una volta durante lo studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, ma è stata ritenuta grave (Hb <5 mmol/l) solo nel 6% dei pazienti. La frequenza e gravità dell'anemia sono state correlate ai valori basali dell'emoglobina.

Quando paclitaxel è stato somministrato in associazione con cisplatino la neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, è apparsa più frequente e più grave alla dose di 175 mg/m² infusi in 3 ore (85% neurotossicità, 15% grave) rispetto all'infusione in 24 ore di 135 mg/m² (25% neuropatia periferica, 3% grave). Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel in infusione di tre ore seguito da cisplatino, c'è un incremento evidente nell'incidenza di grave neurotossicità. Neuropatia periferica può manifestarsi dopo il primo ciclo di terapia e può peggiorare aumentando l'esposizione a paclitaxel. La neuropatia periferica ha richiesto l'interruzione di paclitaxel in qualche caso.

I sintomi sensoriali sono generalmente migliorati o risolti diversi mesi dopo l'interruzione di paclitaxel. Inoltre, è stato dimostrato che le neuropatie periferiche possono persistere oltre 6 mesi dopo l'interruzione dell'assunzione di paclitaxel.

Neuropatie preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono controindicazione alla terapia con paclitaxel.

Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% dei pazienti e sono risultate gravi nel 13% dei casi.

Reazioni nel sito di infusione durante la somministrazione endovenosa possono portare ad edema localizzato, dolore, eritema ed indurimento; talvolta, la fuoriuscita del farmaco dal vaso può causare cellulite. Sono state riportate formazione di escara e/o esfoliazione cutanea, a volte correlate alla fuoriuscita del farmaco dal vaso. Inoltre si può verificare una depigmentazione cutanea. Raramente è stata riportata la ricomparsa di reazioni cutanee nel sito di un precedente stravaso, a seguito di somministrazione di paclitaxel in un sito differente. Non è ancora noto un trattamento specifico per le reazioni dovute allo stravaso del farmaco.

In alcuni casi, l'insorgenza della reazione nel sito di iniezione è comparsa durante una infusione prolungata oppure con uno scostamento temporale da una settimana a 10 giorni.

L'alopecia si è osservata nell'87% dei pazienti trattati con paclitaxel, manifestandosi con un esordio brusco. Nella maggior parte dei pazienti che vanno incontro ad alopecia è attesa una marcata perdita di capelli del ≥ 50%.

Sono stati riportati casi di Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID), spesso in associazione a sepsi o insufficienza multiorgano.

La tabella sottostante elenca le reazioni avverse, associate alla somministrazione di paclitaxel in monoterapia in infusione di tre ore, nel trattamento della malattia metastatica in 812 pazienti inseriti in studi clinici e secondo quanto riportato nella farmacovigilanza successiva alla commercializzazione di paclitaxel *. Le seconde possono essere attribuite a paclitaxel indipendentemente dal regime di trattamento.

La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito è definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Entro ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

*: segnalato nella sorveglianza postmarketing.

**: può persistere oltre 6 mesi dopo l'interruzione dell'assunzione di paclitaxel

Pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto paclitaxel nella terapia adiuvante dopo trattamento AC, hanno manifestato maggiore tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea, rispetto alle pazienti trattate solo con AC. Comunque, la frequenza di questi eventi è stata coerente con l'uso di paclitaxel da solo, come sopra riportato.

Quanto segue si riferisce ai due principali studi clinici per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1.050 pazienti), a due studi clinici di fase III nel trattamento di prima linea del carcinoma metastico della mammella: uno ha preso in esame la combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti), un altro ha preso in esame la combinazione con trastuzumab (ad una analisi pianificata di un sottogruppo paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e a due studi clinici di fase III per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere paragrafo 5.1).

Somministrato in schema di infusione in tre ore per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state riscontrate più frequentemente e con caratteristiche di maggiore gravità nelle pazienti trattate con paclitaxel seguito da cisplatino rispetto a quelle trattate con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielodepressione è apparsa essere meno frequente e meno grave con paclitaxel infuso in tre ore seguito da cisplatino rispetto al trattamento con ciclofosfamide seguita da cisplatino.

Quando paclitaxel (220 mg/m²) è stato somministrato in infusione di 3 ore, 24 ore dopo la doxorubicina (50 mg/m²) nella chemioterapia di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, sono stati riportati più frequentemente e con maggiore gravità: neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea, rispetto alla terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamide 500 mg/m²). Durante il trattamento con paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicina (50 mg/m²), nausea e vomito sono stati riportati con minore frequenza e gravità rispetto alla terapia standard FAC. L'uso di corticosteroidi può aver contribuito alla minore frequenza e gravità di nausea e vomito nel braccio di trattamento con paclitaxel/doxorubicina.

Quando paclitaxel è stato somministrato in infusione di 3 ore in combinazione con trastuzumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, i seguenti eventi (indipendentemente dalla correlazione a paclitaxel o trastuzumab) sono stati riportati con più frequenza che non con paclitaxel in monoterapia: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezioni (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), eruzioni cutanee (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertonia (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), lesione accidentale (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%) e reazione nel sito d'iniezione (7% vs 1%). In alcuni casi le differenze nella frequenza possono essere dovute all'incremento del numero e della durata dei trattamenti con la combinazione paclitaxel/trastuzumab verso paclitaxel in monoterapia. Eventi gravi sono stati riportati con percentuali simili in pazienti trattate con paclitaxel/trastuzumab e paclitaxel in monoterapia.

Quando doxorubicina è stata somministrata in combinazione con paclitaxel nel carcinoma metastatico della mammella, anormalità nella contrazione cardiaca (riduzione del ≥ 20% della frazione di ejezione ventricolare sinistra) sono state osservate nel 15% delle pazienti verso il 10% con trattamento standard FAC. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in meno dell'1% in entrambi i bracci trattati con paclitaxel/doxorubicina e terapia standard FAC. La somministrazione di trastuzumab in combinazione con paclitaxel in pazienti precedentemente trattate con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e gravità della disfunzione cardiaca rispetto a pazienti trattate con paclitaxel in monoterapia (NYHA Class I/II 10% vs. 0%; NYHA Class III/IV 2% vs. 1%) e raramente è stata associata a morte (vedere riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab). In tutti, tranne che in questi rari casi, le pazienti hanno risposto ad un appropriato trattamento medico.

Polmonite da radiazioni è stata riportata in pazienti sottoposti a contemporanea radioterapia.

Sulla base di uno studio clinico che includeva 107 pazienti, eccetto per gli effetti indesiderati ematologici ed epatici (vedi sotto), la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono generalmente simili sia per i pazienti trattati per il KS che per pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tumori solidi.

Patologie del sistema emolinfopoietico: la mielosoppressione è stata la tossicità dose-limitante più importante. La neutropenia è la più importante tossicità ematologica. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) si è presentata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento, è stata osservata neutropenia grave nel 39% dei pazienti. La durata della neutropenia è stata maggiore di 7 giorni nel 41% ed è durata 30-35 giorni nell'8% dei pazienti. In tutti i pazienti seguiti, si è risolta entro 35 giorni. L'incidenza di neutropenia di Grado 4 che durava 7 e più giorni è stata del 22%.

Febbre neutropenica correlata al paclitaxel è stata riportata nel 14% dei pazienti e nell'1,3% dei cicli di trattamento. Ci sono stati 3 episodi settici (2,8%) durante la somministrazione di paclitaxel, correlati al farmaco, che sono risultati fatali.

Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti ed è stata grave (< 50.000 cellule/mm³) nel 9% dei casi.

Solo nel 14% dei casi si è verificata una diminuzione della conta piastrinica < 75.000 cellule/mm³, almeno una volta durante il trattamento.

Episodi di sanguinamento correlati al paclitaxel sono stati riportati in meno del 3% dei pazienti ma gli episodi emorragici sono stati localizzati.

Anemia (Hb<11 g/dL) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb< 8 g/dL) nel 10%. La trasfusione di globuli rossi è stata necessaria nel 21% dei pazienti.

Patologie epatobiliari: tra i pazienti (> 50% in trattamento con inibitori delle proteasi) con normale funzione epatica al basale, si è registrato nel 28%, 43% e 44% un aumento rispettivamente della bilirubina, fosfatasi alcalina e AST (SGOT). Per ciascuno di questi parametri, gli incrementi sono stati gravi nell'1% dei casi.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non è noto un antidoto per il sovradosaggio da Paclitaxel. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato attentamente. Il trattamento deve essere diretto ai fenomeni di tossicità primari prevedibili che consistono in mielodepressione, neurotossicità periferica e mucosite.

Sovradosaggi in pazienti pediatrici possono essere associati a tossicità acuta da etanolo.

Prima dell'apertura del flaconcino:

3 anni.

Dopo l'apertura:

Da un punto di vista microbiologico una volta aperto il prodotto può essere conservato per non più di 28 giorni a 25 °C. Altre condizioni e periodi diversi di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Dopo la diluizione

La soluzione diluita pronta per l'infusione è stabile da un punto di vista fisico e chimico per 72 ore a 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente.

La soluzione diluita non deve essere conservata in frigorifero.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2 - 8 ° C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Non refrigerare o congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale vedere il paragrafo 6.3.