Kovaltry

Trattamento e profilassi dell'emorragia nei pazienti con emofilia A (carenza congenita di fattore VIII). Kovaltry può essere utilizzato in tutte le fasce d'età.

Il trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Durante il trattamento si consiglia di determinare in maniera appropriata i livelli di fattore VIII in modo da poter stabilire la dose che deve essere somministrata e la frequenza delle somministrazioni in caso di infusioni ripetute. La risposta al fattore VIII dei singoli individui può infatti essere diversa, dimostrando emivite e recuperi differenti tra loro. Il calcolo della dose basata sul peso corporeo può richiedere degli aggiustamenti nei pazienti sottopeso o in sovrappeso.

In particolare, in caso di interventi di chirurgia maggiore, è necessario eseguire il monitoraggio preciso della terapia sostitutiva mediante l'analisi della coagulazione (attività del fattore VIII plasmatico).

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione e dall'entità dell'emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), che sono riferite allo standard attuale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i prodotti a base di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma si esprime o come percentuale (riferita al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (riferita ad uno standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in un mL di plasma umano normale.

Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa sull'osservazione empirica che 1'Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo innalza l'attività plasmatica del fattore VIII dall'1,5% al 2,5% dell'attività normale.

La dose necessaria è determinata utilizzando la seguente formula:

Unità necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore VIII (% o UI/dL) x il reciproco del recupero osservato (cioè 0,5 per un recupero del 2,0%).

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere regolate in base all'efficacia clinica necessaria nel singolo caso.

Nel caso di eventi emorragici sottoelencati, l'attività del fattore VIII non dovrebbe scendere al di sotto del livello indicato (in % della norma) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere utilizzata come guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici:

Grado dell'emorragia/Tipo di procedura chirurgica	Livello di fattore VIII necessario (%) (UI/dL)	Frequenza delle dosi (ore)/ Durata della terapia (giorni)
Emorragia Emartrosi o emorragie muscolari iniziali, o emorragie della cavità orale	20 - 40	Ripetere ogni 12-24 ore, per almeno 1 giorno, fino a quando si è risolto l'episodio emorragico sulla base della valutazione del dolore o si è raggiunta la guarigione della ferita
Emartrosi o emorragie muscolari più estesi, o ematomi	30 - 60	Ripetere l'infusione ogni 12-24 ore, per 3-4 giorni o più, fino a scomparsa del dolore e del deficit funzionale acuto
Emorragie pericolose per la vita	60 - 100	Ripetere l'infusione ogni 8-24 ore, fino alla risoluzione dell'evento
Intervento chirurgico Intervento chirurgico minore inclusa l'estrazione dentaria	30 - 60	Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della guarigione
Intervento chirurgico maggiore	80 - 100 (pre- e post-operatorio)	Ripetere l'infusione ogni 8-24 ore fino a quando non si ha un'adeguata cicatrizzazione della ferita; continuare poi la terapia per almeno altri 7 giorni al fine di mantenere un'attività del fattore VIII del 30-60% (UI/dL)

Per la profilassi a lungo termine dei sanguinamenti in pazienti affetti da emofilia A severa , le dosi abituali per pazienti adolescenti (età ≥ 12 anni) e adulti sono da 20 a 40 UI di Kovaltry per kg di peso corporeo da due a tre volte alla settimana.

In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli tra le dosi più brevi o dosi più elevate.

Uno studio di sicurezza ed efficacia è stato condotto in bambini di età da 0-12 anni (vedere paragrafo 5.1).

Le dosi raccomandate per la profilassi sono di 20-50 UI/kg due volte alla settimana, tre volte alla settimana o a giorni alterni in base alle necessità individuali. Per i pazienti pediatrici di età superiore a 12 anni valgono le stesse raccomandazioni sulla dose previste per gli adulti.

Uso endovenoso.

Kovaltry va infuso per via endovenosa nell'arco di 2-5 minuti, in base al volume totale. La velocità di somministrazione dev'essere determinata in base al grado di benessere del paziente (velocità massima di infusione: 2 mL/min).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6 e il foglio illustrativo.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con Kovaltry.

Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l'uso del medicinale e di contattare il medico.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock deve essere effettuato il trattamento medico standard per lo shock.

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) il fattore VIII rappresenta una complicanza nota del trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII; tale rischio è maggiore nei primi 50 giorni di esposizione, ma persiste per tutta la vita anche se il rischio non è comune.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitore dipenderà dal titolo dell'inibitore: quelli a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto a quelli ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio (vedere il paragrafo 4.2).

Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un test per determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e dovranno essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell'emofilia e degli inibitori del fattore VIII.

In pazienti con fattori di rischio cardiovascolari, la terapia sostitutiva con fattore VIII può aumentare il rischio cardiovascolare.

Se è necessario posizionare un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), dev'essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, fra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere.

È fortemente raccomandato che ogni volta che Kovaltry viene somministrato ad un paziente, il nome ed il numero di lotto del prodotto vengano annotati al fine di mantenere il collegamento tra il paziente ed il lotto del medicinale.

Le avvertenze e precauzioni riportate riguardano sia gli adulti, sia i bambini.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio“.

Non sono state segnalate interazioni tra i prodotti a base di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) e altri medicinali.

Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale con il fattore VIII. A causa della scarsa incidenza dell'emofilia A nelle donne, non sono disponibili informazioni sull'uso del fattore VIII durante la gravidanza.

Quindi, durante la gravidanza il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.

Non è noto se Kovaltry sia escreto nel latte materno. L'escrezione negli animali non è stata studiata. Pertanto, il fattore VIII deve essere usato durante l'allattamento solo se chiaramente indicato.

Con Kovaltry non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali e i suoi effetti sulla fertilità umana non sono stati stabiliti in studi clinici controllati. Poiché Kovaltry è una proteina sostitutiva del fattore VIII endogeno, non si attendono effetti avversi sulla fertilità.

Se il paziente dovesse avvertire capogiro o altri sintomi che influenzano la capacità di concentrazione e reazione, si raccomanda di non guidare o utilizzare macchinari fino a quando tali sintomi non si risolvono.

Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate e, in alcuni casi, possono progredire fino a anafilassi severa (shock incluso).

È possibile lo sviluppo di anticorpi diretti contro le proteine murine e di criceto, con conseguenti reazioni di ipersensibilità.

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII (FVIII), incluso Kovaltry, vedere paragrafo 5.1. L'eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un'insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.

La tabella riportata in basso è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e Preferred Term Level). Le classi di frequenza sono state determinate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

* La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A severa.PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza.

**Comprende stravaso nella sede d'iniezione, ematoma, dolore nella sede d'infusione, prurito, gonfiore.

***Eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare.

Nei tre studi di fase III: LEOPOLD I, LEOPOLD II, LEOPOLD Kids, un totale di 236 pazienti (193 PTPs, 43 PUPs/MTPs), trattati precedentemente (PTPs), precedentemente non trattati (PUPs) e minimamente trattati (MTPs) ha costituito la popolazione aggregata di sicurezza. Il tempo mediano nello studio clinico per la popolazione di sicurezza aggregata è stato di 558 giorni (intervallo da 14 a 2 436 giorni) con una mediana di 183 giorni di esposizione (ED) (intervallo da 1 a 1 230 ED).

L'immunogenicità di Kovaltry è stata valutata nei PTP e nei PUP/MTP.

Durante gli studi clinici con Kovaltry, effettuati in circa 200 pazienti pediatrici e adulti affetti da emofilia A severa (FVIII:C < 1%) con precedente esposizione a concentrati di fattore VIII ≥ 50 ED, si è verificato un caso di sviluppo di inibitore a basso titolo transitorio (picco del titolo 1,0 BU/mL) in un PTP di 13 anni dopo 549 ED. Il recupero del Fattore VIII è stato normale (2,7 UI/dL per UI/Kg).

Negli studi clinici non sono state osservate differenze specifiche nelle reazioni avverse (ADR) correlate all'età, ad eccezione dell'inibitore del fattore VIII nei PUP/MTP.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione umano ricombinante.

30 mesi

La stabilità chimica e fisica durante l'uso dopo ricostituzione è stata dimostrata per 3 ore a temperatura ambiente.

Dopo ricostituzione, da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell'uso ricadono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Non refrigerare dopo ricostituzione.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino e la siringa preriempita nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Durante il periodo di validità complessivo di 30 mesi, il medicinale confezionato può essere mantenuto a una temperatura fino a 25 °C per un periodo limitato di 12 mesi. In questo caso la validità del medicinale termina alla fine del periodo di 12 mesi o alla data di scadenza riportata sul flaconcino, a seconda di quale data sia anteriore. La nuova data di scadenza dev'essere, quindi, annotata sulla confezione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere il paragrafo 6.3.

Saccarosio

Istidina

Glicina (E 640)

Sodio cloruro

Calcio cloruro diidrato (E 509)

Polisorbato 80 (E 433)

Acido acetico glaciale (per correzione di pH) (E 260)

Acqua per preparazioni iniettabili