Lederfolin - Polvere

Lederfolin trova utilità come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell'acido folico e per combattere gli effetti collaterali indotti da aminopterina (acido 4-aminopteroilglutammico) e da metotressato (acido 4-amino-N₁₀-metil-pteroil-glutammico).

Lederfolin trova inoltre indicazione in tutte le forme anemiche da carenza di folati dovute ad aumentata richiesta, ridotta utilizzazione, insufficiente apporto dietetico di folati.

Non esiste alcuna indicazione per un uso di Lederfolin per l'anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B₁₂ (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Lederfolin 25 mg Polvere per soluzione iniettabile può essere somministrato per via endovenosa o per infusione. In caso di somministrazione endovenosa, non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levofolinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione.

In base alle più recenti acquisizioni, per migliorare l'indice terapeutico del metotressato, viene utilizzato Lederfolin in un trattamento sequenziale antidotico (Lederfolin "rescue"). Adottando schemi terapeutici che prevedono l'utilizzazione di metotressato, ad alti dosaggi e Lederfolin, è possibile un miglior controllo delle forme tumorali, senza registrare, nel contempo significativi incrementi di tossicità. Il protocollo terapeutico prevede l'impiego di Lederfolin per via endovenosa nella prima fase corrispondente all'antidotismo per competizione, per via orale (compresse) nella seconda fase in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico-metabolica. Al momento tuttavia non risultano definiti con certezza schemi posologici generali.

Poiché il calcio levo-folinato è un antagonista del metotressato la loro concomitante somministrazione può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico. A tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia.

Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale.

Lederfolin (calcio levo-folinato), antidoto specifico del metotressato, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, Lederfolin viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto da ottenere. Nei casi di superdosaggio accidentale, per ottenere un effetto di competizione, si raccomanda Lederfolin per infusione endovena (fino a 50 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico-metabolico si raccomanda Lederfolin per via endovenosa (5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di somministrazione accidentale, Lederfolin deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del metotressato entro la prima ora; la somministrazione del Lederfolin in tempi successivi risulta meno efficace.

Il trattamento inizierà con la somministrazione di Lederfolin per via orale (7,5 mg/die) continuando poi giornalmente con detta dose per 10-15 giorni.

In caso di risposta favorevole la dose potrà essere dimezzata continuando fino a normalizzazione del quadro ematologico ed alla scomparsa dei segni clinici.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Trattamento in concomitanza con ceftriaxone anche in caso di linee di infusione separate (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 6.2).

Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale. Il calcio levo-folinato deve essere usato in associazione con il Methotrexate solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici per il trattamento del cancro.

Molti medicinali citotossici -inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA- portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.

In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c'è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci anti-epilettici. É raccomandato il monitoraggio clinico e il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche in quanto potrebbe essere necessario un adeguamento del dosaggio dell'anti-epilettico durante la somministrazione di calcio levo-folinato e dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.5).

Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levo-folinato, di solito in associazione a fluoripirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi.

Il trattamento con calcio levo-folinato può “mascherare“ l'anemia perniciosa ed altre anemie megaloblastiche che derivano dalla carenza di vitamina B₁₂. Lederfolin è una terapia impropria dell'anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B₁₂: può verificarsi, infatti, remissione ematologica mentre le manifestazioni neurologiche restano progressive. La terapia va pertanto condotta sotto controllo ematologico. Nel trattamento del sovradosaggio da antagonisti dell'acido folico la somministrazione di Lederfolin deve essere effettuata possibilmente entro 1 ora, risultando generalmente inefficace una somministrazione dopo un periodo di 4 ore. La somministrazione del farmaco deve essere eseguita con attenzione in modo da evitare pericolo di reazioni allergiche od effetti collaterali.

É stata riportata morte con la somministrazione intratecale di calcio levo-folinato, a seguito di sovradosaggio intratecale di Methotrexate.

Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il Methotrexate, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore è l'intervallo di tempo tra la somministrazione di Methotrexate ed il “rescue“ con calcio levo-folinato, minore è l'efficacia del calcio levo-folinato nel contrastare la tossicità.

Il calcio levo-folinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del Methotrexate come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del Methotrexate e/o del suo metabolita nel rene. I pazienti in cui si osserva un ritardo dell'eliminazione precoce del Methotrexate, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al Methotrexate. La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da Methotrexate è potenzialmente associata con il ritardo dell'escrezione di Methotrexate e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levo-folinato.

La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il Methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con l'eliminazione del Methotrexate o con il legame all'albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche.

Dosi eccessive di calcio levo-folinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l'attività antitumorale di Methotrexate, specialmente nei tumori dell'SNC in cui il calcio levo-folinato si accumula dopo cicli ripetuti.

La resistenza al Methotrexate come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al “rescue“ con acido levo-folinico poiché entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto.

Si raccomanda di controllare la creatinina sierica e i livelli sierici di Methotrexate: almeno una volta al giorno.

In caso di sovradosaggio da Methotrexate o di ritardata escrezione, monitorare il pH delle urine per assicurare il mantenimento di un valore ≥7.

Durante il trattamento con Lederfolin devono essere evitati cibi, bevande e medicinali che possono aumentare l'acidità urinaria.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti
LEDERFOLIN 25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente “senza sodio“.

In caso di somministrazione congiunta ad antagonisti dell'acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina e metotrexato) l'efficacia di questi ultimi può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata.

Il calcio levo-folinato può diminuire gli effetti degli antiepilettici, quali ad es. fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche perché causa un loro aumentato metabolismo epatico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La somministrazione concomitante di cloramfenicolo e acido folico in pazienti con carenza di folati può provocare un antagonismo della risposta ematopoietica dell'acido folico.

Il calcio levofolinato può aumentare la tossicità del fluorouracile e di altre fluoropirimidine (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

Il trattamento combinato con ceftriaxone è controindicato, anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate per il rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone-calcio nel flusso sanguigno del neonato (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti.

Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile con l'interruzione della somministrazione.

È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un'incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l'incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20-30 minuti). Questo effetto è asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea, vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l'interruzione della somministrazione.

In caso di utilizzo della stessa linea per somministrazioni sequenziali, la linea deve essere lavata con un liquido compatibile tra le infusioni.

Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza o l'allattamento con latte materno. I risultati degli studi condotti sugli animali con dl-calcio folinato sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, non sono noti effetti dannosi da acido folico somministrato in gravidanza. 

Il calcio levo-folinato può essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il bambino.

Negli animali non sono stati condotti studi sulla fertilità con il calcio levo-folinato.

Non ci sono evidenze che il calcio levo-folinato abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

I seguenti effetti indesiderati osservati e segnalati durante il trattamento con calcio levo-folinato sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni allergiche incluse reazioni anafilattoidi/anafilattiche (compreso lo shock) e orticaria

Patologie del sistema nervoso

Raro: convulsioni e/o sincope, aumento della frequenza degli attacchi epilettici (vedere paragrafo 4.5)

Patologie gastrointestinali

Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi

Disturbi psichiatrici

Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo alte dosi

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: febbre è stata osservata dopo la somministrazione di calcio levo-folinato come soluzione per iniezione.

Casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di Necrolisi Tossica Epidermica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levo-folinato in combinazione con altri agenti con un'associazione accertata a questi disturbi. Non si può escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levo-folinato in questi casi.

Terapia combinata con 5-fluorouracile (relativa all'utilizzo di LEDERFOLIN 25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso ).

Il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5-fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicità indotta dal 5-fluorouracile:

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Molto comune: insufficienza del midollo osseo, compresi casi fatali

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: iperammoniemia

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea e vomito, diarrea

Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eritrodisestesia palmare-plantare

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione

Molto comune: mucosite compresa stomatite e cheiliti. Si sono verificati decessi come risultato della mucosite

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: vomito e nausea

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: diarrea con elevato grado di tossicità, e disidratazione, che ha comportato ospedalizzazione per il trattamento e finanche a morte

Esiti fatali si sono verificati come risultato di tossicità gastrointestinale (principalmente mucosite e diarrea) e mielosoppressione. In pazienti con diarrea può verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta a morte.

Sono stati segnalati casi di ipotensione arteriosa, tachicardia e broncospasmo.

Sono stati segnalati casi fatali di neonati trattati congiuntamente con ceftriaxone causati dalla precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio levo-folinato rispetto al dosaggio raccomandato.

Quantità eccessive di calcio levo-folinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell'acido folico.

In caso si dovesse verificare un sovradosaggio della combinazione di 5-fluorouracile e calcio levo-folinato, devono essere seguite le istruzioni per il sovradosaggio per il 5-fluorouracile.

30 mesi.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

Ricostituzione e conservazione Lederfolin 25 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso:

La polvere per soluzione iniettabile può essere ricostituita con 5,3 ml di acqua per preparazioni iniettabili; per l'infusione utilizzare la soluzione fisiologica.

La soluzione ottenuta può essere conservata per 12 ore al massimo e conservata in frigorifero (2°C-8°C).

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione vedere paragrafo 6.3.