Kyprolis

Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone con lenalidomide e desametasone o con solo desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo già sottoposti ad almeno una precedente terapia (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con Kyprolis deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico con esperienza nell'uso di agenti chemioterapici.

La dose viene calcolata utilizzando il valore relativo alla superficie corporea (BSA) del paziente al basale. I pazienti con una BSA superiore a 2,2 m² devono ricevere una dose calcolata sulla base di una BSA di 2,2 m². Non sono necessari aggiustamenti della dose per variazioni ponderali inferiori o pari al 20%.

Quando associato con lenalidomide e desametasone, Kyprolis è somministrato per via endovenosa con un'infusione della durata di 10 minuti, per due giorni consecutivi, ogni settimana per tre settimane (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguite da un periodo di riposo di 12 giorni (giorni da 17 a 28) come mostrato in tabella 1. Ogni periodo di 28 giorni è considerato un ciclo di trattamento.

La somministrazione di Kyprolis prevede una dose iniziale di 20 mg/m² (dose massima 44 mg) nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Se tollerata, la dose deve essere incrementata al giorno 8 del ciclo 1 a 27 mg/m² (dose massima 60 mg). A partire dal ciclo 13 in poi, la somministrazione di Kyprolis nei giorni 8 e 9 di ogni ciclo successivo è sospesa.

Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di tossicità non tollerabile.

Il trattamento con Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone per più di 18 cicli si deve basare sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale poiché i dati di tollerabilità e tossicità di Carfilzomib oltre i 18 cicli sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

In associazione con Kyprolis, vengono somministrati lenalidomide alla dose di 25 mg per via orale nei giorni 1-21 e desametasone alla dose di 40 mg per via orale o per via endovenosa nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Un'appropriata riduzione della dose iniziale di lenalidomide deve essere considerata in base alle raccomandazioni riportate nella versione attuale del riassunto delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide, per esempio per i pazienti con compromissione renale al basale. Il desametasone deve essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di Kyprolis.

^a Il tempo di infusione è di 30 minuti e rimane costante per tutto il regime di trattamento

Quando associato con daratumumab e desametasone, Kyprolis è somministrato per via endovenosa con un'infusione della durata di 30 minuti, per due giorni consecutivi, ogni settimana per tre settimane (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguite da un periodo di riposo di 12 giorni (giorni da 17 a 28) come mostrato in tabella 3. Ogni periodo di 28 giorni è considerato un ciclo di trattamento.

La somministrazione di Kyprolis prevede una dose iniziale di 20 mg/m² (dose massima 44 mg) nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Se tollerata, la dose deve essere incrementata al giorno 8 del ciclo 1 a 56 mg/m² (dose massima 123 mg).

Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di tossicità non tollerabile.

Desametasone è somministrato alla dose di 20 mg per via orale o endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 e alla dose di 40 mg per via orale o endovenosa nel giorno 22 di ciascun ciclo di 28 giorni. Ai pazienti di età > 75 anni somministrare 20 mg di desametasone per via orale o endovenosa con cadenza settimanale dopo la prima settimana. Desametasone deve essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima di Kyprolis.

Daratumumab può essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea.

Per via endovenosa, daratumumab è somministrato a una dose di 16 mg/kg di peso corporeo effettivo, con una dose frazionata di 8 mg/kg nei giorni 1 e 2 del ciclo 1. Successivamente, daratumumab è somministrato alla dose di 16 mg/kg una volta alla settimana nei giorni 8, 15 e 22 del ciclo 1 e nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 2, in seguito ogni 2 settimane per 4 cicli (cicli 3-6) e poi ogni 4 settimane per i cicli rimanenti o fino a progressione della malattia.

In alternativa, daratumumab può essere somministrato per via sottocutanea a una dose di 1.800 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 1 e nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 2, in seguito ogni 2 settimane per 4 cicli (cicli 3 6) e poi ogni 4 settimane per i cicli rimanenti o fino a progressione della malattia.

Per ulteriori informazioni sull'uso della formulazione sottocutanea, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di daratumumab.
Nei giorni in cui è somministrato più di uno di questi medicinali, l'ordine di somministrazione raccomandato è il seguente: desametasone, medicinali pre-infusione per daratumumab (vedere paragrafo Co-somministrazione con altri medicinali), carfilzomib, daratumumab e medicinali post-infusione per daratumumab (vedere paragrafo Co-somministrazione con altri medicinali).

Per ulteriori dettagli sulla somministrazione fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di daratumumab e desametasone.

a. Il tempo di infusione è di 30 minuti e rimane costante per tutto il regime di trattamento.

^b. Ai pazienti di età > 75 anni, desametasone è somministrato alla dose di 20 mg per via orale o endovenosa con cadenza settimanale dopo la prima settimana.

Per i pazienti in trattamento con Kyprolis si deve considerare la profilassi antivirale per ridurre il rischio di riattivazione dell'herpes zoster (vedere paragrafo 4.8).

La tromboprofilassi è raccomandata in pazienti in trattamento con Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone, con lenalidomide e desametasone o con desametasone da solo e deve essere basata su una valutazione dei rischi potenziali e del quadro clinico del paziente. Per qualsiasi altro medicinale di cui dovesse rendersi necessaria la co-somministrazione, ad esempio per la profilassi con antiacidi, fare riferimento alla versione attuale dei riassunti delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide e desametasone.

In pazienti in trattamento con Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone, devono essere somministrati medicinali pre-infusione per ridurre il rischio di reazioni correlate all'infusione con daratumumab.

Per ulteriori dettagli sui medicinali di cui sia necessaria la co-somministrazione, inclusi i medicinali pre- e post-infusione, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di daratumumab.

Un'adeguata idratazione è richiesta prima della somministrazione della dose del ciclo 1, in particolare in pazienti esposti ad un rischio elevato di sindrome da lisi tumorale o tossicità renale. Tutti i pazienti devono essere monitorati per un eventuale sovraccarico di volume e la quantità di liquidi deve essere personalizzata in base alle esigenze del singolo paziente. Il volume totale di liquidi deve essere aggiustato come clinicamente indicato nei pazienti con insufficienza cardiaca al basale o nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4).

Le raccomandazioni per quanto riguarda l'idratazione includono sia la somministrazione orale di liquidi (30 mL/kg/die per 48 ore prima del giorno 1 del ciclo 1) e sia quella endovenosa di liquidi (da 250 mL a 500 mL di soluzione endovenosa prima di ciascuna dose del ciclo 1). Somministrare altri 250-500 mL di liquidi endovenosi, secondo necessità, dopo la somministrazione di Kyprolis nel ciclo 1. L'idratazione per via orale e/o endovenosa deve essere continuata, secondo necessità, nei cicli successivi.

Quando somministrata in associazione con daratumumab per via endovenosa, l'idratazione per via orale e/o endovenosa non è richiesta nei giorni in cui viene somministrato daratumumab per via endovenosa.

I livelli sierici di potassio devono essere monitorati mensilmente, o più frequentemente durante il trattamento con Kyprolis come indicato clinicamente e dipenderà dai livelli di potassio misurati prima dell'inizio del trattamento, dalla terapia concomitante usata (ad es. medicinali noti per aumentare il rischio di ipopotassiemia) e dalle comorbidità associate.

La dose deve essere modificata in base alla tossicità di Kyprolis. Le azioni e gli aggiustamenti della dose raccomandati sono illustrati nella tabella 4. Le riduzioni del livello di dosaggio sono illustrate nella tabella 5.

^a. Vedere tabella 5 per le riduzioni del livello di dosaggio

Nota: I tempi di infusione di Kyprolis rimangono invariati durante la riduzione(i) di dosaggio

^a. Se i sintomi non si risolvono, interrompere il trattamento con Kyprolis

I pazienti con compromissione renale moderata o severa sono stati arruolati negli studi riguardanti l'associazione Kyprolis-desametasone, ma sono stati esclusi dagli studi riguardanti l'associazione Kyprolis-lenalidomide. Pertanto, i dati relativi a Kyprolis in associazione con lenalidomide e desametasone sono limitati in pazienti con clearance della creatinina (Cr_CL < 50 mL/min). Nei pazienti con compromissione renale al basale deve essere considerata un'appropriata riduzione della dose iniziale di lenalidomide come raccomandato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide.

Per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa al basale o per i pazienti sottoposti a dialisi cronica non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale per Kyprolis in base ai dati di farmacocinetica disponibili (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, negli studi clinici di fase III, l'incidenza di eventi avversi di insufficienza renale acuta è stata maggiore nei pazienti con clearance della creatinina al basale più bassa rispetto a quella tra i pazienti con clearance della creatinina al basale più alta.

La funzione renale deve essere valutata all'inizio del trattamento e monitorata almeno mensilmente o in accordo a riconosciute linee guida di pratica clinica, specialmente nei pazienti con una clearance della creatinina al basale più bassa (Cr_CL < 30 mL/min). Devono essere effettuati appropriati aggiustamenti della dose in base alla tossicità (vedere tabella 4). I dati di efficacia e sicurezza sono limitati in pazienti con clearance della creatinina al basale < 30 mL/min.

Poiché la clearance delle concentrazioni di Kyprolis in dialisi non è stata studiata, il medicinale deve essere somministrato dopo la seduta dialitica.

I pazienti con compromissione epatica moderata o severa sono stati esclusi dagli studi di Kyprolis in associazione sia con lenalidomide e desametasone che con solo desametasone.

La farmacocinetica di Kyprolis non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica severa. Per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale in base ai dati di farmacocinetica disponibili. Tuttavia, rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale, in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata al basale è stata riportata una maggiore incidenza di alterazione della funzionalità epatica, eventi avversi di grado ≥ 3 ed eventi avversi gravi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Gli enzimi epatici e la bilirubina devono essere valutati all'inizio del trattamento e monitorati mensilmente durante il trattamento con carfilzomib, indipendentemente dai valori al basale e devono essere effettuati appropriati aggiustamenti della dose in base alla tossicità (vedere tabella 4). È necessario prestare particolare attenzione ai pazienti con compromissione epatica moderata e severa alla luce dei dati di efficacia e sicurezza molto limitati per questa popolazione.

In generale, negli studi clinici nei pazienti di età ≥ 75 anni si è registrata una più elevata incidenza di alcuni eventi avversi (inclusa insufficienza cardiaca) rispetto a pazienti di età < 75 anni (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di Kyprolis nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Kyprolis deve essere somministrato mediante infusione endovenosa. La dose da 20/27 mg/m² è somministrata in 10 minuti. La dose da 20/56 mg/m² deve essere somministrata in 30 minuti.

Kyprolis non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o in bolo.

La linea per l'infusione endovenosa deve essere lavata con normale soluzione di sodio cloruro o con una soluzione iniettabile di glucosio al 5% immediatamente prima e dopo la somministrazione di Kyprolis.

Non miscelare Kyprolis con altri medicinali o non somministrare Kyprolis in infusione con altri medicinali.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Poiché Kyprolis è somministrato in associazione con altri medicinali, fare riferimento ai loro riassunti delle caratteristiche del prodotto per informazioni aggiuntive sulle controindicazioni.

Poiché Kyprolis è somministrato in associazione con altri medicinali, il riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi altri medicinali deve essere consultato prima di iniziare il trattamento con Kyprolis. Poiché lenalidomide può essere utilizzata in associazione con Kyprolis, occorre prestare particolare attenzione ad effettuare un test di gravidanza ed effettuare una contraccezione come previsto per lenalidomide (vedere paragrafo 4.6).

Dopo la somministrazione di Kyprolis si sono verificati casi di nuova insorgenza o episodi di aggravamento di insufficienza cardiaca (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, frazione di eiezione ridotta), ischemia miocardica e infarto miocardico. Sono stati riportati decessi per arresto cardiaco entro un giorno dalla somministrazione di Kyprolis ed esiti fatali per insufficienza cardiaca ed infarto miocardico. Per i potenziali effetti correlati alla dose, vedere paragrafo 4.8.

Nonostante sia richiesta un'adeguata idratazione prima della somministrazione del ciclo 1, tutti i pazienti devono essere monitorati per valutare il sovraccarico di volume, specialmente i pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. Il volume totale di liquidi deve essere aggiustato come clinicamente indicato nei pazienti con insufficienza cardiaca al basale o a rischio di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.2).

In caso di eventi cardiaci di grado 3 o 4 sospendere Kyprolis fino alla loro risoluzione e valutare se riprendere la somministrazione di Kyprolis alla dose corrispondente alla prima riduzione di dosaggio sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.2).

Il rischio di insufficienza cardiaca aumenta nei pazienti anziani (≥ 75 anni). Il rischio di insufficienza cardiaca è anche aumentato nei pazienti asiatici.

Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda un'accurata valutazione dei fattori di rischio cardiovascolare.
I pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV secondo la New York Heart Association (NYHA), recente infarto miocardico ed anomalie della conduzione non controllate da medicinali, non sono stati considerati idonei alla partecipazione agli studi clinici. Questi pazienti possono essere esposti ad un rischio aumentato di complicanze cardiache. I pazienti con segni o sintomi di insufficienza cardiaca di Classe III o IV secondo la NYHA, con recente storia di infarto del miocardio (negli ultimi 4 mesi), e i pazienti con angina o aritmie non controllate, devono essere sottoposti a un'attenta valutazione cardiologica prima di iniziare il trattamento con Kyprolis. Si deve procedere ad una corretta valutazione diagnostica dei pazienti con particolare attenzione al controllo della pressione sanguigna ed alla gestione dei liquidi. Successivamente, i pazienti devono essere trattati con cautela e rimanere sotto stretto follow-up.

Negli studi clinici e nella fase post marketing sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT. Casi di tachicardia ventricolare sono stati riportati in pazienti trattati con Kyprolis.

In pazienti in trattamento con Kyprolis si sono verificate sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza respiratoria acuta e malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta come la polmonite e la malattia interstiziale polmonare. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Valutare e sospendere il trattamento con Kyprolis fino a che non si siano risolti e considerare se riprendere Kyprolis sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.2).

L'ipertensione polmonare è stata riportata in pazienti trattati con Kyprolis. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Valutare conseguente appropriato trattamento. Sospendere Kyprolis in presenza di ipertensione polmonare fino a quando non si è risolta oppure non è ritornata ai valori basali e considerare se riprendere Kyprolis sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.2).

La dispnea è stata comunemente riportata in pazienti trattati con Kyprolis. Valutare la dispnea per escludere condizioni cardiopolmonari incluse insufficienza cardiaca e sindromi polmonari. Sospendere Kyprolis per dispnea di grado 3 e 4 fino a quando non si è risolta oppure non è ritornata ai valori basali e considerare se riprendere Kyprolis sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

L'ipertensione, incluse crisi ipertensiva ed emergenza ipertensiva, è stata osservata con Kyprolis. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Nello studio 20160275 sono stati riportati più frequentemente casi di ipertensione nei pazienti che ricevevano Kyprolis in associazione con daratumumab. Si raccomanda di controllare l'ipertensione prima di iniziare e durante il trattamento. Tutti i pazienti devono essere valutati regolarmente per l'ipertensione durante il trattamento con Kyprolis e trattati con appropriato trattamento se necessario. Se l'ipertensione non può essere controllata, la dose di Kyprolis deve essere ridotta. In caso di crisi ipertensive, sospendere Kyprolis fino a quando non si siano risolte oppure non siano ritornate ai valori basali e considerare se riprendere Kyprolis sulla base di una valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.2).

Casi di insufficienza renale acuta sono stati riportati in pazienti trattati con Kyprolis. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. L'insufficienza renale acuta è stata riportata con maggiore frequenza in pazienti con mieloma multiplo avanzato recidivato e refrattario che hanno ricevuto Kyprolis in monoterapia. Negli studi clinici di fase III l'incidenza di eventi avversi di insufficienza renale acuta è stata maggiore nei soggetti con clearance della creatinina al basale più bassa rispetto a quella tra i soggetti con clearance di creatinina al basale più alta. La clearance della creatinina è rimasta stabile nel tempo per la maggior parte dei pazienti. La funzionalità renale deve essere monitorata almeno mensilmente o in accordo a riconosciute linee guida di pratica clinica, specialmente nei pazienti con una clearance della creatinina al basale più bassa. Ridurre o sospendere la dose come appropriato (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti che hanno ricevuto Kyprolis sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS), inclusi esiti fatali. I pazienti con un'elevata massa tumorale prima dell'inizio del trattamento, devono essere maggiormente considerati a rischio di TLS. È necessario assicurarsi che i pazienti siano ben idratati prima della somministrazione di Kyprolis nel ciclo 1, ed eventualmente nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti ad alto rischio di TLS deve essere considerato l'uso di medicinali per la riduzione dei livelli di acido urico. La comparsa di evidenze di TLS deve essere monitorata durante il trattamento, anche con la misurazione periodica degli elettroliti sierici e gestita con tempestività. Sospendere Kyprolis fino alla risoluzione della TLS (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti che hanno ricevuto Kyprolis sono state riportate reazioni all'infusione, anche potenzialmente fatali. I sintomi possono includere febbre, brividi, artralgia, mialgia, vampate al viso, edema facciale, vomito, debolezza, dispnea, ipotensione, sincope, bradicardia, costrizione toracica o angina. Queste reazioni possono svilupparsi subito dopo la somministrazione di Kyprolis o nelle 24 ore successive. Il desametasone deve essere somministrato prima di Kyprolis per ridurre l'incidenza e la gravità delle reazioni (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati riportati casi di emorragia (per es. emorragia gastrointestinale, polmonare ed intracranica) in pazienti trattati con Kyprolis, spesso associati a trombocitopenia. Alcuni di questi eventi sono stati fatali (vedere paragrafo 4.8).

Kyprolis causa trombocitopenia con livelli più bassi di piastrine osservati al giorno 8 o al giorno 15 di ciascun ciclo di 28 giorni e ritorno alla conta piastrinica basale entro l'inizio del ciclo successivo (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Kyprolis le conte piastriniche devono essere monitorate frequentemente. Ridurre o sospendere la dose come appropriato (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati riportati casi di eventi tromboembolici venosi, inclusi trombosi venosa profonda ed embolia polmonare con esito fatale, in pazienti che hanno ricevuto Kyprolis.

I pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolia - tra cui trombosi pregressa - devono essere attentamente monitorati. È necessario minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (per es. fumo, ipertensione ed iperlipidemia). Deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi (per es. agenti eritropoietici o terapia ormonale sostitutiva). I pazienti ed i medici sono invitati a prestare attenzione ai segni e sintomi di tromboembolia. I pazienti devono essere istruiti a cercare assistenza medica se sviluppano sintomi quali respiro affannoso, dolore al torace, emottisi, gonfiore o dolore a braccia o gambe.

La tromboprofilassi deve essere considerata sulla base di una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Sono stati riportati casi di insufficienza epatica, alcuni dei quali fatali. Kyprolis può causare aumenti delle transaminasi sieriche (vedere paragrafo 4.8). Ridurre o, sospendere la dose come appropriato (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con Carfilzomib gli enzimi epatici e la bilirubina devono essere monitorati all'inizio del trattamento e mensilmente, indipendentemente dai valori basali.

Casi di microangiopatia trombotica, incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome uremica emolitica (TTP/HUS), sono stati riportati in pazienti trattati con Kyprolis. Alcuni di questi eventi sono stati fatali. L'insorgenza di segni e sintomi di TTP/HUS deve essere monitorata. In caso di sospetta diagnosi, sospendere Kyprolis e valutare i pazienti per possibile insorgenza di TTP/HUS. Se la diagnosi di TTP/HUS viene esclusa, la terapia con Kyprolis può essere ripresa. Nei pazienti con precedenti di TTP/HUS non è nota la sicurezza di Kyprolis dopo la ripresa della terapia.

Casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) sono stati riportati in pazienti trattati con Kyprolis. La PRES, un tempo definita sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), è un raro disturbo neurologico caratterizzato da ipertensione associata a crisi convulsive, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità, coscienza alterata e altri disturbi visivi e neurologici, e la diagnosi è confermata da immagini neuroradiologiche. Kyprolis deve essere interrotto se si sospetta una PRES. Nei pazienti con precedenti di PRES non è nota la sicurezza di Kyprolis dopo la ripresa della terapia.

Riattivazione del virus dell'epatite B (HBV)
In pazienti trattati con carfilzomib sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV).
Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'HBV prima di iniziare il trattamento con carfilzomib. Per i pazienti con sierologia HBV positiva, si deve prendere in considerazione la profilassi con antivirali. Tali pazienti devono essere monitorati per segnali clinici e di laboratorio riguardanti la riattivazione dell'HBV durante il trattamento e dopo la sua conclusione. Secondo necessità, devono essere consultati esperti nel trattamento dell'infezione da HBV. Non è noto se sia sicuro riprendere il trattamento con carfilzomib, una volta che la riattivazione di HBV sia adeguatamente controllata. Pertanto, la ripresa della terapia deve essere discussa con esperti nella gestione dell'infezione da HBV.
Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva
Sono stati osservati casi di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (LMP) in pazienti in trattamento con carfilzomib che avevano, in precedenza, ricevuto una terapia immunosoppressiva, o la stavano ricevendo in concomitanza.
I pazienti in trattamento con carfilzomib devono essere monitorati per l'insorgenza di nuovi segnali e sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali o per il loro peggioramento e che nell'ambito della diagnosi differenziale delle patologie del SNC, potrebbero essere indicativi di LMP.
In caso di sospetta LMP, la somministrazione deve essere sospesa fino all'esclusione di tale patologia da parte di uno specialista, attraverso l'utilizzo di appropriati tests diagnostici. Qualora la LMP venisse confermata, il trattamento con carfilzomib dovrà essere interrotto.

Le pazienti donne in età fertile (e/o i loro partner) devono usare misure di contraccezione efficaci durante il trattamento e per un mese dopo il trattamento. I pazienti uomini devono usare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per i 3 mesi successivi se la loro partner è in gravidanza o in età fertile e non sta usando metodi di contraccezione efficaci (vedere paragrafo 4.6). Carfilzomib può ridurre l'efficacia di contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.5).

Kyprolis 10 mg polvere per soluzione per infusione
Questo medicinale contiene 37 mg di sodio per flaconcino da 10 mg equivalente a 1,9% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Kyprolis 30 mg polvere per soluzione per infusione
Questo medicinale contiene 109 mg di sodio per flaconcino da 30 mg equivalente a 5,5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Kyprolis 60 mg polvere per soluzione per infusione
Questo medicinale contiene 216 mg di sodio per flaconcino da 60 mg equivalente a 11% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Contenuto di ciclodestrina
Kyprolis 10 mg polvere per soluzione per infusione
Questo medicinale contiene 500 mg di ciclodestrina (betadex sulfobutiletere di sodio) per flaconcino da 10 mg equivalente a 88 mg/kg per un adulto di 70 kg.
Kyprolis 30 mg polvere per soluzione per infusione
Questo medicinale contiene 1.500 mg di ciclodestrina (betadex sulfobutiletere di sodio) per flaconcino da 30 mg equivalente a 88 mg/kg per un adulto di 70 kg.
Kyprolis 60 mg polvere per soluzione per infusione
Questo medicinale contiene 3.000 mg di ciclodestrina (betadex sulfobutiletere di sodio) per flaconcino da 60 mg equivalente a 88 mg/kg per un adulto di 70 kg.

Carfilzomib è metabolizzato principalmente mediante l'attività della peptidasi e dell'epossido idrolasi e, di conseguenza, è improbabile che il profilo farmacocinetico di carfilzomib sia influenzato dalla somministrazione concomitante di inibitori e induttori del citocromo P450.

Studi in vitro hanno indicato che carfilzomib non induce CYP3A4 umano in colture di epatociti umani. In uno studio clinico condotto con carfilzomib ad una dose di 27 mg/m² (infusione 2-10 minuti) in cui midazolam è stato utilizzato per via orale come substrato prova per CYP3A è stato dimostrato che la farmacocinetica di midazolam non era influenzata dalla somministrazione concomitante di carfilzomib, indicando che carfilzomib non sembra inibire il metabolismo dei substrati di CYP3A4/5 e non è un induttore di CYP3A4 nei soggetti umani. Non è stato condotto uno studio clinico con una dose da 56 mg/m². Tuttavia, non è noto se carfilzomib è un induttore di CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2B6 alle concentrazioni terapeutiche. Deve essere osservata cautela quando carfilzomib è associato con medicinali che sono substrati di questi enzimi, come i contraccettivi orali. Devono essere utilizzate adeguate misure contraccettive per prevenire una gravidanza (vedere paragrafo 4.6 e fare riferimento anche all'attuale riassunto delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide), e deve essere usato un metodo alternativo contraccettivo efficace se la paziente sta usando contraccettivi orali.

Carfilzomib non inibisce CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 in vitro e pertanto non sembra influenzare l'esposizione dei medicinali che sono substrati di questi enzimi come risultato dell'inibizione.

Carfilzomib è un substrato della glicoproteina P (P-gp), ma non un substrato di BCRP. Tuttavia, poiché Kyprolis è somministrato per via endovenosa ed ampiamente metabolizzato, è improbabile che il profilo farmacocinetico di carfilzomib venga influenzato dagli inibitori o dagli induttori della P-gp oppure della BCRP. In vitro, a concentrazioni (3 µM) inferiori di quelle attese alle dosi terapeutiche, carfilzomib inibisce del 25% il trasporto per efflusso della digossina, un substrato della P-gp. Cautela deve essere osservata quando carfilzomib è associato con substrati della P-gp (per es. digossina, colchicina).

In vitro, carfilzomib inibisce OATP1B1 con un IC₅₀ = 2,01 µM, mentre non è noto se carfilzomib possa o meno inibire altri trasportatori OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 e BSEP a livello sistemico. Carfilzomib non inibisce UGT2B7 umano, ma inibisce UGT1A1 umano con un IC₅₀ di 5,5 µM. Tuttavia, considerata la rapida eliminazione di carfilzomib, in particolare una rapida diminuzione nella concentrazione sistemica 5 minuti dopo la fine dell'infusione, il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con i substrati di OATP1B1 e UGT1A1 è probabilmente basso.

Donne in età fertile trattate con Kyprolis (e/o i loro partner) devono usare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per un mese dopo il trattamento.

Non si può escludere che l'efficacia di contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento con Carfilzomib (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, a causa di un aumento del rischio di eventi tromboembolici venosi associato con carfilzomib, le donne devono evitare durante il trattamento con carfilzomib l'utilizzo di contraccettivi ormonali che sono associati ad un rischio di trombosi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se una paziente sta usando contraccettivi orali o un metodo ormonale di contraccezione che è associato a un rischio di trombosi, deve passare ad un metodo alternativo di contraccezione efficace.

I pazienti uomini devono usare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per i 3 mesi successivi se la loro partner è in gravidanza o in età fertile e non sta usando metodi di contraccezione efficaci.

I dati relativi all'uso di carfilzomib in donne in gravidanza non esistono.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

In considerazione del suo meccanismo d'azione e dei dati ottenuti negli animali, Kyprolis può causare danni al feto se somministrato ad una donna in gravidanza. Kyprolis non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il potenziale rischio al feto. Se Kyprolis viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente diventa gravida durante il trattamento con tale medicinale, la paziente deve essere informata in merito al potenziale rischio per il feto.

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide. La talidomide è un principio attivo con noto effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente fatali. Se lenalidomide è assunta durante la gravidanza, è atteso un effetto teratogeno nell'uomo. Le condizioni del Programma di Prevenzione delle Gravidanze per lenalidomide devono essere rispettate da tutte le pazienti a meno che vi siano prove certe che la paziente non è fertile. Fare riferimento all'attuale riassunto delle caratteristiche del prodotto di lenalidomide.

Non è noto se carfilzomib o i relativi metaboliti siano escreti nel latte materno. Sulla base delle sue proprietà farmacologiche, non può essere escluso un rischio per i lattanti. Di conseguenza, a scopo precauzionale, l'allattamento è controindicato durante il trattamento con Kyprolis e per almeno 2 giorni successivi.

Non sono stati effettuati studi di fertilità negli animali (vedere paragrafo 5.3).

Kyprolis altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Nell'ambito degli studi clinici sono stati osservati affaticamento, capogiro, svenimento, visione annebbiata, sonnolenza e/o un calo della pressione arteriosa. I pazienti in trattamento con Kyprolis devono essere avvisati di non guidare o di non utilizzare macchinari nel caso in cui si manifesti uno qualsiasi di questi sintomi.

Le reazioni avverse gravi che possono manifestarsi durante il trattamento con Kyprolis includono: insufficienza cardiaca, infarto miocardico, arresto cardiaco, ischemia miocardica, malattia polmonare interstiziale, polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza respiratoria acuta, ipertensione polmonare, dispnea, ipertensione con incluse crisi ipertensive, lesione traumatica renale acuta, sindrome da lisi tumorale, reazione correlata a infusione, emorragia gastrointestinale, emorragia intracranica, emorragia polmonare, trombocitopenia, insufficienza epatica, riattivazione del virus dell'epatite B, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), microangiopatia trombotica e porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremica (TTP/HUS). In studi clinici con Kyprolis, tossicità cardiaca e dispnea si sono manifestate solitamente all'inizio della terapia con Kyprolis (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse più comuni (verificatesi in > 20% dei soggetti) sono state: anemia, stanchezza, trombocitopenia, nausea, diarrea, piressia, dispnea, infezione delle vie respiratorie, tosse e neutropenia.

Dopo dosi iniziali di Carfilzomib a 20 mg/m², la dose è stata aumentata a 27 mg/m² nello studio PX-171-009 ed a 56 mg/m² nello studio 2011-003 (vedere paragrafo 5.1). Un confronto tra studi delle reazioni avverse che si sono verificate nel braccio Kyprolis e desametasone (Kd) dello studio 2011-003 in confronto al braccio Kyprolis, lenalidomide e desametasone (KRd) dello studio PX-171-009 suggerisce che ci possa essere una possibile relazione con la dose per le seguenti reazioni avverse: insufficienza cardiaca (Kd 8,2%, KRd 6,4%), dispnea (Kd 30,9%, KRd 22,7%), ipertensione (Kd 25,9%, KRd 15,8%), e ipertensione polmonare (Kd 1,3%, KRd 0,8%).

Nello studio 20160275 (vedere paragrafo 5.1), in cui venivano confrontate la somministrazione di Kyprolis in associazione con daratumumab e desametasone (KdD) e la somministrazione di Kyprolis in associazione con desametasone (Kd), le morti dovute a eventi avversi entro 30 giorni dall'ultima dose di qualsiasi trattamento in studio si sono verificate nel 10% dei pazienti del braccio KdD rispetto al 5% dei pazienti del braccio Kd. La causa più comune di morte per i pazienti nei due bracci (KdD rispetto a Kd) era rappresentata da infezioni (5% rispetto a 3%). Il rischio di eventi avversi fatali emergenti dal trattamento era più alto tra i soggetti di età ≥ 65 anni. Eventi avversi gravi sono stati riportati nel 56% dei pazienti del braccio KdD e nel 46% dei pazienti del braccio Kd. Gli eventi avversi gravi più comuni riportati nel braccio KdD rispetto al braccio Kd sono stati anemia (2% rispetto a 1%), diarrea (2% rispetto a 0%), piressia (4% rispetto a 2%), polmonite (12% rispetto a 9%), influenza (4% rispetto a 1%), sepsi (4% rispetto a 1%) e bronchite (2% rispetto a 0%).

Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza (vedere tabella 6). Le categorie di frequenza sono state determinate sulla base del tasso grezzo di incidenza riportato per ciascuna reazione avversa in un set di dati ottenuto da studi clinici combinati (n = 3.878). All'interno di ciascuna categoria per sistemi e organi e per frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

* La frequenza è calcolata sulla base dei dati ricavati dagli studi clinici in cui la maggior parte dei pazienti usava la profilassi

Negli studi clinici con Kyprolis, insufficienza cardiaca è stata riportata in circa il 5% dei soggetti (circa il 3% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3), infarto miocardico è stato riportato in circa l'1% dei soggetti (circa l'1% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3) e ischemia miocardica è stata riportata in < 1% dei soggetti (< 1% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3). Questi eventi si sono verificati generalmente all'inizio della terapia con Kyprolis (< 5 cicli).

Nello studio 20160275 l'incidenza totale di patologie cardiache (qualsiasi evento e eventi di tutti i gradi) nel sottogruppo di pazienti con patologie vascolari al basale o ipertensione al basale era del 29,9% rispetto al 19,8% (braccio KdD rispetto a Kd) e del 30,6% rispetto al 18,1%, rispettivamente. L'incidenza degli eventi cardiaci fatali era dell'1,9% rispetto allo 0,0% (braccio KdD rispetto a Kd) e dell'1,5% rispetto allo 0,0%, rispettivamente. La differenza riportata tra i due bracci KdD e Kd nel sottogruppo di pazienti con patologie vascolari al basale o ipertensione al basale non era determinata da un singolo tipo di evento cardiaco.

Per la gestione clinica delle patologie cardiache durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4.

La dispnea è stata riportata nel 24% circa dei soggetti coinvolti in studi clinici con Kyprolis. Nella maggior parte dei casi le reazioni avverse dispnoiche sono state non gravi (< 5% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3), si sono risolte, raramente hanno portato all'interruzione del trattamento e il loro esordio si è verificato all'inizio dello studio (< 3 cicli). Per la gestione clinica della dispnea durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4.

Dopo la somministrazione di Kyprolis si sono verificate crisi ipertensive (urgenza ipertensiva o emergenza ipertensiva). Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Negli studi clinici, gli eventi avversi di ipertensione si sono verificati nel 21% circa dei soggetti e 8% dei soggetti ha avuto eventi di ipertensione di grado ≥ 3, ma le crisi ipertensive si sono verificate in < 0,5% dei soggetti. L'incidenza degli eventi avversi di ipertensione è stata simile nei soggetti con o senza una storia pregressa di ipertensione. Per la gestione clinica dell'ipertensione durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4.

La trombocitopenia è stata riportata nel 33% circa dei soggetti coinvolti in studi clinici con Kyprolis e circa il 20% dei soggetti ha avuto eventi di grado ≥ 3. Nello studio 20160275 l'incidenza di trombocitopenia di grado ≥ 3 è stata del 24,4% nel braccio KdD e del 16,3% nel braccio Kd. Kyprolis determina l'insorgenza di trombocitopenia attraverso l'inibizione dei processi di differenziazione all'origine della formazione delle piastrine a partire dai megacariociti, portando così ad una classica trombocitopenia ciclica con nadir delle piastrine al giorno 8 o 15 di ciascun ciclo di 28 giorni e solitamente associata ad un ritorno ai valori basali entro l'inizio del ciclo successivo. Per la gestione clinica della trombocitopenia durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4.

Sono stati riportati casi di eventi tromboembolici venosi, inclusi trombosi venosa profonda ed embolia polmonare con esito fatale, in pazienti che hanno ricevuto Kyprolis (vedere paragrafo 4.4). L'incidenza totale di eventi tromboembolici venosi è stata maggiore nel braccio Kyprolis di tre studi di fase 3. Nello studio PX-171-009 l'incidenza di eventi tromboembolici venosi è stata del 15,6% nel braccio KRd e del 9,0% nel braccio Rd. Eventi tromboembolici venosi di grado ≥ 3 sono stati riportati nel 5,6% dei pazienti nel braccio KRd e nel 3,9% dei pazienti nel braccio Rd. Nello studio 2011-003 l'incidenza di eventi tromboembolici venosi è stata del 12,5% nel braccio Kd e del 3,3% nel braccio bortezomib più desametasone (Vd). Eventi tromboembolici venosi di grado ≥ 3 sono stati riportati nel 3,5% dei pazienti nel braccio Kd e nell'1,8% dei pazienti nel braccio Vd. Nello studio 20160275 l'incidenza di eventi tromboembolici venosi è stata del 6,2% nel braccio KdD e dell'11,1% nel braccio Kd. Eventi tromboembolici venosi di grado ≥ 3 sono stati riportati nell'1,9% dei pazienti nel braccio KdD e nel 6,5% dei pazienti nel braccio Kd.

Casi di insufficienza epatica, anche fatali, sono stati riportati in < 1% dei soggetti coinvolti in studi clinici con Kyprolis. Per la gestione clinica della tossicità epatica durante il trattamento con Kyprolis, vedere paragrafo 4.4.

In uno studio multicentrico randomizzato, in aperto in pazienti trattati con Kyprolis ad una dose di 20/56 mg/m² mediante infusione per 30 minuti in associazione con desametasone (Kd, n = 464) in confronto a bortezomib più desametasone (Vd, n = 465), sono stati riportati casi di neuropatia periferica di grado 2 e superiore nel 7% dei pazienti con mieloma multiplo recidivato nel braccio Kd, rispetto al 35% nel braccio Vd al tempo dell'analisi di OS pre-pianificata. Nello studio 20160275 sono stati riportati casi di neuropatia periferica di grado 2 e superiore nel 10,1% dei pazienti con mieloma multiplo recidivato nel braccio KdD rispetto al 3,9% nel braccio Kd.

Nello studio 20160275 il rischio di reazione all'infusione era più alto quando carfilzomib era somministrato con daratumumab.

Nello studio 20160275 infezioni delle vie respiratorie riportate come reazioni avverse gravi si sono verificate in ciascun gruppo di trattamento (27,6% nel braccio KdD e 15,0% nel braccio Kd). Nello studio 20160275 polmoniti riportate come reazioni avverse gravi si sono verificate in ciascun gruppo di trattamento (15,3% nel braccio KdD e 9,8% nel braccio Kd). L'1,3% e lo 0% degli eventi sono stati fatali nei bracci KdD e Kd, rispettivamente.

Nello studio 20160275 sono state riportate seconde malignità primitive in ciascun gruppo di trattamento (1,9% nel braccio KdD e 1,3% nel braccio Kd).

Nello studio 20160275 sono state riportate infezioni opportunistiche in ciascun gruppo di trattamento (9,4% nel braccio KdD e 3,9% nel braccio Kd). Le infezioni opportunistiche che si sono manifestate in ≥ 1% dei soggetti nel braccio KdD includevano herpes zoster, candidiasi orale, herpes orale e herpes simplex.

Nello studio 20160275 l'incidenza di eventi di riattivazione di epatite B è stata dello 0,6% nel braccio KdD rispetto allo 0% nel braccio Kd.

In generale, l'incidenza di determinati eventi avversi (inclusi aritmie cardiache, insufficienza cardiaca, (vedere paragrafo 4.4), dispnea, leucopenia e trombocitopenia) negli studi clinici con Kyprolis è stata più elevata nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti di età < 75 anni.

Nello studio 20160275, il 47% dei 308 pazienti che hanno ricevuto KdD 20/56 mg/m² due volte alla settimana era di età ≥ 65 anni. Nel braccio KdD dello studio gli eventi avversi fatali emergenti dal trattamento si sono verificati nel 6% dei pazienti di età < 65 anni e nel 14% dei pazienti di età ≥ 65 anni. Nel braccio Kd questi eventi si sono manifestati nell'8% dei pazienti di età < 65 anni e nel 3% dei pazienti di età ≥ 65 anni.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco – Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Non ci sono sufficienti informazioni per trarre conclusioni sulla sicurezza di dosi più alte di quelle valutate negli studi clinici. È stata riportata l'insorgenza acuta di brividi, ipotensione, insufficienza renale, trombocitopenia e linfocitopenia dopo una dose di 200 mg di Kyprolis somministrata per errore.

Non esiste alcun antidoto specifico noto per il sovradosaggio di Carfilzomib. Nell'eventualità di un sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato, in particolare per le reazioni avverse a Kyprolis elencate nel paragrafo 4.8.

3 anni.

La stabilità fisica e chimica in uso delle soluzioni ricostituite in flaconcino, siringa o sacca per uso endovenoso è stata dimostrata per 24 ore a 2°C-8°C o per 4 ore a 25°C. La soluzione ricostituita deve essere somministrata entro 24 ore dopo la preparazione.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore ad una temperatura di 2°C – 8°C.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Betadex sulfobutiletere di sodio

Acido citrico anidro (E330)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)