Lenalidomide Mylan

Mieloma multiplo

Lenalidomide Mylan come monoterapia è indicato per la terapia di mantenimento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali.

Lenalidomide Mylan in regime terapeutico di associazione con desametasone, o bortezomib e desametasone, o melfalan e prednisone (vedere paragrafo 4.2) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto.

Lenalidomide Mylan, in associazione con desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia.

Sindromi mielodisplastiche

Lenalidomide Mylan come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1, associate ad anomalia citogenetica da delezione isolata del 5q, quando altre opzioni terapeutiche sono insufficienti o inadeguate.

Linfoma mantellare

Lenalidomide Mylan come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare recidivato o refrattario (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Linfoma follicolare

Lenalidomide Mylan in associazione con rituximab (anticorpo anti CD20) è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma follicolare (grado 1-3a) precedentemente trattato.

Il trattamento con Lenalidomide Mylan deve essere supervisionato da un medico esperto nell'impiego di terapie oncologiche.

Per tutte le indicazioni descritte di seguito:

• La dose è modificata in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).
• Aggiustamenti della dose, durante il trattamento e alla ripresa del trattamento, sono raccomandati per gestire la trombocitopenia e la neutropenia di grado 3 o 4, o altra tossicità di grado 3 o 4 ritenuta correlata a lenalidomide.
• In caso di neutropenia, si deve valutare la possibilità di utilizzare fattori di crescita nella gestione del paziente.
• Il paziente può prendere una dose dimenticata se sono trascorse meno di 12 ore dall'ora prevista per la sua assunzione. Se invece sono trascorse più di 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata, ma aspettare la solita ora del giorno seguente per prendere la dose successiva.

Posologia

Mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM)

• Lenalidomide in associazione con desametasone fino a progressione della malattia, in pazienti non eleggibili al trapianto

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count, ANC) è < 1,0 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica è < 50 x 10⁹/L.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti possono continuare la terapia con lenalidomide e desametasone fino a progressione della malattia o a comparsa di intolleranza.

• Livelli di riduzione della dose

• Trombocitopenia

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

In caso di tossicità ematologica, la dose di lenalidomide può essere reintrodotta al livello di dose successivo (a partire dalla dose iniziale) al miglioramento della funzione del midollo osseo (assenza di tossicità ematologica per almeno 2 cicli consecutivi: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L, con una conta piastrinica ≥ 100 x 10⁹/L all'inizio di un nuovo ciclo).

• Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, seguita da lenalidomide e desametasone, fino a progressione della malattia in pazienti non eleggibili al trapianto

Trattamento iniziale: lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

Il trattamento con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone non deve essere iniziato se l'ANC è < 1,0 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica è < 50 x 10⁹/L.

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 14 di ciascun ciclo di 21 giorni, in associazione con bortezomib e desametasone. Bortezomib deve essere somministrato per via sottocutanea (1,3 mg/m² di superficie corporea) due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11 di ciascun ciclo di 21 giorni. Per maggiori informazioni riguardo alla posologia, allo schema di somministrazione e agli aggiustamenti della dose dei medicinali somministrati con lenalidomide, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Si raccomandano fino a otto cicli di trattamento di 21 giorni (24 settimane di trattamento iniziale).

Continuazione del trattamento: lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione Continuare il trattamento con lenalidomide 25 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni 1- 21 di cicli ripetuti di 28 giorni, in associazione con desametasone. Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

• Livelli di riduzione della dose

^a La riduzione della dose per tutti i medicinali può essere gestita in modo indipendente

• Trombocitopenia

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

• Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone, seguita da terapia di mantenimento con lenalidomide, in pazienti non eleggibili al trapianto

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l'ANC è < 1,5 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica è < 75 x 10⁹/L.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata è lenalidomide 10 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni per un massimo di 9 cicli, melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni, prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti che completano i 9 cicli o che non sono in grado di completare la terapia in associazione a causa di intolleranza devono essere trattati con lenalidomide in monoterapia, secondo lo schema seguente: 10 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino a progressione della malattia.

• Livelli di riduzione della dose

• Trombocitopenia

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

• Terapia di mantenimento con lenalidomide in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

La terapia di mantenimento con lenalidomide deve essere iniziata dopo un adeguato recupero dei valori ematologici in seguito ad ASCT in pazienti senza evidenza di progressione. Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l'ANC è < 1,0 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica è < 75 x 10⁹/L.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno, somministrata continuativamente (nei giorni da 1 a 28 di cicli ripetuti di 28 giorni) fino a progressione della malattia o a comparsa di intolleranza. Dopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se tollerata.

• Livelli di riduzione della dose

• Trombocitopenia

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l'ANC è < 1,0 x 10⁹/L, e/o la conta piastrinica è < 75 x 10⁹/L, oppure, in funzione dell'infiltrazione del midollo osseo da parte delle plasmacellule, se la conta piastrinica è < 30 x 10⁹/L.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20 di ogni ciclo di 28 giorni per i primi 4 cicli di terapia e successivamente di 40 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 ogni 28 giorni.

I medici devono valutare con attenzione il dosaggio di desametasone da usare, prendendo in considerazione le condizioni e lo stato della malattia del paziente.

• Livelli di riduzione della dose

• Trombocitopenia

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

Sindromi mielodisplastiche (MDS)

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l'ANC è < 0,5 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica è < 25 x 10⁹/L.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

• Livelli di riduzione della dose

• Trombocitopenia

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) - neutropenia

I pazienti che non presentano almeno una lieve risposta eritroide entro 4 mesi dall'inizio della terapia, dimostrata da una riduzione di almeno il 50% del fabbisogno trasfusionale o, se non sottoposti a trasfusioni, da un aumento di 1 g/dL dell'emoglobina, devono sospendere il trattamento con lenalidomide.

Linfoma mantellare (MCL)

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

• Livelli di riduzione della dose

• Trombocitopenia

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) - neutropenia

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l'ANC è < 1 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica è < 50 x 10⁹/L, a meno che non sia secondaria a infiltrazione del linfoma nel midollo osseo.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 20 mg, somministrata per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni, fino a 12 cicli di trattamento. La dose iniziale raccomandata di rituximab è di 375 mg/m² per via endovenosa (e.v.) ogni settimana nel ciclo 1 (giorni 1, 8, 15 e 22) e nel giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni dal ciclo 2 al ciclo 5.

• Livelli di riduzione della dose

• Trombocitopenia

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

ª A discrezione del medico, se la neutropenia è l'unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere G-CSF

Linfoma mantellare (MCL) o linfoma follicolare (FL)

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Tutti i pazienti devono ricevere una profilassi contro la TLS (allopurinolo, rasburicasi o un farmaco equivalente conformemente alle linee guida istituzionali) ed essere bene idratati (per via orale) durante la prima settimana del primo ciclo o, se clinicamente indicato, per un periodo più prolungato. Per monitorare la TLS i pazienti devono eseguire un pannello di esami biochimici settimanalmente durante il primo ciclo e secondo indicazione clinica.

Lenalidomide può essere continuata (mantenere la dose) nei pazienti con TLS di laboratorio o TLS clinica di grado 1, oppure a discrezione del medico, si riduce la dose di un livello, continuando lenalidomide. È necessario fornire un'intensa idratazione per via endovenosa e attuare appropriate misure mediche conformemente alla pratica standard di cura locale, fino a correggere le anomalie elettrolitiche. Per ridurre l'iperuricemia può essere necessaria una terapia con rasburicasi. Il paziente può essere ospedalizzato a discrezione del medico.

Nei pazienti con TLS di grado da 2 a 4 occorre interrompere il trattamento con lenalidomide e eseguire esami biochimici ogni settimana o in base all'indicazione clinica. È necessario fornire un'intensa idratazione per via endovenosa e attuare appropriate misure mediche conformemente alla pratica standard di cura locale, fino a correggere le anomalie elettrolitiche. La terapia con rasburicasi e l'ospedalizzazione del paziente sono a discrezione del medico. Una volta che la TLS è regredita al grado 0, iniziare di nuovo la terapia con lenalidomide alla dose successiva più bassa a discrezione del medico (vedere paragrafo 4.4).

Tumour Flare Reaction

A discrezione del medico, il trattamento con lenalidomide può essere continuato in pazienti con Tumour Flare Reaction (TFR) di grado 1 o 2, senza interruzioni o modificazioni. A discrezione del medico, può essere somministrata una terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi per brevi periodi e/o analgesici narcotici. Nei pazienti con TFR di grado 3 o 4, si deve sospendere il trattamento con lenalidomide e avviare la terapia con FANS, corticosteroidi e/o narcotici analgesici. Dopo riduzione della TFR a ≤ grado 1, riprendere il trattamento con lenalidomide allo stesso livello di dose per il resto del ciclo. Per la gestione dei sintomi i pazienti possono essere trattati secondo le linee guida per la TFR di grado 1 e 2 (vedere paragrafo 4.4).

Tutte le indicazioni

Per altri effetti tossici di grado 3 o 4 che si ritengano correlati a lenalidomide, il trattamento deve essere interrotto e deve essere ripreso alla dose successiva più bassa solamente quando la tossicità è scesa ad un livello ≤ grado 2, a discrezione del medico.

Deve essere considerata la sospensione o l'interruzione di lenalidomide in caso di rash cutaneo di grado 2 o 3. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, reazione anafilattica, rash di grado 4, rash esfoliativo o bolloso, o in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET) o reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni.

Popolazioni speciali

• Popolazione pediatrica

Lenalidomide Mylan non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti dalla nascita e fino ai 18 anni di età a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 5.1).

• Anziani

I dati di farmacocinetica al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2. Lenalidomide è stata utilizzata in studi clinici condotti su pazienti con mieloma multiplo fino a 91 anni d'età, in pazienti con sindromi mielodisplastiche fino a 95 anni d'età e in pazienti con linfoma mantellare fino a 88 anni d'età (vedere paragrafo 5.1).

Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di presentare una funzionalità renale ridotta, è necessario porre particolare attenzione nella scelta della dose ed eseguire per prudenza un monitoraggio della funzionalità renale.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto

I pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni devono essere attentamente valutati prima di considerare il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

Non si propongono aggiustamenti della dose per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone.

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni trattati con lenalidomide, si è registrata una più elevata incidenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno comportato l'interruzione del trattamento.

La terapia con lenalidomide in associazione è stata meno tollerata nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età superiore a 75 anni, rispetto alla popolazione più giovane. Tra questi pazienti, la percentuale che ha interrotto il trattamento a causa di intolleranza (eventi avversi di grado 3 o 4 ed eventi avversi gravi) è stata più elevata rispetto ai pazienti di età < 75 anni.

Mieloma multiplo: pazienti trattati in precedenza con almeno una terapia

La percentuale di pazienti con mieloma multiplo di età uguale o superiore a 65 anni non era significativamente diversa tra i gruppi trattati con lenalidomide/desametasone e con placebo/desametasone. In generale, tra questi pazienti e i pazienti più giovani non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia, anche se una maggiore predisposizione dei pazienti più anziani non può essere esclusa.

Sindromi mielodisplastiche

Per i pazienti con sindromi mielodisplastiche trattati con lenalidomide, non è stata osservata alcuna differenza complessiva in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età superiore a 65 anni e pazienti più giovani.

Linfoma mantellare

Per i pazienti con linfoma mantellare trattati con lenalidomide, non è stata osservata alcuna differenza complessiva in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti di età inferiore a 65 anni.

Linfoma follicolare

Per i pazienti con linfoma follicolare trattati con lenalidomide in associazione con rituximab, la percentuale complessiva di eventi avversi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni è simile a quella dei pazienti di età inferiore a 65 anni. Tra i pazienti delle due fasce di età non è stata osservata alcuna differenza di efficacia.

• Pazienti con compromissione renale

Lenalidomide viene principalmente escreta attraverso i reni; nei pazienti con gradi più elevati di compromissione renale la tollerabilità del trattamento può essere alterata (vedere paragrafo 4.4). È necessario porre particolare attenzione nello scegliere il dosaggio ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale.

Nei pazienti con lieve compromissione renale e mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche, linfoma mantellare o linfoma follicolare non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con moderata o grave compromissione renale o con malattia renale allo stadio terminale, all'inizio della terapia e per tutta la durata del trattamento, si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose. Non ci sono esperienze di studi clinici di fase 3 in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 mL/min, con necessità di dialisi).

Mieloma multiplo

² Nei paesi in cui la capsula da 7,5 mg è disponibile.

Sindromi mielodisplastiche

Linfoma mantellare

² Nei paesi in cui la capsula da 7,5 mg è disponibile.

Linfoma follicolare

² I pazienti che iniziano con una dose di 10 mg, in caso di riduzione della dose per gestire la neutropenia o la trombocitopenia di grado 3 o 4, oppure altre tossicità di grado 3 o 4 ritenute correlate alla lenalidomide non devono essere trattati con dosi inferiori a 5 mg a giorni alterni o 2,5 mg una volta al giorno.

Dopo l'inizio della terapia con lenalidomide, la successiva modifica della dose di lenalidomide in pazienti con funzionalità renale alterata deve basarsi sulla tollerabilità del trattamento per il singolo paziente, come sopra descritto.

• Pazienti con compromissione epatica

Lenalidomide non è stata formalmente studiata in pazienti con compromissione epatica e non vi sono specifiche raccomandazioni di dosaggio.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le capsule di Lenalidomide Mylan devono essere assunte per via orale nei giorni stabiliti, circa alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate. Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, con o senza assunzione di cibo.

Si raccomanda di fare pressione su un solo lato della capsula per estrarla dal blister, riducendo così il rischio di deformarla o romperla.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
• Donne in gravidanza
• Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Quando Lenalidomide è somministrata in associazione con altri medicinali, prima di iniziare il trattamento consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto corrispondente.

Precauzioni in caso di gravidanza

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.

Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire.

Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile

Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata in grado di concepire a meno che non rispetti almeno uno dei seguenti criteri:

• Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale per ≥ 1 anno (l'amenorrea conseguente una terapia antitumorale o durante l'allattamento non esclude la potenziale fertilità)
• Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo
• Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia
• Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

Orientamento

Lenalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• La paziente è consapevole che un rischio teratogeno per il feto è atteso
• La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l'intera durata del trattamento e fino ad almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento
• Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace
• La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci
• La paziente è informata e consapevole delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esista il rischio di una gravidanza
• La paziente è consapevole della necessità di iniziare il trattamento non appena le venga dispensata lenalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo
• La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza almeno ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube
• La paziente dichiara di essere consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all'uso di lenalidomide

Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che, durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con compromissione renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni:

• Essere consapevoli del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile
• Essere consapevoli della necessità di utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile che non adotta misure contraccettive efficaci (anche nel caso in cui l'uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia) durante il trattamento e per almeno 7 giorni dopo la sospensione della dose e/o l'interruzione del trattamento.
• Essere consapevole che, se la partner inizia una gravidanza mentre il paziente sta assumendo Lenalidomide Mylan o subito dopo aver interrotto il trattamento con Lenalidomide Mylan, deve informarne immediatamente il medico e deve indirizzare la partner da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.

In caso di donne potenzialmente fertili, il medico deve assicurarsi che: 

• La paziente soddisfi i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che abbia un adeguato livello di comprensione
• La paziente abbia accettato le condizioni menzionate in precedenza

Contraccezione

Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino ad almeno 4 settimane dopo la terapia con lenalidomide, ed anche in caso di sospensione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un'astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.

Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati adeguati:

• Impianto
• Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (IUS)
• Medrossiprogesterone acetato depot
• Sterilizzazione tubarica
• Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale
• Pillole a base di solo progestinico per inibire l'ovulazione (ad es. desogestrel)

A causa dell'aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide in regimi terapeutici di associazione, e in misura minore in pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare che assumono lenalidomide in monoterapia, è sconsigliato l'uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4 6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato.

L'efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5).

Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione dal momento dell'inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti affette da neutropenia.

I dispositivi intrauterini a rilascio di rame sono generalmente sconsigliati a causa del potenziale rischio di infezione dal momento dell'inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale, che può avere effetti negativi sulle pazienti che presentano neutropenia o trombocitopenia.

Test di gravidanza

In accordo con la pratica locale, in pazienti potenzialmente fertili, devono essere eseguiti, sotto controllo medico, test di gravidanza, con una sensibilità minima di 25 mUI/mL, secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale devono avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione.

Prima di iniziare il trattamento

Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta lenalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico. Il test deve garantire che la paziente non sia in gravidanza prima di iniziare il trattamento con lenalidomide.

Follow-up e termine del trattamento

Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto almeno ogni 4 settimane, comprese almeno le 4 settimane successive alla fine del trattamento, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico.

Ulteriori precauzioni di impiego

I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento per lo smaltimento sicuro.

I pazienti non devono donare il sangue, liquido seminale o sperma durante il trattamento (anche durante le sospensioni della dose) con lenalidomide e per almeno 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento.

Gli operatori sanitari e coloro che prestano assistenza al paziente devono indossare guanti monouso quando manipolano il blister o la capsula. Le donne in gravidanza accertata o sospetta non devono manipolare il blister o la capsula (vedere paragrafo 6.6).

Ipertensione polmonare

• Linfoma mantellare

Nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi, il tasso di incidenza di SPM ematologici (0,16 per 100 anni-persona) non era aumentato rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (0,79 per 100 anni-persona).

Progressione ad altri tumori maligni nel linfoma mantellare

Alcuni dei casi di riattivazione dell'herpes zoster hanno provocato herpes zoster disseminato, meningite da herpes zoster o herpes zoster oftalmico che hanno richiesto la sospensione temporanea o l'interruzione definitiva del trattamento con lenalidomide e un'adeguata terapia antivirale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Gli agenti eritropoietici, o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come ad esempio la terapia ormonale sostitutiva, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Contraccettivi orali

Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali. Lenalidomide non è un induttore enzimatico. In uno studio in vitro condotto con epatociti umani, lenalidomide, esaminata a varie concentrazioni, non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Quindi, se lenalidomide viene somministrata da sola, non ci si attende induzione che conduce a ridotta efficacia di medicinali, tra cui i contraccettivi ormonali. Tuttavia, è noto che desametasone è un induttore da debole a moderato del CYP3A4 e che probabilmente influisce su altri enzimi e proteine di trasporto.

Non si esclude che l'efficacia dei contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento.

Devono essere adottate misure efficaci per evitare una gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Warfarin

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di lenalidomide non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di dosi singole di R- e S- warfarin. La somministrazione concomitante di una singola dose di 25 mg di warfarin non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di lenalidomide. Tuttavia non è noto se esiste un'interazione durante l'uso clinico (trattamento concomitante con desametasone). Desametasone è un induttore enzimatico da debole a moderato e i suoi effetti su warfarin non sono noti. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento.

Digossina

La somministrazione concomitante di 10 mg una volta al giorno di lenalidomide ha aumentato del 14% la concentrazione plasmatica di digossina (0,5 mg, dose singola) con un CI (intervallo di confidenza) del 90% [0,52%-28,2%]. Non è noto se l'effetto possa essere diverso nell'uso clinico (dosi superiori di lenalidomide e trattamento concomitante con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide, è consigliato il monitoraggio della concentrazione di digossina.

Statine

In caso di somministrazione di statine con lenalidomide, si ha un aumento del rischio di rabdomiolisi, che può essere semplicemente additivo. È giustificato un monitoraggio clinico e di laboratorio potenziato, in particolare durante le prime settimane di trattamento.

Desametasone

La somministrazione concomitante di una dose singola o di dosi multiple di desametasone (40 mg una volta al giorno) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di dosi multiple di lenalidomide (25 mg una volta al giorno).

Interazioni con gli inibitori della P glicoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomide è un substrato della P- gp, ma non è un inibitore della P- gp. La somministrazione concomitante di dosi multiple del potente inibitore della P- gp, chinidina (600 mg, due volte al giorno) o dell'inibitore/substrato ad azione moderata della P- gp temsirolimus (25 mg), non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di lenalidomide (25 mg). La somministrazione concomitante di lenalidomide non altera la farmacocinetica di temsirolimus.

A causa del potenziale teratogeno, Lenalidomide deve essere prescritta nell'ambito di un Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafo 4.4), a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è potenzialmente fertile.

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza durante il trattamento con lenalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume lenalidomide, la partner deve essere informata di recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.

Durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione, e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con alterazioni della funzionalità renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono utilizzare profilattici per l'intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l'interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale.

Gravidanza

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali.

Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, un effetto teratogeno di lenalidomide è atteso, e lenalidomide è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Poiché non è noto se lenalidomide sia secreta nel latte materno, si raccomanda di interrompere l'allattamento al seno durante la terapia con lenalidomide.

Fertilità

Uno studio di fertilità, condotto nei ratti con dosi di lenalidomide fino a 500 mg/kg (all'incirca da 200 a 500 volte le dosi di 25 mg e 10 mg, rispettivamente, utilizzate nell'uomo e calcolate in base alla superficie corporea), non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità né tossicità materna.

Lenalidomide altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Sono stati riportati affaticamento, capogiri, sonnolenza, vertigini e visione offuscata durante il trattamento con lenalidomide. Si raccomanda pertanto cautela durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in terapia di

Durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata sono stati ritirati dalla terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%). Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm.

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento

Tabella 6. Reazioni avverse segnalate nell'uso post-marketing nei pazienti trattati con lenalidomide

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V.

3 anni

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Contenuto della capsula

Amido di mais, pregelatinizzato

Cellulosa microcristallina

Sodio croscarmelloso

Silice colloidale anidra

Stearil fumarato di sodio

Rivestimento della capsula

Lenalidomide Mylan 2,5 mg capsule rigide e Lenalidomide Mylan 20 mg capsule rigide

Ossido di ferro giallo (E172)

Titanio diossido (E171)

Gelatina

Indaco carminio (E132)

Lenalidomide Mylan 7,5 mg capsule rigide

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Titanio diossido (E171)

Gelatina

Lenalidomide Mylan 10 mg capsule rigide

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido nero (E172)

Titanio diossido (E171)

Indaco carminio (E132)

Gelatina

Lenalidomide Mylan 5 mg capsule rigide Lenalidomide Mylan 15 mg capsule rigide Lenalidomide Mylan 25 mg capsule rigide

Titanio diossido (E171)

Gelatina

Inchiostro della stampa

Gommalacca

Glicole propilenico (E1520)

Lenalidomide Mylan 2,5 mg capsule rigide Lenalidomide Mylan 5 mg capsule rigide Lenalidomide Mylan 7,5 mg capsule rigide Lenalidomide Mylan 10 mg capsule rigide Lenalidomide Mylan 25 mg capsule rigide

Ossido di ferro nero (E172)

Potassio idrossido

Lenalidomide Mylan 15 mg capsule rigide Lenalidomide Mylan 20 mg capsule rigide

Ossido di ferro rosso (E172)

Simeticone