Oxaliplatino Teva

L'Oxaliplatino in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (FA) è indicato per:

USO RISERVATO AGLI ADULTI

La dose di Oxaliplatino raccomandata nel trattamento adiuvante è di 85 mg/m² e.v. ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi).

La dose di oxaliplatino raccomandata nella cura del cancro colorettale metastatico è di 85 mg/m² e.v. ogni 2 settimane fino a che non si manifesti progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

La dose somministrata deve essere regolata in funzione della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4).

L'oxaliplatino è somministrato come infusione endovenosa della durata di 2- 6-ore in 250 – 500 ml di soluzione glucosata al 5% per dare una concentrazione compresa tra 0,2 mg/ml e 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml è la concentrazione più elevata impiegata nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m².

L'oxaliplatino è stato utilizzato principalmente in combinazione con regimi basati sull'infusione continua di 5-fluorouracile. Per la terapia bisettimanale sono stati utilizzati regimi terapeutici di 5-fluorouracile che hanno associato bolo ed infusione continua.

L'oxaliplatino non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.3 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale di grado da lieve a moderato la dose raccomandata di oxaliplatino è di 85 mg/m² (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

In uno studio di fase I che comprendeva pazienti che presentavano diversi livelli di compromissione epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari sembrava essere correlata a disturbi progressivi e a esiti di compromissione epatica nei test condotti al basale. Durante lo sviluppo clinico non è stata eseguita alcuna modifica della dose nei pazienti con funzione epatica alterata.

Non è stato osservato alcun aumento della tossicità grave quando l'oxaliplatino è stato utilizzato singolarmente o in combinazione con 5-fluorouracile in pazienti di età superiore ai 65 anni. Di conseguenza, non è necessario un particolare adattamento della dose per i pazienti anziani.

Non c'è alcuna indicazione rilevante per l'uso di oxaliplatino nei bambini. L'efficacia di oxaliplatino in monoterapia nella popolazione pediatrica con tumori solidi non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1).

L'oxaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa.

Non è richiesta iperidratazione per la somministrazione di oxaliplatino.

Dopo la ricostituzione, l'oxaliplatino diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml deve essere infuso attraverso una linea venosa centrale o una vena periferica in un periodo di 2-6 ore. L'infusione di oxaliplatino deve precedere sempre la somministrazione del 5-fluorouracile.

In caso di stravaso occorre interrompere immediatamente la somministrazione.

L'oxaliplatino deve essere ricostituito e diluito prima dell'uso. Per diluire il prodotto concentrato per soluzione per infusione deve essere utilizzata esclusivamente soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.6).

L'Oxaliplatino è controindicato in pazienti

L'Oxaliplatino deve essere utilizzato solo in reparti specializzati in oncologia e somministrato sotto la supervisione di un oncologo qualificato.

I pazienti con compromissione renale da lieve a moderato devono essere monitorati attentamente per reazioni avverse, e il dosaggio deve essere modificato in base alla tossicità (vedere paragrafo 5.2).

Una sorveglianza particolare deve essere assicurata per i pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ad altri prodotti contenenti platino. In caso di comparsa di manifestazioni anafilattiche, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico. Una eventuale nuova somministrazione di oxaliplatino è controindicata in tali pazienti. Con tutti i composti a base di platino sono state segnalate reazioni crociate, talvolta con esito fatale.

In caso di stravaso, si deve interrompere immediatamente l'infusione e adottare la consueta terapia sintomatica locale.

Occorre monitorare attentamente la tossicità neurologica di oxaliplatino, in particolare se somministrato in concomitanza con altri medicinali con una particolare tossicità neurologica. Deve essere eseguito un esame neurologico prima di ogni somministrazione e, in seguito, periodicamente.

Per i pazienti che sviluppano disestesia laringofaringea acuta (vedere paragrafo 4.8) durante o nelle ore successive all'infusione da 2 ore, l'infusione successiva di oxaliplatino deve essere somministrata nell'arco di 6 ore.

Se si manifestano sintomi neurologici (parestesia, disestesia), la successiva correzione della dose raccomandata di oxaliplatino deve basarsi sulla durata e sulla gravità di tali sintomi:

I pazienti devono essere informati della possibilità che si manifestino sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica in seguito alla conclusione della terapia. Possono persistere parestesie moderate localizzate o parestesie che possono interferire con le attività funzionali anche dopo 3 anni dalla conclusione della terapia nel trattamento adiuvante.

Sono stati segnalati casi di Sindrome da Leucoencefalopatia Posteriore Reversibile(RPLS, nota anche come PRES, Sindrome Encefalopatica Posteriore Reversibile) in pazienti che hanno ricevuto oxaliplatino in chemioterapia combinata. La RPLS rappresenta una condizione neurologica rara, a rapida evoluzione e reversibile, che può manifestarsi con convulsioni, ipertensione, cefalea, confusione, cecità ed altre alterazioni visive e neurologiche (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS è confermata da immagini radiologiche delle strutture cerebrali, preferibilmente tramite RMN (Risonanza Magnetica Nucleare).

La tossicità gastrointestinale, che si manifesta sotto forma di nausea e vomito, richiede una terapia o una profilassi antiemetica (vedere paragrafo 4.8).

Diarrea/emesi di grado grave possono provocare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale, in particolare in caso di associazione di oxaliplatino con 5-fluorouracile.

Durante il trattamento con oxaliplatino sono stati segnalati casi di ischemia intestinale, inclusi esiti fatali. In caso di ischemia intestinale, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto e devono essere messe in atto misure opportune (vedere paragrafo 4.8).

Se si verifica tossicità ematologica (neutrofili <1,5 x 10⁹/L o piastrine <50 x 10⁹/L), la somministrazione del ciclo successivo di terapia deve essere ritardata fino a quando i valori ematologici non rientrano in livelli accettabili. Occorre eseguire un esame emocromocitometrico completo prima di iniziare la terapia e prima di ogni ciclo successivo. Gli effetti mielosoppressivi possono essere additivi a quelli di una concomitante chemioterapia. I pazienti con una grave e persistente mielosoppressione sono ad alto rischio di complicanze infettive. Sepsi, sepsi neutropenica e shock settico sono stati osservati in pazienti trattati con oxaliplatino, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). Se uno di questi eventi si verifica, oxaliplatino deve essere interrotto.

I pazienti devono essere adeguatamente informati sul rischio di diarrea/emesi, mucosite/stomatite e neutropenia in seguito a somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile, in modo che possano contattare con urgenza il medico curante per affrontare adeguatamente la situazione. Se si manifesta mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere ritardato fino alla riduzione della mucosite/stomatite al grado 1 o inferiore e/o fino a quando la conta dei neutrofili raggiunge un valore ≥1,5x10⁹/L.

Per l'oxaliplatino combinato a 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), occorre effettuare le consuete variazioni del dosaggio per la tossicità associata al 5-fluorouracile.

Se, in base alla classificazione OMS, si manifesta diarrea di grado 4, neutropenia di grado 3-4 (neutrofili <1,0 x 10⁹/L), neutropenia febbrile (febbre di origine sconosciuta senza un'infezione documentata clinicamente o microbiologicamente con una conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 10⁹/L, una temperatura superiore ai 38,3°C in una singola misurazione o una temperatura costante confermata superiore ai 38°C per più di un'ora), o trombocitopenia di grado 3-4 (piastrine <50 x 10⁹/L), la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 mg/m² a 65 mg/m² (trattamento delle metastasi) o 75 mg/m² (trattamento adiuvante); deve inoltre essere effettuata la opportuna riduzione della dose di 5-fluorouracile.

Nel caso di sintomi respiratori inspiegabili quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, la somministrazione di oxaliplatino deve essere interrotta fino a quando altre indagini polmonari non escludano una pneumopatia interstiziale (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome emolitica-uremica (SEU) è un effetto indesiderato che può causare la morte (frequenza non nota). Il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell'emoglobina in concomitanza a trombocitopenia, innalzamento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, dell'urea del sangue o delle LDH. L'insufficienza renale può non essere reversibile con la sospensione della terapia e può essere necessaria la dialisi.

In associazione al trattamento con oxaliplatino è stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata (CID), inclusi esiti fatali. Nel caso in cui la CID sia stata diagnosticata, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto e deve essere instaurato un adeguato trattamento (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare cautela in pazienti con condizioni che sono associate a CID, come infezione, sepsi, ecc.

Il prolungamento del QT può indurre un aumentato rischio di sviluppare aritmie ventricolari, comprese le Torsioni di punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.8). L'intervallo QT deve essere attentamente monitorato su base regolare prima e dopo la somministrazione di oxaliplatino. Si deve prestare cautela in pazienti con storia o predisposizione per il prolungamento del QT, in quei pazienti che stanno assumendo medicinali noti per prolungare l'intervallo QT, e in quelli con alterazioni elettrolitiche come ipokalemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia. In caso di prolungamento del QT, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.5 e 4.8)

È stata segnalata rabdomiolisi, inclusi esiti fatali, in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di dolore muscolare e gonfiore, in associazione a debolezza, febbre o urine scure, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto. Se viene confermata la diagnosi di rabdomiolisi, devono essere messe in atto misure opportune. Si raccomanda cautela se medicinali associati a rabdomiolisi sono somministrati in concomitanza con l'oxaliplatino (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Il trattamento con oxaliplatino può causare ulcera gastrointestinale e potenziali complicanze, come emorragia e perforazione gastrointestinali, che possono essere fatali. In caso di ulcera gastrointestinale il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso e devono essere messe in atto opportune misure (vedere paragrafo 4.8).

In caso di risultati anomali dei test di funzionalità epatica o di ipertensione portale non chiaramente indotta da metastasi epatiche, deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un caso molto raro di disturbo vascolare epatico indotto dal farmaco.

La somministrazione di vaccini contenenti particelle virali vive o attenuate in pazienti immunocompromessi da agenti chemioterapici può comportare infezioni gravi o addirittura fatali. Durante il trattamento con oxaliplatino i pazienti non devono ricevere un vaccino contenente particelle virali vive. I vaccini contenenti particelle virali attenuante o uccise possono essere somministrati ma la risposta ad essi potrebbe risultare diminuita.

Per l'uso in donne in gravidanza, vedere paragrafo 4.6.

Negli studi preclinici con oxaliplatino sono stati osservati effetti genotossici. Quindi, si devono informare i pazienti maschi trattati con oxaliplatino di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento e di chiedere un parere riguardo alla conservazione di liquido seminale prima del trattamento poiché oxaliplatino può portare a sterilità che può essere irreversibile.

Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento con oxaliplatino e devono usare un efficace metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.6).

Quando oxaliplatino è somministrato per via intraperitoneale (via di somministrazione off label) può verificarsi emorragia peritoneale.

Nei pazienti che hanno ricevuto una dose singola di 85 mg/m² di oxaliplatino, immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile, non sono state osservate alterazioni nel livello di esposizione al 5-fluorouracile.

In vitro, con i seguenti principi attivi, non è stato osservato nessuno spiazzamento del legame dell'oxaliplatino dalle proteine plasmatiche: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino viene somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT. In caso di associazione con questi medicinali, l'intervallo QT deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino è somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti in trattamento con oxaliplatino devono evitare di ricevere vaccini contenenti particelle virali vive o attenuate (vedere paragrafo 4.4)

Al momento, non sono disponibili dati relativi alla sicurezza dell'uso di Oxaliplatino nelle donne in gravidanza. In studi sugli animali si è osservata tossicità riproduttiva. Di conseguenza oxaliplatino non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. L'uso di oxaliplatino deve essere preso in considerazione solo dopo aver adeguatamente informato il paziente dei rischi per il feto e con il consenso del paziente stesso.

Devono essere utilizzati metodi contraccettivi appropriati durante e dopo la fine della terapia, per le donne fino a 4 mesi dopo la fine della terapia.

Non è stata studiata l'escrezione nel latte materno. L'allattamento al seno con latte materno è controindicato durante la terapia con oxaliplatino.

Oxaliplatino può avere un effetto anti-fertilità (vedere paragrafo 4.4).

A causa dei potenziali effetti genotossici dell'oxaliplatino devono essere utilizzati metodi contraccettivi appropriati durante e dopo la fine della terapia, fino a 4 mesi per le donne e fino a 6 mesi per gli uomini.

Non sono stati effettuati studi relativi agli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, poiché la terapia a base di Oxaliplatino causa un aumento del rischio di capogiri, nausea, vomito e altri sintomi neurologici in grado di influenzare l'andatura e l'equilibrio, questo può influenzare in maniera lieve o moderata la capacità di guidare e di usare macchinari.

Alterazioni visive, in particolare perdita transitoria della vista (reversibile con l'interruzione della terapia), possono compromettere la capacità del paziente di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Pertanto, i pazienti devono essere informati sulle possibili conseguenze di tali eventi sulle capacità di guida o di utilizzo di macchinari.

Gli effetti indesiderati più frequenti di Oxaliplatino in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) sono stati di natura gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologica (neutropenia, trombocitopenia) e neurologica (neuropatia sensoriale periferica acuta e dovuta a dose cumulativa). In generale, questi eventi avversi sono stati più frequenti e gravi con la combinazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) che non con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) in monoterapia.

Le frequenze indicate di seguito nella tabella sono desunte dagli studi clinici nel trattamento di metastasi e nel trattamento adiuvante [dove sono stati inclusi rispettivamente 416 e 1108 pazienti nei bracci di trattamento di oxaliplatino +5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA)] e dall'esperienza successiva alla commercializzazione.

In questa tabella le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Ulteriori dettagli sono riportati dopo la tabella.

* Vedere il capitolo dettagliato sotto riportato.

** Vedere paragrafo 4.4.

+ Inclusi esiti fatali

++ Allergie/reazioni allergiche molto comuni, che si verificano principalmente durante l'infusione, talvolta fatali. Le reazioni allergiche comuni comprendono esantema della cute, in particolare orticaria, congiuntivite e rinite. Le reazioni anafilattiche o anafilattoidi comuni includono broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore toracico e shock anafilattico. Con oxaliplatino è stata inoltre segnalata ipersensibilità ritardata che insorge ore o addirittura giorni dopo l'infusione.

+++ Molto comuni: febbre, brividi (tremori), dovuti all'infezione (con o senza neutropenia febbrile) o probabilmente indotti da un meccanismo immunologico.

++++ Sono state segnalate reazioni in sede di iniezione, inclusi dolore localizzato, arrossamento, gonfiore e trombosi. Similmente, lo stravaso può determinare dolore localizzato ed infiammazione che possono essere gravi e indurre complicanze, inclusa necrosi, in particolare se l'oxaliplatino viene infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4).

Raro (>1/10,000, <1/1,000)

Coagulazione intravascolare disseminata (CID), inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome uremica emolitica

Pancitopenia autoimmune

Leucemia secondaria

Pancitopenia

Shock settico, incluso esito fatale.

La tossicità dose limitante di oxaliplatino è di natura neurologica. Essa comprende una neuropatia periferica sensoriale caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità con o senza crampi, spesso scatenata dal freddo. Tali sintomi si manifestano nei pazienti trattati in una percentuale che raggiunge il 95%. La durata di questi sintomi, che normalmente regrediscono tra un ciclo e l'altro di trattamento, aumenta con l'aumentare dei cicli di trattamento.

A seconda della durata dei sintomi, l'insorgenza del dolore e/o di un disturbo funzionale rappresentano indicazioni per modificare la dose o persino per interrompere la terapia (vedere paragrafo 4.4).

Questi disturbi funzionali includono difficoltà nell'esecuzione di movimenti fini e sono una conseguenza possibile della compromissione sensoriale. Il rischio che si manifestino sintomi persistenti dovuti a una dose cumulativa di 850 mg/m² (10 cicli) è approssimativamente del 10%, mentre per una dose cumulativa di 1020 mg/m² (12 cicli) è del 20%.

Nella maggior parte dei casi, i segni e sintomi neurologici migliorano o regrediscono completamente con l'interruzione del trattamento. Nel trattamento adiuvante del cancro al colon, a 6 mesi dalla fine del trattamento, l'87% dei pazienti non riportava più alcuna sintomatologia o riportava solo sintomi lievi. Dopo 3 anni di follow-up, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di modesta intensità (2,3%) o parestesie con possibile compromissione delle attività funzionali (0,5%).

Sono state segnalate manifestazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3) che insorgono qualche ora dopo la somministrazione e spesso si manifestano in caso di esposizione al freddo. Si presentano solitamente in forma di parestesia, disestesia e ipoestesia transitorie. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nell'1%-2% dei pazienti, ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza alcuna evidenza oggettiva di sofferenza respiratoria (assenza di cianosi o ipossia) o laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche in assenza di trattamenti. Il prolungamento dell'infusione contribuisce a ridurre l'incidenza di questa sindrome (vedere paragrafo 4.4). Altri sintomi osservati occasionalmente includono spasmi mandibolari/spasmi muscolari /contrazioni muscolari involontari/torsioni muscolari/mioclono, anomalia della coordinazione/andatura anomala/atassia/disturbi dell'equilibrio, senso di costrizione/ pressione/ disturbo/dolore alla gola o al torace.

Inoltre, possono essere associate disfunzioni concomitanti del nervo craniale agli eventi sopra menzionati, che possono insorgere anche come evento isolato, quale ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine, a volte descritte come paralisi delle corde vocali, sensazione anomala a livello della lingua o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore facciale/dolore oculare, riduzione dell'acuità visiva, disturbi a livello del campo visivo.

Durante il trattamento a base di oxaliplatino sono stati riferiti altri sintomi neurologici quali disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati anche casi isolati di neurite ottica.

Convulsioni

Disturbo cerebrovascolare ischemico ed emorragico

Prolungamento del QT, che può portare ad aritmia ventricolare, incluse Torsioni di punta che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Laringospasmo Polmonite e broncopolmonite inclusi esiti fatali

La profilassi e il trattamento con antiemetici potenti sono fortemente raccomandati.

Diarrea/emesi di grado grave possono provocare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione della funzionalità renale, in particolare in caso di associazione di oxaliplatino con 5-fluorouracile (5-FU) (vedere paragrafo 4.4).

Ischemia intestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4).

Ulcere e perforazioni gastrointestinali che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome di ostruzione sinusoidale epatica, nota anche come disturbo epatico veno-occlusivo, o manifestazioni patologiche correlate a tale disturbo epatico, incluse peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi.

Rabdomiolisi, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4).

Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Vasculite da ipersensibilità

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste un antidoto specifico contro l'Oxaliplatino. In caso di sovradosaggio, si può verificare l'esacerbazione degli eventi avversi.

Occorre iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare la terapia sintomatica.

2 anni

Dopo la diluizione in glucosio al 5%, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2°C -8°C e per 6 ore a 25°C.

Dal punto di vista microbiologico la soluzione per infusione dovrebbe essere utilizzato subito.

Se il farmaco non viene impiegato immediatamente, l'utente è responsabile dei tempi di conservazione in uso e delle condizioni pre-uso che non dovrebbero in ogni caso superare le 24 ore a 2°C -8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in un ambiente controllato e asettico.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per tenerlo al riparo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.