Nalapres

Nalapres è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti per i quali è appropriata una terapia di associazione.

Il dosaggio usuale è una compressa somministrata una volta al giorno. Se necessario, può essere aumentato a due compresse, somministrate in una singola dose giornaliera.

I tiazidici possono risultare diuretici inappropriati per l'uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o grave). Nalapres non si deve utilizzare come terapia iniziale in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con clearance della creatinina > 30 e < 80 ml/min, Nalapres deve essere utilizzato solo dopo titolazione delle singole componenti. Quando impiegato da solo, la dose iniziale di lisinopril raccomandata nell'insufficienza renale lieve è di 5 - 10 mg.

Dopo la dose iniziale di Nalapres si può avere ipotensione sintomatica; ciò è più probabile che accada in pazienti ipovolemici e/o sodio depleti in conseguenza di una precedente terapia diuretica. La terapia diuretica deve essere sospesa per 2 - 3 giorni prima di iniziare la terapia con Nalapres. Se ciò non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg.

Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Uso orale.

Ipotensione sintomatica è stata osservata raramente in pazienti con ipertensione non complicata, ma è più probabile che si verifichi nel paziente che ha subito una riduzione della volemia o a causa di una precedente terapia diuretica, per restrizione salina nella dieta, per dialisi, diarrea o vomito o con una grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In tali pazienti si devono effettuare controlli periodici degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. In pazienti maggiormente a rischio di ipotensione sintomatica, l'inizio della terapia e l'adattamento della dose devono essere attentamente monitorati. Particolare considerazione deve essere posta quando la terapia è somministrata a pazienti con cardiopatia o cerebropatia ischemica, dato che un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in clinostatismo e, se necessario, infuso con soluzione fisiologica per via endovenosa. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione ad ulteriori dosi di farmaco. Con il ripristino di un volume ematico efficace e della pressione arteriosa si può ristabilire la terapia ad un dosaggio ridotto; altrimenti è possibile usare singolarmente l'uno o l'altro componente dell'associazione.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e normali o bassi valori di pressione arteriosa, si può verificare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa con lisinopril. Questo effetto è previsto e non costituisce di solito una ragione per interrompere il trattamento. Se l'ipotensione diviene sintomatica, può essere necessaria una riduzione del dosaggio o l'interruzione di Nalapres.

Come per gli altri ACE-inibitori, Nalapres deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica ed ostruzione dell'efflusso dal ventricolo sinistro come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati nel trattamento di pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o meno (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o grave).

Nalapres non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <80 ml/min) finché la titolazione dei singoli componenti non abbia prima dimostrato la necessità dei dosaggi presenti nella compressa dell'associazione.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'ipotensione che segue l'inizio della terapia con ACE-inibitori può portare ad un'ulteriore compromissione della funzionalità renale. In questa situazione è stata riportata insufficienza renale acuta, di solito reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi dell'arteria renale bilaterale o stenosi dell'arteria renale in monorene, sono stati osservati con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) incrementi dell'azotemia e della creatininemia di solito reversibili dopo la sospensione della terapia. Questo è vero soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Qualora sia presente anche ipertensione renovascolare, vi è un aumentato rischio di insorgenza di grave ipotensione e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento dovrebbe essere iniziato sotto stretto controllo medico a basse dosi e dopo adeguata titolazione della dose. Poiché il trattamento con diuretico può contribuire all'instaurarsi di quanto sopra, la funzione renale dovrebbe essere monitorata durante le prime settimane di terapia con Nalapres.

In alcuni pazienti ipertesi senza un'apparente patologia renale preesistente, quando lisinopril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico, si sono verificati aumenti solitamente lievi e transitori dell'azotemia e della creatininemia. Ciò è più probabile che accada in pazienti con preesistente compromissione renale. Può essere necessario ridurre il dosaggio e/o sospendere il diuretico e/o lisinopril.

La terapia diuretica deve essere sospesa per 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con lisinopril/idroclorotiazide. Se ciò non è possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg.

Poiché non esiste nessuna esperienza con pazienti che hanno subito di recente un trapianto di reni, questa associazione non deve essere usata.

L'uso di lisinopril-idroclorotiazide non è indicato nei pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale. Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti soggetti a certe procedure emodialitiche (es. con membrane ad alto flusso AN 69 e durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) eseguite con colonne di destran-solfato) trattati in concomitanza con ACE-inibitori. Per questi pazienti deve essere considerata la possibilità di utilizzare differenti tipi di membrana da dialisi o differenti tipi di agenti antipertensivi.

In rare occasioni, i pazienti che assumono ACE-inibitori durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno sviluppato reazioni anafilattoidi tali da risultare in pericolo di vita. Tali sintomi potrebbero essere evitati sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi.

I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o un'epatopatia progressiva, in quanto minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare un coma epatico (vedere paragrafo 4.3). Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti trattati con lisinopril/idroclorotiazide che sviluppino ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono sospendere il trattamento con lisinopril/idroclorotiazide ed essere sottoposti a un adeguato follow-up medico.

In pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante anestesia con agenti che producono ipotensione, lisinopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Qualora si verifichi ipotensione attribuibile a tale meccanismo, questa può essere corretta mediante espansione della volemia.

Nei pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o con insulina, i livelli della glicemia devono essere attentamente monitorati durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore. La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al glucosio; può quindi rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, compresa l'insulina (vedere paragrafo 4.5).

I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare aumenti lievi ed intermittenti della calcemia. Un'ipercalcemia marcata può svelare un iperparatiroidismo asintomatico. La terapia tiazidica deve essere sospesa prima che vengano effettuati i test di funzionalità paratiroidea.

Aumenti dei livelli di colesterolo sono stati associati alla terapia diuretica con tiazidici. In alcuni pazienti il trattamento con tiazidici può precipitare un'iperuricemia e/o gotta, lisinopril può, tuttavia, indurre un aumento dell'acido urico nelle urine e di conseguenza attenuare l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide.

Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve eseguire la determinazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.

I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono causare squilibrio idrico e elettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni indicatori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastro-intestinali tipo nausea e vomito. Iponatremia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi nella stagione calda. Un deficit di cloruro è generalmente lieve e non richiede trattamento. I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria di magnesio, che può risultare in ipomagnesiemia.

Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riscontrato raramente in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso lisinopril. Ciò può avvenire in un qualunque momento durante la terapia. In tali casi, la somministrazione di lisinopril deve essere interrotta prontamente e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa remissione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche in quei casi in cui il gonfiore interessasse unicamente la lingua senza distress respiratorio, i pazienti devono essere osservati per un periodo prolungato poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato a edema della laringe o della lingua. Nei pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe può verificarsi ostruzione delle vie aeree, specialmente nei soggetti con precedenti di interventi chirurgici alle vie aeree. In questi casi deve essere prontamente somministrata una terapia d'emergenza. Ciò può includere la somministrazione di adrenalina e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione medica fino a completa e persistente risoluzione dei sintomi.

Gli ACE-inibitori causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.

Pazienti con storia di angioedema non correlato a terapia con ACE-inibitori possono essere a rischio aumentato di angioedema durante assunzione di un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti che assumono tiazidici, possono verificarsi reazioni di sensibilità con o senza anamnesi positiva per gli episodi allergici o asma bronchiale.

Con l'uso di tiazidici è stata segnalata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

L'uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell'aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di lisinopril. Il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L'uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5).

Occorre cautela nell'iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell'aldosterone o bloccanti del recettore dell'angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti a rischio di manifestare iperkaliemia includono anche quelli con diabete mellito, ipoaldosteronismo o quelli che assumono altre sostanze attive associate ad aumenti nei livelli sierici di potassio (ad es., eparina).

Nei pazienti diabetici in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, deve essere attentamente monitorato il controllo glicemico durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti che hanno ricevuto ACE-inibitori durante un trattamento desensibilizzante (es. hymenoptera venom) hanno sofferto di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate quando l'ACE-inibitore era stato temporaneamente sospeso, ma sono ricomparse dopo che il farmaco era stato inavvertitamente risomministrato.

Con l'uso di ACE-inibitori è stata segnalata tosse. Questa è caratteristicamente non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. La tosse indotta dagli ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.

Nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia ed altre alterazioni della crasi ematica più frequentemente in soggetti con compromissione renale, specie se accompagnata da una collagenopatia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. La neutropenia e l'agranulocitosi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ACE-inibitori. Il lisinopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatia, in quelli in terapia con immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in caso di pregressa compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con lisinopril si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e si devono istruire i pazienti a segnalare qualunque episodio di infezione

Gli ACE-inibitori causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.

Come con altri ACE-inibitori, il lisinopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione nera ipertesa.

L'associazione di ACE-inibitori e litio è generalmente non raccomandata (vedere il paragrafo 4.5).

L'idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può dare un risultato positivo delle analisi nel test antidoping.

I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono diminuzione dell'acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e in genere si manifestano entro ore fino a settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Un'anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso.

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L'effetto fotosensibilizzante dell'HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell'NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l'adozione di possibili misure preventive quali l'esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l'ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l'utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Idroclorotiazide:

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Nalapres deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all'assunzione di idroclorotiazide.

Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Lisinopril, entro un range di dosaggio giornaliero di 20 - 80 mg è stato egualmente efficace nei pazienti ipertesi anziani (65 anni o più) che in quelli non anziani. In pazienti ipertesi anziani la monoterapia con lisinopril è stata così efficace nel ridurre la pressione arteriosa diastolica come quella con idroclorotiazide o atenololo.

Negli studi clinici, l'età non ha influenzato la tollerabilità di lisinopril. Tuttavia, quando l'età avanzata è associata ad una diminuzione della funzione renale, seguire le indicazioni che si trovano alla voce “Compromissione della funzione renale“ (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici l'efficacia e la tollerabilità di lisinopril ed idroclorotiazide, somministrati insieme, sono state simili sia nei pazienti ipertesi anziani che nei più giovani.

Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con lisinopril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio, o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico, specie in pazienti con funzione renale compromessa o diabete mellito. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare lisinopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l'amiloride. L'associazione di lisinopril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l'uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

Durante l'uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Durante l'uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

A causa del rischio di ipopotassiemia, la somministrazione di idroclorotiazide e farmaci che inducono torsioni di punta, per esempio alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici ed altri farmaci che notoriamente inducono torsioni di punta, deve essere utilizzata con cautela.

La somministrazione concomitante di taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACE-inibitori può determinare un'ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione cronica di FANS (compresi inibitori selettivi della ciclo ossigenasi-2) può ridurre l'effetto anti-ipertensivo di un ACE-inibitore. Gli ACE-inibitori e i FANS possono esercitare un effetto additivo sul peggioramento della funzione renale. Tali effetti sono di solito reversibili.

Raramente può verificarsi un'insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale come gli anziani o i soggetti disidratati.

Sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione incluso vampate, nausea, capogiri e ipotensione, che possono essere molto gravi) più frequentemente in pazienti in trattamento con ACE-inibitori in seguito a somministrazione di oro iniettabile (per esempio sodio aurotiomalato).

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori.

L'uso concomitante di questi agenti può aumentare l'effetto ipotensivo di lisinopril-idroclorotiazide. L'uso concomitante di nitrato di glicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.

Studi epidemiologici indicano che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava essere più probabile durante le prime settimane di trattamento di associazione e nei pazienti con insufficienza renale. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di medicinali antidiabetici.

L'idroclorotiazide può intensificare lo squilibrio elettrolitico, in particolare l'ipokaliemia.

Quando somministrati in concomitanza con diuretici tiazidici, possono causare un aumento dei livelli di calcio sierico conseguente a diminuzione dell'escrezione.

C'è un aumentato rischio di intossicazione da digitale associato a ipopotassiemia indotta da tiazide.

Possono ridurre o rallentare l'assorbimento dell'idroclorotiazide. Pertanto, i diuretici solfonamidici devono essere assunti almeno un'ora prima o 4-6 ore dopo l'assunzione di questi farmaci.

L'effetto di questi farmaci può essere intensificato dall'idroclorotiazide.

L'ipopotassiemia indotta da tiazide può aumentare il rischio di aritmie indotte da sotalolo.

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e allopurinolo aumenta il rischio di danno renale e può condurre ad un aumento del rischio di leucopenia.

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori può aumentare il rischio di leucopenia(vedere paragrafo 4.4).

L'uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori. Gli agenti diuretici e gli ACE-inibitori riducono la clearance renale del litio, comportandone un rischio elevato di tossicità. La combinazione di lisinopril e idroclorotiazide con litio non è pertanto raccomandata e un attento monitoraggio dei livelli di litio sierico deve essere eseguito se la combinazione si rivela necessaria (vedere paragrafo 4.4).

L'indometacina può diminuire l'efficacia antiipertensiva del lisinopril e dell'idroclorotiazide somministrati contemporaneamente. I tiazidici possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina.

Quando somministrati insieme, i seguenti medicinali possono interagire con i diuretici tiazidici: alcol, barbiturici, narcotici: può verificarsi un potenziamento del calo pressorio in ortostatismo.

Amine pressorie (ad es. adrenalina): è possibile una diminuita risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne l'uso.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

ACE-inibitori:

L'uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l'esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide:

C'è limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d'azione l'uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell'edema gestazionale, l'ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia. Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell'ipertensione in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato.

ACE-inibitori:

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di ACE-inibitori durante l'allattamento, Nalapres non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Idroclorotiazide:

Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L'uso di Nalapres durante l'allattamento al seno non è raccomandato. Se Nalapres viene assunto durante l'allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili.

Come con altri antiipertensivi, l'associazione di lisinopril/idroclorotiazide può avere un effetto da lieve a moderato sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Ciò avviene in modo particolare all'inizio del trattamento o quando si modifica la dose, ed anche quando l'associazione è assunta con alcool, ma questi effetti sono legati alla sensibilità del singolo soggetto.

Durante la guida di veicoli o di macchinari occorre tenere in considerazione che si possono verificare capogiri o stanchezza.

Negli studi clinici, gli effetti collaterali sono stati in genere di natura lieve e transitoria; inoltre nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere la terapia.

Gli effetti collaterali che sono stati osservati sono stati limitati a quelli riferiti precedentemente con lisinopril o idroclorotiazide. L'effetto collaterale di più frequente riscontro clinico è stato il capogiro che in genere ha risposto alla riduzione del dosaggio e raramente ha reso necessaria l'interruzione della terapia.

Altri effetti collaterali meno frequenti sono stati: cefalea, tosse secca, faticabilità ed ipotensione, inclusa ipotensione ortostatica.

Ancora meno comuni sono stati: diarrea, nausea, vomito, bocca secca, eruzione cutanea, gotta, palpitazioni, disturbi toracici, crampi muscolari e debolezza, parestesia, astenia, impotenza, insufficienza renale acuta e sincope.

Raramente è stato riferito edema angioneurotico del volto, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere paragrafo 4.4). È stato segnalato un complesso sintomatologico che può includere febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positività per anticorpi antinucleo, elevata velocità di eritrosedimentazione, eosinofilia e leucocitosi. Si possono verificare eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Raramente si sono verificate alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente importanti. Occasionalmente sono state osservate iperglicemia, iperuricemia, iperkaliemia e ipokaliemia. Incrementi dell'azotemia e della creatininemia in genere lievi e transitori sono stati rilevati in pazienti senza segni di compromissione renale preesistente. Se tali aumenti persistono essi sono di solito reversibili dopo la sospensione di Nalapres.

Frequentemente in pazienti ipertesi trattati con Nalapres sono state riferite lievi diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito, ma raramente sono state di importanza clinica a meno che non coesistesse un'altra causa di anemia.

Raramente si sono avuti innalzamenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina sierica, ma una relazione causale con Nalapres non è stata stabilita.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con i singoli componenti con le seguenti frequenze: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

*Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4 e 5.1).

Altri effetti indesiderati:

Porpora, insufficienza renale.

Frequenza molto rara: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4).

* Molto raramente, è stato riportato che in alcuni pazienti lo sviluppo indesiderato di epatite è progredito sino all'insufficienza epatica. I pazienti che ricevono lisinopril/idroclorotiazide e che sviluppano ittero o un marcato innalzamento degli enzimi epatici devono interrompere lisinopril/idroclorotiazide e ricevere un appropriato trattamento medico.

** È stato segnalato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo (ANA), elevata velocità di sedimentazione dei globuli rossi (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo il trattamento di un sovradosaggio di Nalapres.

I dati sul sovradosaggio nell'uomo sono limitati. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazioni del quadro elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigine, ansia e tosse.

Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Nalapres deve essere interrotta ed il paziente tenuto sotto stretta osservazione. Le misure terapeutiche suggerite includono induzione del vomito e/o lavanda gastrica se l'ingestione è recente, nonché correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell'ipotensione secondo le procedure stabilite. Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l'infusione endovenosa di una normale soluzione salina.

Lisinopril

L'effetto più rilevante da sovradosaggio è l'ipotensione, per la quale il trattamento abituale è l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Qualora insorga ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se disponibile, si può anche considerare il trattamento mediante infusione di angiotensina II e/o l'iniezione endovenosa di catecolamine. Se l'ingestione è recente, adottare le misure tendenti ad eliminare il lisinopril (ad esempio: vomito, lavanda gastrica, somministrazione di sostanze assorbenti e di sodio solfato). Lisinopril può essere rimosso dal circolo generale con emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. I segni vitali, gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere monitorati frequentemente.

Idroclorotiazide

I sintomi addizionali del sovradosaggio da idroclorotiazide sono aumento della diuresi, depressione della coscienza (incluso il coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache ed insufficienza renale.

La bradicardia o le reazioni vagali estese devono essere trattate mediante somministrazione di atropina.

Se è stata somministrata anche digitale, l'ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache.

3 anni.

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.