Ozawade

Ozawade è indicato per migliorare lo stato di veglia e ridurre l'eccessiva sonnolenza diurna (excessive daytime sleepiness, EDS) in pazienti adulti affetti da apnea ostruttiva nel sonno (obstructive sleep apnea, OSA) nei quali l'EDS non è stata trattata in modo soddisfacente dalla terapia primaria per l'OSA, ad esempio la pressione continua positiva delle vie aeree (continuous positive airway pressure, CPAP) o nei quali tale terapia non sia stata tollerata.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento dell'OSA e dei rischi cardiovascolari. L'OSA dovrebbe essere rivalutata annualmente.

Ozawade non è una terapia per la sottostante ostruzione delle vie aeree nei pazienti affetti da OSA.

La terapia primaria per l'OSA deve essere mantenuta o periodicamente ritentata nei pazienti che non la tollerano.

Pitolisant deve essere usato alla dose minima efficace, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente, secondo uno schema di aumento graduale della dose, senza superare la dose di 18 mg/die:

In qualsiasi momento la dose può essere diminuita (fino a 4,5 mg al giorno) o aumentata (fino a 18 mg al giorno) a seconda del giudizio del medico e della risposta del paziente.

La dose totale giornaliera deve essere somministrata come dose singola al mattino durante la colazione.

Poiché i dati sull'efficacia a lungo termine sono limitati (vedere paragrafo 5.1), il medico deve valutare con regolarità se il trattamento mantiene la sua efficacia.

Negli anziani sono disponibili dati limitati. Il dosaggio deve perciò essere adattato in base alla risposta e alla tollerabilità individuali.

È stata riportata insonnia con maggior frequenza negli anziani per cui la dose deve essere adattata di conseguenza (vedere paragrafo 4.8).

Non è necessario alcun adattamento della dose.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario alcun adattamento del dosaggio.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B), il periodo di titolazione deve presentare incrementi ogni due settimane invece che ogni settimana dopo l'inizio del trattamento, a causa di una prevista maggiore emivita e di una prevista maggiore esposizione e può eventualmente essere preso in considerazione un adattamento della dose nei pazienti con compromissione epatica moderata a seconda della risposta e della tollerabilità individuali (vedere paragrafo 5.2).

Pitolisant è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.3).

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Ozawade nella popolazione pediatrica affetta da apnea ostruttiva nel sonno (OSA).

Rispetto ai metabolizzatori estensivi del CYP2D6, si osserva un'esposizione sistemica più elevata (fino a 3 volte) nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 e un'esposizione inferiore (di 0,8 volte) nei metabolizzatori ultrarapidi del CYP2D6. Non sono state osservate differenze nell'esposizione sistemica tra metabolizzatori estensivi e intermedi del CYP2D6.

Nello schema di aumento graduale della dose, l'incremento della dose deve tenere conto della maggiore esposizione nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 e potrebbe essere preso in considerazione un adattamento della dose nei pazienti con un noto genotipo da metabolizzatori lenti del CYP2D6 a seconda della risposta e della tollerabilità individuali (vedere paragrafo 5.2). Inoltre, al momento non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose per i metabolizzatori ultrarapidi del CYP2D6 che assumono un induttore del CYP3A, poiché il PK è attualmente sconosciuto in questa sottopopolazione.

Per uso orale.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione grave della funzionalità epatica (Child-Pugh C).

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con storia di disturbi psichiatrici quali ansia grave o depressione grave con rischio di ideazione suicidaria. È stata segnalata ideazione suicidaria in pazienti con anamnesi psichiatrica trattati con pitolisant.

Pitolisant deve essere somministrato con cautela a pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh B) e il dosaggio deve essere adattato secondo quanto riportato al paragrafo 4.2.

In seguito all'uso di pitolisant sono stati riportati disturbi gastrici, perciò deve essere somministrato con cautela in pazienti con disturbi gastrici associati all'acidità (vedere paragrafo 4.8) o se somministrato in concomitanza con irritanti gastrici come corticosteroidi o FANS (vedere paragrafo 4.5).

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con obesità grave o anoressia grave (vedere paragrafo 4.8). In caso di significativa variazione ponderale, il trattamento deve essere rivalutato dal medico.

In due studi dedicati alla valutazione dell'intervallo QT, dosi sovraterapeutiche di pitolisant (da 6 a 12 volte la dose terapeutica, ovvero da 108 mg a 216 mg) hanno indotto un prolungamento da lieve a moderato dell'intervallo QTc (10-13 ms). I pazienti con malattie cardiache, ipertensione, a rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (major adverse cardiovascular events, MACE), che assumono altri medicinali che prolungano l'intervallo QT o noti per aumentare il rischio di disturbi della ripolarizzazione, oppure che assumono medicinali che aumentano in modo significativo la C_max di pitolisant e il rapporto delle AUC (vedere paragrafo 4.5) o i pazienti con compromissione grave della funzionalità renale o compromissione moderata della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4) devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.5).

Nei modelli animali sono state riferite convulsioni a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici, è stato riferito un caso di aggravamento dell'epilessia in un paziente epilettico. Si deve usare cautela in pazienti con epilessia grave.

Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento (in base all'emivita di pitolisant e dei suoi metaboliti). Pitolisant può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, devono essere adottati adeguati metodi contraccettivi alternativi se la paziente sta utilizzando contraccettivi ormonali (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

L'associazione di pitolisant con substrati del CYP3A4 e con un margine terapeutico stretto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

In uno studio specifico, pitolisant ha mostrato segni nulli o molto bassi indicativi di abuso alla dose terapeutica corrente di 36 mg e fino a dosi di 216 mg; di conseguenza, il potenziale di abuso del medicinale o di un suo uso come droga ricreativa è molto basso.

Non è stato segnalato alcun effetto rebound durante gli studi clinici. Tuttavia, l'interruzione del trattamento deve essere monitorata.

Gli antidepressivi triciclici o tetraciclici con attività antagonista verso il recettore H₁ dell'istamina (ad es. imipramina, clomipramina, mirtazapina) possono compromettere l'efficacia di pitolisant poiché possono ridurre l'effetto dell'istamina endogena rilasciata nel cervello dal trattamento; deve quindi essere usato un medicinale alternativo.

Gli antistaminici (antagonisti del recettore H₁) che attraversano la barriera ematoencefalica (ad es. feniramina maleato, clorfenamina, difenidramina, prometazina, mepiramina, doxilamina) possono compromettere l'efficacia di pitolisant per cui deve essere usato un medicinale alternativo.

Sostanze che prolungano l'intervallo QT o note per aumentare il rischio di disturbi della ripolarizzazione (ad es. aloperidolo, risperidone, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, loratadina, sildenafil)

L'associazione con pitolisant deve essere effettuata con un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

Nei soggetti che sono metabolizzatori intermedi, estensivi (normali) o ultrarapidi del CYP2D6, il CYP2D6 è il principale enzima coinvolto nella biotrasformazione del pitolisant, il CYP3A è coinvolto in misura minore. Nei soggetti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 o sono metabolizzatori intermedi, estensivi o ultra rapidi del CYP2D6 che assumono induttori del CYP3A, il CYP3A è significativamente coinvolto nella biotrasformazione di pitolisant e il CYP2D6 è coinvolto in misura minore.

Gli inibitori del CYP2D6 avranno molto probabilmente un effetto sulla farmacocinetica di pitolisant in soggetti che sono metabolizzatori intermedi, estensivi o ultra rapidi del CYP2D6 e che non assumono induttori del CYP3A, ma non nei soggetti che sono metabolizzatori lenti, intermedi o estensivi del CYP2D6, o metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6 e che assumono induttori del CYP3A. Si può eventualmente prendere in considerazione un adattamento della dose durante l'associazione in base alla risposta e alla tollerabilità individuali.

La co-somministrazione di pitolisant e paroxetina aumenta in modo significativo la C_max media di pitolisant e il rapporto delle AUC_0–72h rispettivamente di circa 1,5 e 2 volte. Dato l'aumento di 2 volte dell'esposizione a pitolisant, la sua co-somministrazione con inibitori del CYP2D6 (ad es. paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina, bupropione, chinidina, terbinafina, cinacalcet) deve essere effettuata con cautela.

Gli induttori del CYP3A molto probabilmente avranno un effetto sulla farmacocinetica di pitolisant nei metabolizzatori lenti e ultra rapidi del CYP2D6 e il loro effetto in queste popolazioni è attualmente sconosciuto. Quando i due principi attivi vengono associati deve essere effettuato un monitoraggio clinico ed, eventualmente, un adattamento della dose durante l'associazione e una settimana dopo il trattamento induttore.

La somministrazione congiunta di pitolisant e rifampicina in dosi multiple diminuisce in modo significativo la C_max media di pitolisant e il rapporto delle AUC rispettivamente di circa 0,6 e 0,5 volte. Pertanto, la somministrazione congiunta di pitolisant con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) deve essere effettuata con cautela. A causa del suo potente effetto induttore su CYP3A4, l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) deve essere assunta con cautela in concomitanza con pitolisant.

Gli inibitori del CYP3A molto probabilmente avranno un effetto sulla farmacocinetica di pitolisant nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 e il loro effetto in questa popolazione è attualmente sconosciuto.

La combinazione di pitolisant con succo di pompelmo e itraconazolo è stata valutata in volontari sani. Non è stata evidenziata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con nessuna di queste combinazioni. Tuttavia, sulla base della biotrasformazione, si deve usare cautela nei soggetti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 a causa di una diminuzione significativa della clearance e a un aumento dell'esposizione.

In uno studio clinico a dosi multiple, l'associazione di pitolisant con probenecid riduce l'AUC di pitolisant di circa 0,7 volte. Il meccanismo che sta alla base è sconosciuto. Un adattamento della dose durante l'associazione potrebbe eventualmente essere preso in considerazione in base alla risposta e alla tollerabilità individuali.

Uno studio di induzione clinica ha evidenziato che pitolisant è un debole induttore del CYP3A (riduzione di 0,2 volte dell'esposizione a midazolam). Perciò, l'associazione di pitolisant con substrati del CYP3A4 aventi un margine terapeutico ristretto (ad es. immunosoppressori, docetaxel, inibitori della chinasi, cisapride, pimozide, alofantrina) deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Con altri substrati del CYP3A4, del CYP2C (ad es. repaglinide, fenitoina, warfarin), del P-gp (ad es. dabigatran, digossina) e dell'UGT (ad es. morfina, paracetamolo, irinotecan) si deve usare cautela effettuando un monitoraggio clinico della loro efficacia.

Pitolisant potrebbe ridurre l'esposizione ai contraccettivi orali e deve essere utilizzato un ulteriore metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.6).

Pitolisant può essere un inibitore clinicamente rilevante dell'OTC1 sulla base di dati in vitro e può verificarsi un'interazione clinicamente rilevante con substrati dell'OTC1 (ad es. metformina).

Sebbene la rilevanza clinica di questo effetto non sia stabilita, si consiglia cautela quando pitolisant viene somministrato con un substrato dell'OTC1 (ad es. metformina (biguanidi)) (vedere paragrafo 5.2).

L'associazione di pitolisant con modafinil o sodio oxibato è stata valutata in volontari sani, a dosi terapeutiche. Non è stata evidenziata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante né con modafinil né con sodio oxibato e non è necessario alcun aggiustamento della dose quando pitolisant è co-somministrato con questi attuali trattamenti dei sintomi dell'OSA.

Pitolisant riduce l'esposizione a olanzapina di 0,3 volte.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento (in base all'emivita di Pitolisant e dei suoi metaboliti). Pitolisant e i suoi metaboliti possono ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, se la donna sta utilizzando contraccettivi ormonali deve essere adottato un adeguato metodo contraccettivo alternativo (vedere paragrafo 4.5).

I dati relativi all'uso di pitolisant in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, tra cui teratogenicità. Nei ratti, pitolisant e i suoi metaboliti hanno dimostrato di attraversare la placenta (vedere paragrafo 5.3).

Pitolisant non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il possibile beneficio non superi il rischio potenziale per il feto.

Uno studio sugli animali ha dimostrato l'escrezione di pitolisant e dei suoi metaboliti nel latte materno. Pertanto, l'allattamento è controindicato durante il trattamento con pitolisant (vedere paragrafo 4.3).

Studi sugli animali hanno mostrato effetti sui parametri relativi al liquido seminale, senza un impatto significativo sulla capacità riproduttiva nei maschi, e una riduzione della percentuale di feti vivi nelle femmine trattate (vedere paragrafo 5.3).

Pitolisant altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

I pazienti con livelli di sonnolenza anormali che assumono pitolisant devono essere informati che il loro livello di vigilanza potrebbe non tornare normale. I pazienti con eccessiva sonnolenza diurna, compresi quelli che assumono pitolisant, devono essere rivalutati frequentemente per il loro grado di sonnolenza e, se del caso, consigliati di evitare di guidare o di svolgere qualsiasi altra attività potenzialmente pericolosa.

Le reazioni avverse più frequenti sono cefalea 12,4 %, insonnia (tutti i tipi) 8,9 %, nausea 3,3 %, ansia 2,2 %, dolore addominale 2,8 %, vertigine 1,7 % e diarrea 1 %.

Le seguenti reazioni avverse sono state riferite con Pitolisant durante gli studi clinici e sono elencate di seguito secondo la terminologia MedDRA in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza; le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000); all'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità:

Durante gli studi clinici per l'indicazione OSA, sono stati riportati episodi di cefalea e insonnia (12,4 % e 8,9 %) più frequentemente nelle donne (cefalea e insonnia) e nei pazienti anziani (insonnia). La maggior parte di queste reazioni avverse è stata da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2). Il dosaggio deve essere adattato di conseguenza.

Durante gli studi clinici, sono stati segnalati disturbi gastrici presumibilmente causati da iperacidità nel 3,5 % dei pazienti trattati con pitolisant. Frequenze più elevate di nausea sono riportate nelle donne. Questi effetti sono stati per lo più da lievi a moderati. Se persistono, è possibile iniziare un trattamento correttivo con inibitori della pompa protonica.

Cefalea, insonnia, nausea e ansia sono stati riportati più frequentemente nei pazienti con IMC basso/normale. Il dosaggio deve essere adattato di conseguenza.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

I sintomi da sovradosaggio di Pitolisant possono includere cefalea, insonnia, irritabilità, nausea e dolore addominale.

In caso di sovradosaggio, si raccomandano il ricovero ospedaliero e il monitoraggio delle funzioni vitali. Non esiste un antidoto chiaramente identificato.

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina (E 460)

Crospovidone tipo A (E 1202)

Talco (E 553b)

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra (E 551)

Alcol polivinilico (E 1203)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350 (E 1521)

Talco (E 553b)